小劑量阿司匹林對(duì)子癇前期的預(yù)防作用及安全性研究*

齊紅燕，郭海燕，楊愛(ài)君

西安市第四醫(yī)院婦產(chǎn)科(西安 710004)

隨著我國(guó)全面二胎政策的開(kāi)放，未來(lái)幾年內(nèi)新生兒出生率會(huì)呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，而隨著我國(guó)居民生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，妊娠高血壓的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)，流行病學(xué)調(diào)查顯示，該病為婦產(chǎn)科常見(jiàn)疾病之一，發(fā)病率高達(dá)9.4%～10.4%[1]，臨床上主要表現(xiàn)為血壓的一過(guò)性增高、隨即出現(xiàn)蛋白尿，大部分患者在分娩后癥狀會(huì)隨之好轉(zhuǎn)。根據(jù)妊娠高血壓的類型可將其分為子癇與子癇前期，子癇前期是指妊娠20周以后孕婦出現(xiàn)血壓大于等于140/90 mmHg，尿蛋白≥0.3 g/24 h或隨機(jī)尿蛋白陽(yáng)性，并伴發(fā)上腹不適、頭痛等臨床癥狀的一類疾病[2]。子癇前期為妊娠特有疾病，其基本病理變化為全身小血管痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞激活等，由于器官灌流相對(duì)不足，使產(chǎn)婦出現(xiàn)腦水腫、蛋白尿、腎功能受損、肝功能異常等現(xiàn)象，嚴(yán)重者甚至?xí)档吞ケP功能，使胎兒生長(zhǎng)受限，發(fā)生胎盤早剝或母兒死亡[3]。阿司匹林是現(xiàn)階段臨床上應(yīng)用最廣的解熱鎮(zhèn)痛藥物，應(yīng)用歷史已有上百年，研究指出，該藥能夠通過(guò)影響孕婦體內(nèi)環(huán)氧合酶的形成而控制血栓素的形成，改善血管痙攣狀態(tài)，本文作者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，小劑量阿司匹林對(duì)高危孕婦子癇前期具有一定的預(yù)防作用，能夠降低子癇前期的發(fā)病率，推遲子癇前期發(fā)病時(shí)間，改善新生兒妊娠結(jié)局，同時(shí)具有較高的安全性，對(duì)產(chǎn)婦肝腎功能影響較小，報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2016年1月至2017年10月于我院進(jìn)行產(chǎn)檢的68例子癇前期高危孕婦為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其均分為治療組與對(duì)照組，每組各34例孕婦，對(duì)照組孕婦年齡29～41歲，平均年齡(31.2±5.6)歲，初產(chǎn)婦21例，經(jīng)產(chǎn)婦13例，治療組孕婦年齡30～42歲，平均年齡(32.1±4.9)歲，初產(chǎn)婦24例，經(jīng)產(chǎn)婦10例，兩組孕婦一般資料如性別、年齡等對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有子癇前期孕婦均符合2015版《妊娠期高血壓疾病診療指南》中子癇診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②入選研究對(duì)象病歷資料完整；③意識(shí)清晰能夠配合進(jìn)行調(diào)研；④單胎妊娠；⑤無(wú)肝炎、結(jié)核等慢性傳染病史；⑥所有研究對(duì)象對(duì)本調(diào)研過(guò)程、方法、原理清楚明白并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾患者；②合并其他器質(zhì)性疾病如冠心病、腎衰竭等；③合并其他妊娠并發(fā)癥如糖尿病、胎膜炎等；④意識(shí)障礙無(wú)法進(jìn)行調(diào)研者；⑤對(duì)阿司匹林過(guò)敏者；⑥合并風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者。

2 治療方法 兩組患者入院后建立健康檔案，治療組患者于妊娠12～20周給予小劑量阿司匹林，規(guī)格100 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：J20130078)進(jìn)行治療，使用劑量為100 mg/d，連續(xù)服用至妊娠34周停藥；對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)治療，不進(jìn)行特殊干預(yù)。

3 觀察指標(biāo)及評(píng)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

3.1 產(chǎn)婦結(jié)局：對(duì)兩組產(chǎn)婦治療期間子癇前期發(fā)病率、子癇前期發(fā)病時(shí)間、胎盤早剝發(fā)病率、胸腹水發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并進(jìn)行對(duì)比。

3.2 新生兒結(jié)局：對(duì)兩組產(chǎn)婦新生兒情況進(jìn)行觀察對(duì)比，指標(biāo)包括分娩孕周、分娩體重、5minApgar評(píng)分、早產(chǎn)兒發(fā)生率、新生兒窒息發(fā)生率，其中早產(chǎn)兒診斷標(biāo)準(zhǔn)為分娩孕周28～36周，新生兒窒息標(biāo)準(zhǔn)為出生5 minApgar得分≤7分。

3.3 治療安全性：分別于妊娠34周時(shí)采集兩組產(chǎn)婦空腹靜脈血5 ml，使用全自動(dòng)生化分析儀記錄兩組產(chǎn)婦谷丙轉(zhuǎn)氨酸(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酸(AST)、白蛋白、總膽紅素、直接膽紅素、尿素、肌酐、尿酸、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)等指標(biāo)。

結(jié)果

1 產(chǎn)婦結(jié)局 經(jīng)評(píng)估對(duì)比，治療組產(chǎn)婦子癇前期發(fā)病率低于對(duì)照組，發(fā)病時(shí)間晚于對(duì)照組(P<0.05)，胎盤早剝發(fā)病率、胸腹水發(fā)病率兩組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組產(chǎn)婦結(jié)局對(duì)比

2 新生兒結(jié)局 經(jīng)評(píng)估，治療組新生兒分娩孕周、分娩體重高于對(duì)照組(P<0.05)，早產(chǎn)兒發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，治療組5 minApgar評(píng)分及新生兒窒息發(fā)生率與對(duì)照組相比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

3 安全性指標(biāo) 經(jīng)評(píng)估對(duì)比，兩組產(chǎn)婦孕晚期肝腎功能指標(biāo)對(duì)比差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表2 兩組新生兒結(jié)局對(duì)比

表3 兩組產(chǎn)婦孕晚期安全性指標(biāo)對(duì)比

續(xù)表

組 別n尿素(μmol/L)肌酐(μmol/L)尿酸(μmol/L)PT(s)APTT(s)FIB(mg/ml)治療組344.76±2.1645.63±7.62253.16±76.5911.33±1.3831.11±1.97368.76±70.64對(duì)照組344.83±1.9645.29±7.88251.98±79.6811.43±1.0731.06±2.96376.21±64.59t/χ2值-0.6371.0031.6380.8670.6161.033P值->0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05

討論

隨著我國(guó)居民生活方式和飲食習(xí)慣的改變，現(xiàn)階段高血壓、高血脂的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年遞增趨勢(shì)，而二胎政策的全面開(kāi)放又使新生兒的出生率逐年上升，子癇前期作為孕產(chǎn)婦常見(jiàn)疾病之一，具有發(fā)病急、病情危、治療難度大等特點(diǎn)，臨床研究顯示，子癇的發(fā)生能夠引發(fā)孕產(chǎn)婦多器官功能衰竭，同時(shí)能夠引起胎盤早剝、胎兒生長(zhǎng)受限等情況，對(duì)新生兒及產(chǎn)婦的生命造成了嚴(yán)重威脅[5]。盡管國(guó)內(nèi)外對(duì)子癇前期的病因、發(fā)病機(jī)制、篩查及預(yù)防做了大量工作，但現(xiàn)階段子癇仍是誘發(fā)早產(chǎn)、孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，數(shù)據(jù)顯示子癇前期在全球產(chǎn)婦死亡原因中占據(jù)約1/5，美國(guó)每年約有7.6萬(wàn)產(chǎn)婦及50萬(wàn)圍產(chǎn)兒的死亡是由子癇前期引起的[6]。同時(shí)也有一項(xiàng)研究指出，有子癇前期病史的女性患心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)是正常女性的4倍，冠心病等心腦血管發(fā)生概率是正常女性的2倍，現(xiàn)階段子癇前期已經(jīng)對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、家庭的進(jìn)步造成了很大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[7-8]。

阿司匹林又名乙酰水楊酸，屬于水楊酸的衍生物，該藥在臨床上有近百年的應(yīng)用史，實(shí)踐證明在緩解中輕度疼痛、退熱、治療風(fēng)濕痛等方面具有顯著療效，近些年的研究還發(fā)現(xiàn)，阿司匹林具有抑制血小板聚集的功效，能夠預(yù)防血栓的形成，在腦梗死、心肌梗死等癥的治療中應(yīng)用廣泛[9-11]。對(duì)于阿司匹林能夠降低高危產(chǎn)婦子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的研究始于1978年，之后大量學(xué)者就此進(jìn)行了探究，學(xué)者黃禾等的研究指出，子癇產(chǎn)婦血管收縮，供血減少，導(dǎo)致胎盤處于缺血狀態(tài)，而缺血引發(fā)的炎性反應(yīng)會(huì)損壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血液加快凝固，進(jìn)一步加重微循環(huán)障礙和內(nèi)皮細(xì)胞受損現(xiàn)象，從而損害產(chǎn)婦的心腦腎等重要器官，阿司匹林屬于抗血小板藥物，能夠有效阻滯血小板凝聚，對(duì)血栓的形成起到預(yù)防作用；學(xué)者姚碩等的研究也指出，高危產(chǎn)婦于妊娠16周前開(kāi)始服用阿司匹林能夠降低妊娠高血壓及子癇前期發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還能夠促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)，提高胎兒的出生質(zhì)量；學(xué)者芮璨等也通過(guò)將53例孕周超過(guò)20周且具有子癇高危因素孕婦進(jìn)行分組干預(yù)的方式發(fā)現(xiàn)，使用小劑量阿司匹林進(jìn)行干預(yù)的研究組產(chǎn)婦子癇前期的發(fā)生率僅為40.00%，低于采取常規(guī)治療對(duì)照組的69.7%，同時(shí)研究組產(chǎn)婦早產(chǎn)率低于對(duì)照組，研究組產(chǎn)婦分娩孕周有延長(zhǎng)的趨勢(shì)，該學(xué)者認(rèn)為對(duì)孕周大于20周的子癇產(chǎn)婦使用小劑量阿司匹林進(jìn)行干預(yù)能夠預(yù)防高危產(chǎn)婦發(fā)生子癇事件，同時(shí)還能夠降低早產(chǎn)率。

本文作者通過(guò)設(shè)立治療組與對(duì)照組的方式，就小劑量阿司匹林對(duì)子癇前期產(chǎn)婦的預(yù)防作用及治療安全性進(jìn)行了探究，結(jié)果顯示，增加小劑量阿司匹林進(jìn)行治療的治療組產(chǎn)婦治療后子癇前期的發(fā)病率低于對(duì)照組，發(fā)病時(shí)間晚于對(duì)照組，同時(shí)治療組新生兒分娩孕周、分娩體重高于對(duì)照組，早產(chǎn)兒發(fā)生率低于對(duì)照組，且孕晚期兩組產(chǎn)婦肝腎功能指標(biāo)對(duì)比差異不明顯。本文作者分析認(rèn)為，現(xiàn)階段子癇前期的發(fā)病機(jī)理尚不清晰，但臨床研究認(rèn)為有以下幾種可能：胎盤供血不足、子宮螺旋動(dòng)脈重鑄障礙、缺氧狀態(tài)引發(fā)炎性反應(yīng)，最終使血管內(nèi)炎性物質(zhì)增加，誘發(fā)血管內(nèi)皮損傷，使孕婦體內(nèi)凝血與抗凝血系統(tǒng)失衡，血液內(nèi)前列腺素I2分泌減少，血栓素A2增多，進(jìn)而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，誘發(fā)血栓的出現(xiàn)，損害產(chǎn)婦重要器官。阿司匹林屬于環(huán)氧化酶抑制劑，該藥能夠通過(guò)影響環(huán)氧合酶來(lái)抑制花生四烯酸的代謝，減少血栓素A2的合成，解除血小板的聚集狀態(tài)，進(jìn)而起到預(yù)防血栓形成的效果；同時(shí)阿司匹林還能夠作用于纖維結(jié)合蛋白，調(diào)整血液高凝狀態(tài)，促進(jìn)胎盤功能恢復(fù)，因而對(duì)新生兒的成長(zhǎng)也具有重要意義。

總而言之，小劑量阿司匹林對(duì)高危孕婦子癇前期具有一定的預(yù)防作用，能夠降低子癇前期的發(fā)病率，推遲子癇前期發(fā)病時(shí)間，改善新生兒妊娠結(jié)局，同時(shí)具有較高的安全性，對(duì)產(chǎn)婦肝腎功能影響較小。