慢性心力衰竭心臟再同步化治療22例臨床療效分析

余世成，馮俊，孫召金，黃海濤

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟病病程的終末階段。雖然新型治療心力衰竭的藥物不斷研發(fā)[包括新近出現(xiàn)的LCZ696，血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶(neprilysin)的雙重抑制劑]，可以部分緩解心衰癥狀及改善預(yù)后，提高生存率，但CHF的病死率仍然很高[1]。心臟再同步化治療(CRT)作為CHF器械治療的方法之一，運(yùn)用于臨床已數(shù)十年，多項大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)已證實(shí)其療效和安全性[2-4]，目前已成為CHF非藥物治療方法的基石[5]。筆者試就六安市人民醫(yī)院CRT治療的小樣本結(jié)果進(jìn)行臨床療效分析。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月至2017年7月入住六安市人民醫(yī)院的慢性心力衰竭病人22 例，其中男 16例，女 6 例。年齡范圍為46～74 歲，年齡 (63.13±8.68)歲。病程范圍為 6～96個月，病程27(12，75)個月。擴(kuò)張型心肌病伴完全性左束支傳導(dǎo)阻滯20例，冠心病伴完全性房室傳導(dǎo)阻滯行雙腔起搏器植入術(shù)后升級2例，均符合CRT手術(shù)指征(表1)。

1.2方法22 例慢性心力衰竭病人入院后 ①術(shù)前優(yōu)化心衰藥物治療，完善術(shù)前檢查，包括心電圖(HR，QRS波寬度)、心臟超聲[左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左心房內(nèi)徑(LA)、二尖瓣返流(MR)、肺動脈收縮壓(PASP)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、生化常規(guī)化驗(yàn)及BNP(腦鈉肽)測定(Cr，K+，Na+，BNP)。②調(diào)整心功能穩(wěn)定及身體狀態(tài)較佳時期進(jìn)行手術(shù)。常規(guī)選擇左鎖骨下徑路，常規(guī)進(jìn)行冠狀靜脈造影，根據(jù)冠狀靜脈分布狀況，盡可能選擇左室側(cè)后靜脈為靶靜脈。③經(jīng)起搏器優(yōu)化程控后測量術(shù)后QRS波寬度。④術(shù)前評估NYHA心功能分級，測定6 min步行距離。⑤術(shù)后3個月隨訪時復(fù)查以上心功能、心電圖、心臟超聲及血檢驗(yàn)指標(biāo)。本研究獲六安市人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)[院字〔2013〕10號]，病人或近親屬對研究方案簽署知情同意書。

1.3評估指標(biāo)

表1 慢性心力衰竭22例基本臨床特征

注：BNP為腦鈉肽；LVEDD為左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)； MR為二尖瓣返流；LA為左房內(nèi)徑；PASP為肺動脈收縮壓；ACEI/ARBs為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

1.3.1心功能指標(biāo) 由于大部分病人入院時存在較重心功能不全癥狀，在入院初期即行6 min步行試驗(yàn)有發(fā)生心血管意外的潛在風(fēng)險，且違反醫(yī)學(xué)倫理。筆者均在病人優(yōu)化心衰藥物治療后身體狀態(tài)好轉(zhuǎn)時、擬行CRT術(shù)前檢測6 min步行距離[6]：病人充分休息及調(diào)整好身體狀態(tài)后，囑其在長30 m、平而直的走廊上盡可能快地來回行走，記錄其6 min內(nèi)行走的距離。同樣，NYHA心功能分級數(shù)據(jù)的采集也選擇在優(yōu)化心衰藥物治療后、CRT術(shù)前，這樣至少可以部分去除藥物治療混雜因素的影響，更準(zhǔn)確客觀的反應(yīng)CRT的臨床效果。

表2 慢性心力衰竭22例心功能、心臟超聲和血檢驗(yàn)指標(biāo)的配對t檢驗(yàn)

注：BNP為腦鈉肽；LVEDD為左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD為左室收縮末期內(nèi)徑；LA為左房內(nèi)徑； MR為二尖瓣返流；LVEF為左室射血分?jǐn)?shù)

1.3.2心臟超聲心動圖指標(biāo) CRT術(shù)前及術(shù)后3個月采用多普勒超聲測量LVEDD，LVESD，LA，MR，PASP，LVEF。分別由兩位高年資超聲診斷醫(yī)師單獨(dú)完成，有分歧的地方采用平均值。由于本院心臟超聲檢查無量化指標(biāo)，只有輕、中、重度、極重度返流的主觀判斷，筆者相應(yīng)地予以賦值1、2、3、4，另外無返流=0，輕中度(介于輕度和中度之間的返流)=1.5，中重度(介于中度和重度之間的返流)=2.5。NYHA心功能分級采取類似方法賦值(Ⅰ級=1； Ⅱ級=2；Ⅲ級=3；Ⅳ級=4)。

1.3.3血檢驗(yàn)指標(biāo) 分別于CRT術(shù)前及術(shù)后3個月隨訪時化驗(yàn)生化常規(guī)及測定BNP水平[7]：清晨空腹抽肘靜脈血，加EDTA (乙二胺四乙酸)115 mg/mL，4 ℃、2 000 r/min離心15 min，取血漿檢測。檢測試劑BNP 232，檢測方法為酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)。

1.3.4CRT“有反應(yīng)”和“超反應(yīng)”的定義 根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[8-10]，本文CRT“有反應(yīng)”定義：NYHA心功能分級改善1級以上，LVEF提高>5%，LVEDD縮小≥15%，否則為“無反應(yīng)”。CRT“超反應(yīng)”的定義：(1)NYHA心功能分級達(dá)到Ⅰ或Ⅱ級；(2)LVEF提高≥15%或者LVEF≥45%或者LVEF達(dá)到術(shù)前基線值2倍。

2 結(jié)果

2.1評估指標(biāo)的配對t檢驗(yàn)術(shù)前基線值及術(shù)后3個月隨訪值配對t檢驗(yàn)結(jié)果：兩組心功能指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組QRS波寬度之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組大部分心臟超聲指標(biāo)之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(LVEDD，LVESD，LA，MR，LVEF)(P<0.05)；兩組HR、PASP、Cr、K+、Na+之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.2MR相關(guān)指標(biāo)分析經(jīng)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，CRT術(shù)后MR評分的改善與LVEDD的減小(r=0.496，P=0.019)和LVEF的增加(r=-0.486，P=0.022)呈中等程度相關(guān)，與QRS波寬度縮短之間無相關(guān)性(r=-0.021，P=0.927)(表3)。

表3 慢性心力衰竭22例MR評分的Pearson相關(guān)性分析

注：MR為二尖瓣返流；LVEDD為左室舒張末期內(nèi)徑；LVEF為左室射血分?jǐn)?shù);PASP為肺動脈收縮壓；LA為左房內(nèi)徑

2.3隨訪及住院資料所有病人CRT反應(yīng)率達(dá)81.81%(18/22)，超反應(yīng)率達(dá)36.36%(8/22)，左室起搏比例0.96±0.02(0.90～1.00)。1例病人術(shù)中發(fā)生冠狀竇夾層，無心包填塞，繼續(xù)完成手術(shù)；1例病人術(shù)后13個月家中猝死，原因考慮泵衰竭，推測與CRT干預(yù)太遲有關(guān)；1例病人術(shù)后22個月發(fā)生起搏器囊袋破潰感染，在南京鼓樓醫(yī)院行拔除術(shù)；另1例術(shù)后34個月出現(xiàn)左室間斷起搏直至不起搏，考慮左室電極斷裂，予再次植入1根左室電極。

22例病人平均住院費(fèi)用達(dá)123 709.57元，其中一次性手術(shù)材料費(fèi)用107 913.97元，占87.23%。在接受CRT治療病人的醫(yī)保類型中，城鄉(xiāng)居民占54.55%(12/22)，職工醫(yī)保占31.82%(7/22)，貧困人口占13.63%(3/22)。

3 討論

CRT植入器械和技術(shù)盡管經(jīng)過將近20年的發(fā)展，但其無反應(yīng)率一直維持在30%左右，成為困擾臨床的難題[11]。此小樣本回顧性研究在CRT有效反應(yīng)和超反應(yīng)方面的數(shù)據(jù)顯然超過相關(guān)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果，分析與筆者對適應(yīng)證的把握有關(guān)。《2016年ESC急慢性心力衰竭診斷與治療指南》與《2012 年指南》 相比，對CRT適應(yīng)證的建議有較大變化。《2012 年指南》對于竇性心律，QRS 波呈LBBB(左束支傳導(dǎo)阻滯)形態(tài)、間期≥120 ms，LVEF≤ 35%，NYHA 分級Ⅱ ～ Ⅳ級的病人建議植入 CRT(Ⅰ,A)，而《2016 年指南》則要求 QRS 間期≥150 ms，才能獲得同等級別的推薦和證據(jù)水平。《2016 年指南》對于竇性心律，QRS 波呈非LBBB形態(tài)、 間期≥150 ms，LVEF≤ 35% 的癥狀性心力衰竭病人，應(yīng)該考慮植入 CRT (Ⅱa,B)。 而在《2012 年指南》中只要求QRS 間期≥150 ms(Ⅱa,A)，可見對于QRS 波呈非LBBB形態(tài)病人的手術(shù)指征把握更趨于嚴(yán)格[12]。通過兩版指南的變化[13]，可以看出QRS波的寬度越寬，CRT反應(yīng)性越好[14]，且左束支阻滯形態(tài)比非左束支阻滯形態(tài)效果要好[15]。我院由于初期開展CRT植入技術(shù)，對于適應(yīng)證把握較嚴(yán)格，分析可見，在22例病人中，100%為完全性左束支阻滯形態(tài)(其中2例為右心室起搏升級為CRT)且QRS波寬度(167.41±17.26)ms(其中1例134 ms，1例145 ms，其余均≥150 ms)；且擴(kuò)張型心肌病占90.90%(20/22)，合并糖尿病1例，合并心房纖顫0例，術(shù)后左室起搏比例0.96±0.02(0.9～1.0)。這可以解釋為什么在本研究中，CRT反應(yīng)率較相關(guān)臨床研究的結(jié)果更好[16]，達(dá)81.81%(18/22)，超反應(yīng)率達(dá)36.36%(8/22)。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的數(shù)據(jù)與指南精神完全符合。

由于 MR減少、QRS波寬度縮短、左室舒張末期內(nèi)徑減小等幾個指標(biāo)之間的因果關(guān)系不明[17]，筆者僅僅對與 MR減少相關(guān)的幾個因素兩兩進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)CRT治療后，與 MR減少最顯著相關(guān)的兩個指標(biāo)是LVEDD的減小(r=0.496，P=0.019)和LVEF的增加(r=-0.486，P=0.022)。Mihos CG等[18]特意評估了229例CRT病人的 MR情況與其他心臟超聲指標(biāo)的關(guān)系，得出的結(jié)論與此類似。

出乎筆者意料之外的是，經(jīng)CRT治療后 MR的改善與QRS波寬度縮短之間無相關(guān)性(r=-0.021，P=0.927；在配對t檢驗(yàn)時， MR評分和QRS波寬度在CRT治療前后之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義)。這與Karaca O等[19]在分析了110例CRT病例后，得出QRS波縮短與 MR量減少之間存在線性關(guān)系(r=0.49，P<0.001)的結(jié)論不一致。筆者進(jìn)一步單獨(dú)分析CRT術(shù)前 MR評分與QRS波寬度基線值之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)兩者之間也無相關(guān)性(r=-0.054，P=0.812)。這說明QRS波寬度的縮短程度可能僅僅只表示了心肌除極-復(fù)極時間的縮短，卻并不能根據(jù)其縮短程度來預(yù)測 MR的減少程度、左室內(nèi)徑縮小及射血分?jǐn)?shù)增加的程度、繼而心功能改善的程度。這也間接證明CRT起效的根本機(jī)制在于改善左室收縮的同步性[18,20]； MR可能是最直接反應(yīng)左室收縮同步性的指標(biāo)之一[21]；QRS波寬度雖然部分反應(yīng)了左室收縮的不同步性，可以作為CRT適應(yīng)證的指標(biāo)之一[22-23]，但QRS波寬度的縮短只是心肌細(xì)胞電學(xué)過程的縮短，與呈球形的左室腔機(jī)械收縮的同步性改善無明確關(guān)系[24-25]。

換言之，如果一個QRS波寬度很寬的病人經(jīng)相關(guān)檢查未發(fā)現(xiàn)顯著的左室收縮不同步，這個病人經(jīng)CRT治療后即使QRS波寬度縮短很多，其心功能改善程度也不能據(jù)此可以預(yù)測就一定會改善很多[26]。相反，如果一個QRS波不寬的病人經(jīng)相關(guān)檢查證實(shí)左室收縮顯著不同步，這個病人經(jīng)CRT治療后即使QRS波寬度無明顯縮短，其心功能改善的可能性仍然較大。機(jī)械收縮不同步和電傳導(dǎo)延遲之間不是絕對的對應(yīng)關(guān)系[27]，這或許可以部分解釋為什么在當(dāng)前CRT指南指導(dǎo)下，CRT治療仍存在相當(dāng)比例的“無反應(yīng)”狀況[8,11]。

另外，通過住院費(fèi)用分析可見，22例病人平均住院費(fèi)用達(dá)123 709.57元，其醫(yī)保類型中，城鄉(xiāng)居民占54.55%(12/22)，職工醫(yī)保占31.82%(7/22)，貧困人口占13.63%(3/22)，之所以城鄉(xiāng)居民醫(yī)保類型占比較高，與安徽省實(shí)行單病種醫(yī)保政策后該類病人自付費(fèi)用較低，因而更容易接受手術(shù)有關(guān)。雖然CRT的療效毋庸置疑，但對于人均收入偏低的六安地區(qū)來說，費(fèi)用仍然是醫(yī)患雙方在臨床決策時不得不考慮的問題之一。筆者的經(jīng)驗(yàn)是通過更為嚴(yán)格的適應(yīng)證把握，提高臨床反應(yīng)率，從而間接獲得較高的臨床效益[28]。

本文屬于回顧性分析，病例數(shù)有限，隨訪時間偏短，且限于地市級醫(yī)院水平，初期開展CRT技術(shù)，術(shù)者技術(shù)水平及熟練程度存在差異，結(jié)論的說服力受到限制。希望隨著我院CRT例數(shù)的增多，條件具備時可以設(shè)計前瞻性的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證有關(guān)結(jié)論。