維持型血液透析患者中代謝性酸中毒的臨床研究進(jìn)展

孫 超

中國(guó)人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腎內(nèi)科血透室，廣東 廣州 510010

腎臟是維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、新陳代謝和酸堿平衡的重要器官，腎小管通過重吸收作用，將腎小球?yàn)V過的原尿中離子部分回收以達(dá)到中和體內(nèi)酸環(huán)境的目的[1]。慢性腎病患者的腎臟結(jié)構(gòu)或功能多發(fā)生進(jìn)行性損害，比如慢性腎病患者會(huì)發(fā)生腎小球?yàn)V過率顯著持續(xù)性降低、蛋白尿等癥狀，使得酸堿平衡功能喪失[2]。因此代謝性酸中毒（MA）是慢性腎病常見并發(fā)癥之一。病人一旦發(fā)展成為終末期腎病，血清碳酸氫鹽濃度會(huì)顯著降低，從而進(jìn)一步加重病情[3]。血清碳酸氫鹽濃度是終末期腎病替代療法治療的關(guān)鍵臨床指標(biāo)之一。MA糾正對(duì)血透患者的臨床治療和預(yù)后具有重要意義：血清碳酸氫鹽濃度過低會(huì)顯著加快腎臟疾病病程，濃度過高則會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[4]。大型隊(duì)列研究通過分析110 951名維持性血液透析（MHD）患者的血清碳酸氫鹽水平和死亡率發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血清碳酸鹽濃度＜22 mEq/L時(shí)，MHD患者的全因死亡率顯著增加[5]。然而，現(xiàn)階段關(guān)于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論。此外，關(guān)于MA與血透預(yù)后的研究多集中于MA發(fā)展的不良后果，對(duì)于血清碳酸氫鹽水平的臨床糾正過程中需要考慮的影響因素少有討論。本文將主要針對(duì)維持性血液透析中MA發(fā)生的影響因素、不良后果以及臨床治療需要考慮的因素展開論述，旨在通過匯總分析臨床流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)論，探討糾正血清碳酸氫鹽水平的行之有效的臨床方案。

1 MA與維持性血液透析

腎臟是維持體內(nèi)酸堿平衡的重要器官，其主要通過腎小管泌H+、泌氨和重吸收NaHCO3發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[6]。慢性腎病患者腎臟功能不全，功能性腎單位數(shù)量減少，腎小球?yàn)V過率顯著降低，臨床上將腎小球?yàn)V過率＜25 mL/（min·1.73 m2）且血清碳酸氫鹽濃度＜22 mEq/L作為診斷為MA的標(biāo)準(zhǔn)[7]。MA的根本原因是體內(nèi)酸堿平衡機(jī)制的破壞，其典型表現(xiàn)為血清碳酸氫鹽濃度顯著較低，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和血液pH值下降[8]。

目前MHD是針對(duì)終末期腎病的主要臨床治療方案之一[9]。MHD基于彌散、滲透、對(duì)流和超濾等基本原理，利用體外凈化血液設(shè)備，清除代謝廢物，調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)和酸堿平衡；患者腎臟功能基本被完全替代。因此，患者血液內(nèi)代謝廢物的排除和酸堿平衡的維持需綜合考慮體內(nèi)凈酸產(chǎn)生量、透析液的選擇、透析時(shí)間和殘余腎功能的多少等[6]。針對(duì)各因素的具體考量?jī)?nèi)容如下：（1）體內(nèi)酸的產(chǎn)生。正常飲食和代謝條件下，健康成年人每天生成凈酸量平均為1 mmol/kg[10]。影響體內(nèi)酸生成的因素主要包括攝入蛋白、果蔬等的種類和數(shù)量[11]。由于腎臟功能缺失，MHD患者多被要求控制膳食能量攝入和限制食物[12]。但也應(yīng)避免由于嚴(yán)格限制飲食而發(fā)生營(yíng)養(yǎng)成分?jǐn)z入不足，增加蛋白質(zhì)能量消耗的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致不良心血管事件[13]。MHD患者應(yīng)尤其注意避免進(jìn)食會(huì)代謝生成有機(jī)酸的食物（比如甲醇和乙二醇等），因?yàn)檫@些食物會(huì)成倍地增加體內(nèi)酸的生成[8]。因此，醫(yī)生應(yīng)及時(shí)對(duì)MHD患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)評(píng)估[14]；歐洲最佳實(shí)踐指南建議營(yíng)養(yǎng)監(jiān)測(cè)隨訪可在MHD患者開始透析治療后進(jìn)行[15]。（2）透析液的選擇。目前，碳酸氫鹽透析液是MHD首選透析液，并且碳酸氫鹽濃度的選擇對(duì)糾正酸環(huán)境的效果具有顯著影響。（3）透析時(shí)間。透析時(shí)間決定透析充分性。標(biāo)準(zhǔn)血透頻次約為3次/周，約4 h/次[16]。更長(zhǎng)時(shí)間或更高頻次的透析是否能夠顯著提高終末期腎病患者的生存質(zhì)量仍存有爭(zhēng)議。比如，有研究發(fā)現(xiàn)更長(zhǎng)的透析時(shí)間和更高頻次的透析能夠改善患者的血壓水平，顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，從而改善患者的生存質(zhì)量[17]；但Saha等[18]通過對(duì)來自于多中心的135名MHD患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，透析充分性并不能顯著提高M(jìn)HD患者的生存質(zhì)量得分，尤其是對(duì)于低收入群體。因此，透析充分性對(duì)于MHD患者的整體效果仍有待于在更廣泛的人群內(nèi)進(jìn)行深入研究，尤其是目前缺乏針對(duì)透析充分性對(duì)糾正MA效果的臨床研究。（4）殘余腎功能。終末期腎病患者初期仍會(huì)保留10%～15%的腎功能，患者不同程度的殘余腎臟功能仍會(huì)在一定程度上維持著體內(nèi)廢物的排泄作用和酸堿平衡的維持。

2 MA不良后果

臨床流行病學(xué)研究揭示，血清碳酸鹽水平降低會(huì)加速腎病惡化。有研究通過對(duì)3939名慢性腎病患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清碳酸鹽水平每增加1 mEq/L，患者發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)降低3%[4]；Menon等[19]采用多元回歸模型校正了心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素、腎病病因、血清白蛋白水平和蛋白尿等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)相比于血清碳酸鹽水平＞26 mEq/L的患者，血清碳酸鹽水平＜20 mEq/L的患者更容易發(fā)生腎衰竭。MA導(dǎo)致慢性腎病病情惡化的主要原因包括氨誘導(dǎo)的補(bǔ)體活化和內(nèi)皮素、醛固酮的生成增加；盡管慢性腎病患者總氨排泄量減少，但每個(gè)腎單位的氨生成量實(shí)際上增加了，這會(huì)嚴(yán)重?fù)p害殘存腎功能[20]。

除加速腎病惡化外，MA還會(huì)導(dǎo)致一些其他不良臨床癥狀，這些不良后果可分為急性MA和慢性MA。兩種情況下MA的不良后果多有不同：急性MA患者心血管系統(tǒng)受累最重，慢性MA患者骨骼肌受累最重[8]。MHD患者中多發(fā)生慢性MA。除肌肉萎縮外[21]，MA還可導(dǎo)致MHD患者發(fā)生腎性骨病[22]、低白蛋白血癥[23]、甲狀腺功能異常[24]、炎癥反應(yīng)[25]、心血管疾病和慢性腎病病情加重[5]等；MA還可影響兒童生長(zhǎng)[26]。這些并發(fā)癥狀在不同方面反映了MA對(duì)MHD患者的不良后果，但這些不良反應(yīng)的潛在分子機(jī)制和病理機(jī)理尚未完全解析，不排除彼此之間存在相互作用。

實(shí)驗(yàn)室細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，MA可促進(jìn)破骨細(xì)胞性骨吸收和抑制破骨細(xì)胞性骨生成[27]、抑制生長(zhǎng)激素的分泌[28]、加速蛋白質(zhì)降解[29]、糖耐量異常和胰島素抵制[30]、β2微球蛋白積聚[31]和促進(jìn)巨噬細(xì)胞炎性因子的分泌[32]等。干預(yù)研究和實(shí)驗(yàn)研究表明MA糾正可有效治療上述不良反應(yīng)，但不同研究會(huì)得到不一致的結(jié)論。目前基于人群的針對(duì)MA的臨床或流行病學(xué)研究多以單中心、小樣本展開，故這些MA相關(guān)的不良反應(yīng)仍需要大隊(duì)列或大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來驗(yàn)證。

3 MA臨床治療的考慮因素

MHD患者M(jìn)A糾正的最終目的是糾正酸中毒，恢復(fù)酸堿平衡。目前臨床上多采用口服碳酸氫鹽（如碳酸鈣、碳酸氫鈉）或基于碳酸氫鹽緩沖液的透析液補(bǔ)充的方式來糾正MA?？诜桨敢话銥榭诜妓釟潲}片劑將透析前血清碳酸氫鹽調(diào)整為理想水平，然后降低口服劑量以維持該水平[7]。但現(xiàn)階段關(guān)于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論，臨床透析治療需要考慮的影響因素也比較復(fù)雜。

3.1 血清碳酸鹽水平及其人群差異

糾正酸中毒主要是指將MHD患者的血清碳酸鹽水平控制在合理水平。針對(duì)尚未進(jìn)行血透的慢性腎病男性患者的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，血清碳酸鹽水平控制在26～29 mEq/L的患者具有最低的死亡率，血清碳酸鹽水平低于22 mEq/L的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加43%[20]。但不同國(guó)家和地區(qū)的臨床指南中關(guān)于血清碳酸鹽水平的推薦值并不相同。美國(guó)腎病基金會(huì)腎病預(yù)后質(zhì)量指南（2003年版）推薦該指標(biāo)應(yīng)不低于22 mEq/L；2004年透析預(yù)后與醫(yī)療模式研究則推薦該指標(biāo)最適值為19～22 mEq/L；2007年歐洲發(fā)布的最佳實(shí)踐指南推薦該指標(biāo)應(yīng)為20～22 mEq/L[6]。這說明血清碳酸鹽水平的臨床參考值的制定或需考慮人群遺傳背景的差異。此外，基于不同國(guó)家人群的隊(duì)列研究也出現(xiàn)了不完全一致的結(jié)論。Tentori等[33]通過研究基于美國(guó)和德國(guó)人群的透析預(yù)后與醫(yī)療模式研究隊(duì)列發(fā)現(xiàn)，透析前血清碳酸氫鹽≤17 mEq/L的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加約30%；具有其他血清碳酸氫鹽濃度的患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)同22～23 mEq/L組相比沒有顯著差異。Yamamoto等[34]通過分析來自于日本透析治療中心的15 132例患者的生存數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，透析前、后的血清碳酸氫鹽水平與全因死亡率和心血管相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)均不具有顯著相關(guān)性。這些都增加了血清碳酸鹽相關(guān)臨床研究的復(fù)雜性，降低了基于特定人群的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究結(jié)論的可推廣性。這也提示國(guó)內(nèi)亟需開展針對(duì)腎病患者血清碳酸鹽水平檢測(cè)的大型隊(duì)列研究。

3.2 透析液的選擇

經(jīng)由透析液更正血清碳酸鹽水平是臨床上最為簡(jiǎn)單有效的治療措施。血清碳酸氫鹽的臨床糾正方案經(jīng)歷了從醋酸鹽透析液到碳酸氫鹽透析液的演變。醋酸鹽透析液會(huì)導(dǎo)致諸多不良反應(yīng)，比如厭食、嘔吐、頭痛、低血壓及細(xì)胞因子的過多釋放等；而碳酸氫鹽作為一種生理性緩沖液，能更好地維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性，并且不會(huì)干擾糖原和脂質(zhì)的合成。因此，碳酸氫鹽透析液是目前透析液緩沖液的首選方案。

透析液碳酸氫鹽的濃度對(duì)MHD患者預(yù)后具有重大影響。Oettinger等[35]認(rèn)為高濃度碳酸氫鹽透析液（40 mEq/L）可以矯正75%的患者的透析前血酸水平；這導(dǎo)致很多年間美國(guó)臨床上45%的透析病人選擇使用碳酸氫鹽濃度≥38 mEq/L的透析液[33]。但Tentori等[33]通過透析預(yù)后與醫(yī)療模式研究隊(duì)列17 031例HD患者發(fā)現(xiàn)，透析液碳酸氫鹽濃度與患者死亡率正相關(guān)：透析液碳酸氫鹽濃度每增高4 mEq/L，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增高8%。這提示血透室醫(yī)護(hù)人員應(yīng)遵循個(gè)性化原則選擇合適濃度的碳酸氫鹽透析液。

3.3 血清碳酸鹽水平與甲狀旁腺激素（PTH）的相互關(guān)系

尿毒癥患者往往伴隨發(fā)生一系列水、電解質(zhì)和酸堿代謝紊亂，除酸中毒外，還包括鈣磷鉀紊亂和PTH水平失衡等。但這些臨床癥狀間的相互關(guān)系尚未完全解析。比如，既往研究表明慢性腎病骨病主要由PTH和維生素D水平的改變導(dǎo)致，MA可進(jìn)一步加重骨病惡化。MA可導(dǎo)致PTH升高[36]。但PTH水平對(duì)維持血鈣穩(wěn)定具有重要作用，矯正MA會(huì)同時(shí)影響PTH水平，繼而影響血鈣和血磷水平。目前對(duì)于此問題的關(guān)注和研究也較少。這提示血透室醫(yī)護(hù)人員應(yīng)時(shí)刻關(guān)注MHD患者的血鈣、血磷、iPTH和碳酸氫鹽水平，做好各臨床指標(biāo)的平衡。

3.4 MHD兒童患者的血清碳酸鹽控制

目前對(duì)于MHD的臨床研究多針對(duì)成年人開展，兒童患者由于其特殊的生理階段，相關(guān)研究相對(duì)較少。如前所述，MA會(huì)抑制生長(zhǎng)激素的分泌，從而影響兒童的生長(zhǎng)發(fā)育。目前仍缺乏糾正MA會(huì)促進(jìn)或恢復(fù)兒童患者的正常發(fā)育速度的臨床研究，但由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的證據(jù)支持，仍認(rèn)為MA對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的副作用不可忽視。建議在糾正MA后再行生長(zhǎng)激素治療[28]。

4 總結(jié)與展望

MA是MHD患者常見并發(fā)癥。長(zhǎng)時(shí)間酸性環(huán)境會(huì)導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的不良后果，應(yīng)及時(shí)糾正MA。臨床上可采取口服碳酸氫鹽或碳酸氫鹽透析液進(jìn)行治療。MA治療的最終目的是糾正酸中毒；但現(xiàn)階段關(guān)于血清碳酸氫鹽濃度的最優(yōu)臨床參考值尚無定論。血透室醫(yī)護(hù)人員應(yīng)時(shí)刻關(guān)注患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，如血鈣、血磷、PTH和血清碳酸氫鹽水平，根據(jù)患者的個(gè)體異質(zhì)性（如成人或兒童），及時(shí)調(diào)整患者的治療方案。在糾正酸環(huán)境過程中，應(yīng)避免出現(xiàn)堿中毒，同時(shí)應(yīng)注意對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)水平檢測(cè)和營(yíng)養(yǎng)教育，避免能量攝入過多或營(yíng)養(yǎng)不良。我們注意到MHD患者預(yù)后可能受遺傳背景差異、透析液碳酸氫鹽濃度及血清碳酸氫鹽同其他臨床指標(biāo)的相互作用的影響，因此國(guó)內(nèi)亟需開展基于大隊(duì)列的關(guān)于MHD患者血清碳酸氫鹽濃度及透析液碳酸氫鹽水平對(duì)患者預(yù)后的研究。