去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷對急性髓系白血病患者生存質(zhì)量及毒副作用的影響

滕 志，雷 秦

陜西核工業(yè)215醫(yī)院血液科 (咸陽 712000)

急性髓系白血病是一種嚴(yán)重致死性血液系統(tǒng)腫瘤，起源于肝細(xì)胞，以骨髓造血抑制為主要特征，主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、發(fā)熱、出血等，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。臨床治療中多采用不同作用機(jī)制化療藥物聯(lián)合使用和造血干細(xì)胞移植進(jìn)行治療，其中以阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類抗生素方案最為常見。且有關(guān)研究指出，除M3外的急性髓系白血病患者采用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合阿糖胞苷可獲得較好的效果，臨床完全緩解率高達(dá)80%～90%。但因化療藥物毒副作用及多藥耐藥性等，將在一定程度上限制高劑量化療藥物的使用，導(dǎo)致復(fù)發(fā)率較高[2]。去甲氧柔紅霉素是一種由柔紅霉素衍生而來的蒽環(huán)類藥物，具有較強(qiáng)的親脂性和半衰期，且抗腫瘤效果顯著[3]。基于此，本研究對我院74例急性髓系白血病患者展開研究，進(jìn)一步探討該病患者采用去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療的效果。

資料與方法

1 一般資料 通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，選擇本院2015年3月至2018年7月74例急性髓系白血病患者，參照隨機(jī)數(shù)表法進(jìn)行分組，每組37例。對照組中男21例，女16例；年齡37～59歲，平均年齡(49.89±7.83)歲；FAB分型：M0型1例，M1型2例，M2型18例，M4型5例，M5型4例，M6型2例，未分類5例。觀察組中男20例，女17例；年齡37～60歲，平均年齡(49.91±7.85)歲；FAB分型：M1型3例，M2型21例，M4型4例，M5型4例，M6型3例，未分類2例。兩組FAB分型、年齡及性別對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可對比性。入選者均已知并自行簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)外周血常規(guī)及免疫組織化學(xué)檢查確診；②心電圖及肝腎功能正常；②預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；③既往未經(jīng)治療；④美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分≤3分。

2 治療方法 對照組采用阿糖胞苷(國藥準(zhǔn)字H20074232)治療，靜脈滴注阿糖胞苷150 mg/(m2·d)，1～2次/d；靜脈注射柔紅霉素(國藥準(zhǔn)字H33020925)40 mg/(m2·d)+0.9%氯化鈉注射液10 ml，1次/d，連續(xù)或隔日給藥。觀察組采用去甲氧柔紅霉素(國藥準(zhǔn)字H20040600)聯(lián)合阿糖胞苷治療，阿糖胞苷治療方法與劑量與對照組相同，靜脈注射去甲氧柔紅霉素10 mg/(m2·d)，連續(xù)治療3 d。兩組均以7 d為一個(gè)療程，隨訪6個(gè)月。治療期間均對肝功能進(jìn)行密切觀察，可采用早期保肝藥物治療。若治療中出現(xiàn)出血傾向可適量輸注濃縮紅細(xì)胞，待患者病情完全緩解后實(shí)施常規(guī)維持化療。

3 評(píng)價(jià)指標(biāo) ①臨床效果標(biāo)準(zhǔn)[5]：治療7 d時(shí)染色體恢復(fù)正常，形態(tài)學(xué)及分子水平完全緩解，但未完全恢復(fù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)為完全緩解；骨髓幼稚細(xì)胞比例<5%，或幼稚細(xì)胞比例較治療前下降>50%為部分緩解；治療后緩解情況未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為穩(wěn)定；治療后病情無明顯變化或惡化，甚至死亡為病情進(jìn)展。治療總有效率為完全緩解率為部分緩解率之和。②KPS評(píng)分：分別于治療前及治療6個(gè)月時(shí)采用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分量表(Karnofsky，KPS)評(píng)分評(píng)估患者生存質(zhì)量，共計(jì)100分，且得分越高表示生存質(zhì)量越好[6]。③毒副作用：記錄兩組治療期間及治療后兩組惡心嘔吐、白細(xì)胞下降及骨髓抑制發(fā)生情況。

結(jié)果

1 臨床效果 相較于對照組，觀察組治療總有效率較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床效果對比[例(%)]

2 KPS評(píng)分 兩組治療前KPS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與對照組相比，觀察組治療后KPS評(píng)分較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后KPS評(píng)分對比(分)

3 毒副作用 相較于對照組，觀察組治療毒副作用發(fā)生率較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療后毒副作用發(fā)生情況對比[例(%)]

討論

誘導(dǎo)緩解和鞏固治療及維持治療是急性髓系白血病患者傳統(tǒng)化療模式，但隨著研究不斷深入治療方案及手段得到不斷優(yōu)化，可采用新型藥物或造血干細(xì)胞抑制等防止治療難治性及復(fù)發(fā)性急性髓系白血病，可極大程度上改善患者生存周期及生活質(zhì)量[7]。但急性髓系白血病患者治療中還需進(jìn)一步改善其生活質(zhì)量，特別是年齡較大的患者，因其機(jī)體耐受力差，造成化療過程中產(chǎn)生多種不良反應(yīng)，進(jìn)而造成患者不耐受化療而放棄或中斷治療，對治療效果及生存質(zhì)量造成影響。

蒽環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷是治療急性髓系白血病患者的經(jīng)典誘導(dǎo)方案，其中柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素為常見的蒽環(huán)類抗生素，可有效改善患者病情，延長患者生命周期[8]。本研究結(jié)果中，觀察組治療總有效率及治療后KPS評(píng)分明顯高于對照組，表明去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療可有效改善患者病情，提高生存質(zhì)量及治療效果。阿糖胞苷是一種合成的嘧啶核苷酸，進(jìn)入人體后可經(jīng)激酶磷酸化轉(zhuǎn)為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷二磷酸，進(jìn)而對DNA聚合酶的合成及二磷酸胞苷轉(zhuǎn)為二磷酸脫氧胞苷發(fā)生抑制，進(jìn)而對細(xì)胞DNA聚合和合成產(chǎn)生抑制作用，影響細(xì)胞增殖[9]。但該藥物屬于細(xì)胞周期特異性藥物，對S期增殖期細(xì)胞具有較高的敏感性，但其對蛋白質(zhì)和RNA合成的作用較弱，且其抗病毒選擇性較差易產(chǎn)生骨髓抑制等其他嚴(yán)重不良反應(yīng)[10-11]。去甲氧柔紅霉素是一種新型蒽環(huán)類藥物，是在柔紅霉素的蒽環(huán)結(jié)構(gòu)中第4個(gè)碳元素上去除一個(gè)人工合成的甲氧基團(tuán)，但該變化方式可促進(jìn)去甲氧柔紅霉素對類脂的親和力及脂溶性增強(qiáng)，可將細(xì)胞膜更快、更易穿透，且更易被細(xì)胞攝取，且其耐受ABC蛋白的藥物外排，將微小殘留病灶細(xì)胞殺傷，進(jìn)而充分發(fā)揮較高的細(xì)胞殺傷作用[12]。同時(shí)該藥可影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ活性，對核酸合成產(chǎn)生抑制作用，加之其更易通過細(xì)胞膜，可促進(jìn)細(xì)胞及骨髓細(xì)胞中藥物濃度增加，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤的效果。此外，去甲氧柔紅霉素的親脂性明顯優(yōu)于柔紅霉素，且半衰期為41～69 h，更易進(jìn)入細(xì)胞及血腦屏障，將腫瘤細(xì)胞DNA單鏈效果較好的破壞，抗腫瘤活性約為柔紅霉素的5倍[13]。因此，去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療可有效增強(qiáng)治療效果，改善患者生存質(zhì)量。

蒽環(huán)類抗生素及阿糖胞苷是臨床治療急性髓系白血病的常用方法，隨著患者生理功能減退及機(jī)體耐受力較差，易產(chǎn)生多種毒副作用，引起不良反應(yīng)而造成患者無法耐受治療方案而中斷治療，進(jìn)而增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究中，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，表明去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療可有效減少不良反應(yīng)發(fā)生，提高用藥安全性。分析其原因?yàn)槿ゼ籽跞峒t霉素不會(huì)產(chǎn)生P糖蛋白的表達(dá)，難以引起獲得性耐藥，且心臟毒性小，與其他蒽環(huán)類藥物無交叉耐藥性。聯(lián)合阿糖胞苷使用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，進(jìn)而有效提高用藥的安全性[14]。但需要注意的是，蒽環(huán)類藥物被還原為半醌自由基而產(chǎn)生脂膜過氧化，進(jìn)而對線粒體的呼吸作用產(chǎn)生抑制作用，造成細(xì)胞內(nèi)鈣釋放而導(dǎo)致鈣超載，造成心肌損傷發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。

綜上所述，急性髓系白血病患者采用去甲氧柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷治療可獲得顯著的治療效果，有效減輕患者毒副作用，促進(jìn)生存質(zhì)量改善。