IgD型多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

陳 沖，王 雪，王亞非

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院//國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心//天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室//天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種單克隆漿細(xì)胞惡性增殖性腫瘤，發(fā)病率低，在所有惡性腫瘤中約占1.0%，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中約占10%[1]，該病好發(fā)于中、老年人，是西方國家第二常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[2]。IgD型MM較為罕見，國外報(bào)道占所有MM的1.0%～2.5%，國內(nèi)報(bào)道為4%～8%[3]，較其他類型侵襲性高，預(yù)后差[4]。由于IgD在正常生理情況下含量極低，即使是IgD MM分泌的單克隆IgD異常增高，血清球蛋白總量仍可在正常范圍之內(nèi)甚至偏低、同時(shí)由于IgD含量低，血清蛋白電泳不易發(fā)現(xiàn)單克隆條帶，所以臨床上往往誤診或漏診[5]。對于那些中老年患者，尤其是初發(fā)腎功能不全，尿蛋白干化學(xué)試紙條法與 24 h 尿蛋白定量檢測不一致時(shí)，須結(jié)合相關(guān)檢查防止誤診或漏診。

近年來，在MM的治療方面，新型藥物以及自體干細(xì)胞移植的廣泛應(yīng)用使MM患者的整體生存期得到明顯延長[6]，但對于IgD型MM患者的生存期的相關(guān)研究報(bào)道較少。本文將總結(jié)IgD型MM患者的臨床特點(diǎn)、治療療效、生存及預(yù)后分析，從而幫助臨床醫(yī)生在今后的診療過程中做出正確的診斷及個(gè)體化治療，以此提高患者的預(yù)后。

1 IgD型MM的臨床特點(diǎn)

IgD型MM與其他類型MM的臨床癥狀相似，呈“CRAB”—高鈣血癥、腎功能不全、貧血、骨損害；也會出現(xiàn)免疫力下降導(dǎo)致感染、高粘滯血癥等靶器官損害[7]，有報(bào)道顯示少數(shù)患者以血小板減少起病[8]。IgD型患者初診時(shí)多以Ⅲ期為主，男性多于女性，λ輕鏈型多見，更容易出現(xiàn)貧血、腎損害、高鈣血癥及髓外浸潤等臨床表現(xiàn)，預(yù)后較差[1，9]。

IgD在人體內(nèi)含量較低，在血清中含量僅占免疫球蛋白總量的1%，相對分子質(zhì)量約180 kd[10]。Rowe等[11]報(bào)道了第1例IgD型MM，IgD型MM發(fā)病率較低，且發(fā)病年齡較其他類型MM偏低，研究表明IgD型MM的中位發(fā)病年齡為52歲，而其他類型的MM中位發(fā)病年齡為60歲[12]。研究對165例IgD型MM患者研究表明[13]，男女患者比例分別為76%和24%，中位年齡55.7歲（27～85歲），κ輕鏈型占18%，λ輕鏈型占82%，DS分期 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分別為7%/22%/71%，但是研究結(jié)果顯示，Ⅱ期病人的存活時(shí)間比Ⅲ期的更短（21月vs40月）。Morris等[14]報(bào)道379例IgD型MM患者，其中男性占65%，λ輕鏈型占75%，DS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分別為6%/17%/77%，而Ⅲ期總生存期較Ⅱ期長（1.47～1.79年vs1.06～1.33年）。而國內(nèi)有研究對130例IgD型MM患者進(jìn)行研究[15]，其中91例男性、39例女性，結(jié)果表明中位發(fā)病年齡為55.5歲（33～83歲），κ輕鏈型和λ輕鏈型分別占5.4%和94.6%，其DS分期Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分別為1.5%/4.7%/93.8%，ISS Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期分別為19.2%/14.6%/66.2%。研究還表明DS分期與IgD型MM的預(yù)后無相關(guān)性，且目前尚無研究表明ISS分期與IgD型MM患者的預(yù)后相關(guān)性。有研究顯示，75例IgD型MM患者中，貧血發(fā)生率為74.7%，腎功能損害發(fā)生率為53.3%，β2微球蛋白升高的發(fā)生率是65.3%，并且溶骨性破壞超過3處者占61.3%[16]。Wang等[17]對68例IgD型MM患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)貧血、腎功能損害、高鈣血癥、骨質(zhì)破壞及髓外侵犯的發(fā)生率分別為64.7%、27.9%、50%、41.2%和25%，其中骨質(zhì)破壞均超過3處。李昱瑛等[18]對27例IgD型MM患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)骨痛19例（70.4%）、貧血4例（14.8%）、腎功能不全4例（14.8%）、骨功能損害25例（92.6%），髓外浸潤發(fā)生率為74.1%，臨床表現(xiàn)主要包括胸腔積液、心包積液、腎上腺腫物、甲狀腺腫物、脾大、淋巴結(jié)腫大和胸椎腫物等。

髓外病變（EMD）是指MM細(xì)胞不僅是局限在骨髓內(nèi)，而且累及骨髓外其他器官或組織引起的病變。EMD分為兩種類型，當(dāng)骨髓瘤細(xì)胞突破骨皮質(zhì)累及周圍軟組織，稱為骨旁EMD，而另一部分通過血液系統(tǒng)播散到髓外組織及器官，稱骨外EMD。EMD在MM中的發(fā)生率為13%～19%[19]，而在IgD型MM中的發(fā)生率高達(dá)19%～63%[9]。有研究表明在M蛋白升高及λ輕鏈型患者中更易發(fā)生EMD，其發(fā)生率分別為93%和90%[20]。有文獻(xiàn)報(bào)道53例IgD型MM中有10例患者（19%）伴EMD，有7例是硬膜外腫瘤；另外他們發(fā)現(xiàn)EMD會引起神經(jīng)功能缺陷，從而導(dǎo)致脊髓和神經(jīng)根壓迫現(xiàn)象[21]。國內(nèi)有學(xué)者對17例IgD型MM初診患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)58.8%的患者發(fā)生髓外浸潤，分別為3例發(fā)生胸腰椎椎體旁軟組織浸潤，7例胸腔積液，1例胸骨后占位，1例甲狀腺及乳腺占位[22]。

2 IgD型MM的實(shí)驗(yàn)室檢查特征

MM患者的實(shí)驗(yàn)室檢查主要包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血清白蛋白和球蛋白、血清或尿免疫固定電泳、血清或尿免疫球蛋白定量、血清或尿蛋白電泳、血清游離輕鏈定量、血IgD+IgE固定電泳、24 h尿蛋白定量，其中檢出M蛋白對診斷MM及類型來說最有價(jià)值。血清蛋白電泳檢測M蛋白時(shí)，表現(xiàn)為一條濃集狹窄的異常電泳條帶，它是單一的免疫球蛋白異常增殖。但是IgD型MM患者電泳檢測多無M蛋白條帶出現(xiàn)，是由于正常人體內(nèi)的IgD極少，即使血清中IgD水平增高，也并非能達(dá)到出現(xiàn)M蛋白峰的濃度[23]。IgD型MM患者實(shí)驗(yàn)室檢查通常表現(xiàn)為血紅蛋白降低、血鈣升高、LDH升高、β2微球蛋白升高、CRP升高、IgG/IgA/IgM降低，細(xì)胞遺傳學(xué)FISH檢測17p缺失、t（4；14）等。對于那些中老年患者，出現(xiàn)骨痛、貧血、腎功能損害時(shí)，須結(jié)合相關(guān)檢查防止誤診或漏診MM。

研究發(fā)現(xiàn)12例IgD型MM患者中，17%的患者白蛋白＜35 g/L，75%的患者β2微球蛋白≥3.5 mg/L，25%的患者β2微球蛋白＞5.5 mg/L，73%的患者CRP≥8 mg/L，42% LDH＞190 U/L，其中LDH、β2微球蛋白和CRP值升高可能與IgD型MM的生存期短有關(guān)[24]。文獻(xiàn)報(bào)道了87例IgD型MM患者[25]，其中69%的患者出現(xiàn)血紅蛋白＜110 g/L，8%白細(xì)胞＞10×109/L，18.4%白細(xì)胞＜4×109/L，26.4%血小板＜125×109/L，48.3%的尿酸＞400 μmol/L，40.2%肌酐＞110 μmol/L，57.5%β2微球蛋白＞2 mg/L，77%球蛋白＞40 g/L，70.1%白蛋白＜40 g/L；IgD型MM的IgG、IgA、IgM均明顯降低，血清及尿蛋白電泳中單克隆免疫球蛋白帶檢出率分別為為64.4%、78.2%。細(xì)胞遺傳學(xué)改變在MM發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，臨床上初始診斷時(shí)會進(jìn)行常規(guī)染色體核型分析和熒光原位雜交檢測（FISH）明確預(yù)后。研究對21例IgD型MM患者進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)結(jié)果分析表明39%患者的骨髓漿細(xì)胞FISH異常，主要表現(xiàn)為17p缺失及t（4；14）[26]。安然等[15]發(fā)現(xiàn)130例IgD型MM中103例可分析的FISH結(jié)果，其中17p缺失、13q缺失、1q21擴(kuò)增、t（11；14）、t（4；14）的發(fā)生率分別為15.5%、28.2%、68%、45.5%、4.5%，其70例1q21擴(kuò)增患者中，30例合并t（11；14）（其中9例患同時(shí)伴13q缺失），12例患者合并17p缺失，19例患者合并13q缺失，伴和不伴有1q21擴(kuò)增的患者中位PFS分別為17.8月和25.6月，中位OS分別為28.1、36.3月，因此認(rèn)為lq21擴(kuò)增在IgD型MM中是預(yù)后不良因素之一。

3 IgD型MM的治療與預(yù)后

隨著臨床工作中應(yīng)用越來越多的新型藥物如免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺等）以及蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米等），再加上自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的推廣，MM患者的生存得到極大改善，但目前MM仍是一種不可治愈的疾病。IgD型MM預(yù)后差，生存時(shí)間短于其他類型MM，目前認(rèn)為誘導(dǎo)治療達(dá)到緩解后行ASCT可能提高患者總生存期，但是新藥誘導(dǎo)化療及ASCT是否能提高IgD型MM患者的治療療效、延長其生存期，近年來研究相對較前增多, 但由于該型患者發(fā)病率低，尚未給出統(tǒng)一定論[27-28]。

有研究報(bào)道12例接受了VAD方案（長春新堿+表柔比星+地塞米松）或大劑量地塞米松化療的患者達(dá)到ORR（即PR或以上）的占91.7%，而10例接受含硼替佐米或者沙利度胺的方案化療的患者ORR為100%[29]，因此認(rèn)為以新藥為基礎(chǔ)的化療方案可以提高IgD型MM患者的治療療效。文獻(xiàn)對比了IgD型MM患者分別接受含硼替佐米化療和傳統(tǒng)方案（VAD或MP方案等）化療的生存情況[1]，中位PFS分別為36、25月，中位OS分別為47、40月，但兩組患者的PFS及OS無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Wang等[30]通過對IgD型MM與IgG型MM患者生存率分析表明兩組2年OS率分別為60.9%和78.8%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.088），兩組接受含硼替佐米化療患者的中位OS分別為29±5.2月和46.2±7.6月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.029），因此IgD型MM較IgG型MM患者對硼替佐米治療反應(yīng)差。目前關(guān)于來那度胺治療IgD型MM尚無大樣本量的研究報(bào)道，Sharma等[31]研究表明IgD型MM患者在以BD（硼替佐米+地塞米松）方案聯(lián)合來那度胺，能有效改善患者臨床癥狀，但能否延長OS有待進(jìn)一步研究。

目前國內(nèi)外指南已將大劑量化療聯(lián)合ASCT作為MM的一線治療方案，而其在IgD型MM患者中的作用還有待進(jìn)一步研究。有研究分析了77例MM患者在接受ASCT之后的生存情況[32]，結(jié)果表明8例IgD型MM的中位PFS及中位OS分別為6.9、12月，而69例其他類型MM中位PFS及中位OS分別為11.5、55.5月，并且兩組之間PFS及OS的差異是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（P＜0.05），表明接受ASCT后IgD型MM患者預(yù)后仍相對較差。研究對36例接受ASCT的IgD型MM患者分析表明[33]，1年P(guān)FS 79%，3年P(guān)FS 38%，1年和3年OS分別為87%和69%，提示大劑量化療或ASCT可以延長IgDMM患者OS。文獻(xiàn)報(bào)道了1例伴廣泛髓外浸潤的IgD型MM患者化療達(dá)完全緩解后接受ASCT[34]，其OS為36月；另1例無髓外浸潤患者化療達(dá)部分緩解，接受ASCT后OS為22月。而McGlynn等[35]報(bào)道了1例年輕IgDMM伴嚴(yán)重腎功能衰竭的患者經(jīng)過血液透析治療及化療達(dá)完全緩解后接受ASCT，14月后患者腎功能恢復(fù)并脫離血液透析治療，這是國內(nèi)外首例報(bào)道IgD MM患者在接受ASCT后腎功能得到緩解，但仍需要大樣本研究證明。以上研究均表明ASCT可能對誘導(dǎo)治療后達(dá)緩解的IgD型MM更有益，大劑量的化療或ASCT可能延長這部分患者的總生存。有研究對歐洲血液和骨髓移植研究組骨髓瘤數(shù)據(jù)庫的骨髓瘤患者研究發(fā)現(xiàn)IgD型MM與其他類型MM患者誘導(dǎo)后完全緩解率分別為20%和12%[14]，行ASCT后完全緩解率分別為44%和28%，PFS分別為24、27月（P=0.017），OS分別為43、62月（P=0.0001），研究結(jié)果表明接受ASCT后IgD型MM患者預(yù)后仍差于其他類型，但值得一提的是，其移植后的完全緩解率較移植前提高了24%，這表明大劑量化療后行ASCT可以提高IgD型MM患者的療效，使其生存獲益。

除此之外，目前美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的新型藥物，包括新一代免疫調(diào)節(jié)劑、組蛋白去乙?；敢种苿┖蛦慰寺】贵w等已成為治療MM的有效治療方法，但在IgD型MM治療中尚未見系統(tǒng)報(bào)道[28]。

4 總結(jié)

綜上所述，IgD型MM發(fā)病率較低，初診時(shí)多以Ⅲ期為主，男性多于女性，λ輕鏈型多見；更易發(fā)生貧血、腎損害、高鈣血癥及髓外浸潤等，預(yù)后較差。LDH、β2微球蛋白和CRP值升高，細(xì)胞遺傳學(xué)FISH異常如17p缺失、t（4；14）等情況均可能影響IgD型MM患者的預(yù)后。隨著越來越多免疫調(diào)節(jié)劑和蛋白酶體抑制劑等新型靶向藥物的研發(fā)與應(yīng)用，以及自體造血干細(xì)胞移植的廣泛使用，IgD型MM患者的緩解率有所提高，但能否延長IgD型MM的OS仍需要更多的大樣本研究證實(shí)。