拉莫三嗪治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者療效及其對(duì)疼痛因子的影響

張紅梅，杜堅(jiān)，李燕宏，劉愛東

原發(fā)性三叉神經(jīng)痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)為三叉神經(jīng)支配區(qū)陣發(fā)性、短暫性、發(fā)作性劇痛，因其發(fā)病機(jī)制尚不清晰，目前尚無(wú)確切性治療方法[1]。對(duì)于PTN的治療，臨床多選擇手術(shù)及藥物治療，手術(shù)治療盡管可解除患者疼痛，但常易發(fā)生切口感染、面神經(jīng)功能失常、腦脊液漏等并發(fā)癥，而安慰劑及普通鎮(zhèn)痛藥物治療PTN也收效甚微，難以達(dá)到緩解患者疼痛的目的[2]。研究證明，抗癲癇類藥物可緩解PTN患者疼痛，但因PTN常反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期使用抗癲癇藥物極易對(duì)患者產(chǎn)生不良影響[3]。故選擇療效顯著、安全性高的藥物對(duì)于PTN的治療無(wú)疑具有重要意義。 現(xiàn)觀察拉莫三嗪治療PTN療效及其對(duì)β-內(nèi)啡肽(β-endorphin，β-Ep)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年7月—2018年6月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療PTN患者118例，男51例，女67例；年齡39～72(55.65±6.48)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)24.77～30.85(27.68±2.85)kg/m2；病程4個(gè)月～8年(5.17±0.54)年；病變部位：左側(cè)65例，右側(cè)53例；發(fā)病支數(shù)1～3(1.60±0.18)支；合并癥：糖尿病30例，高血壓38例，冠心病25例。118例患者依照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與拉莫三嗪組各59例，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，全部患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“三叉神經(jīng)痛診療中國(guó)專家共識(shí)”[4]；2周內(nèi)未使用本研究藥物患者；肝腎功能及血尿常規(guī)正?；颊?。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：其他顱內(nèi)病變患者；對(duì)本研究藥物敏感患者；繼發(fā)性患者；神經(jīng)、精神病病史患者；自身免疫性疾病患者；藥物依賴患者；血液系統(tǒng)疾病患者；重癥心血管疾病患者；妊娠及哺乳期患者。

1.3 治療方法 2組均給予抗感染、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組：奧卡西平(Novartis Farma SPA生產(chǎn)，規(guī)格0.3 g/片)0.3 g/次睡前口服，第1天；第2天，0.3 g/次早晚各1次；2 d后每隔3 d增加0.3 g/d，直至疼痛緩解后，再繼續(xù)服用30 d，然后按照0.3 g/7 d逐漸減量，治療90 d。拉莫三嗪組：拉莫三嗪( GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA生產(chǎn)，規(guī)格50 mg/片)起始劑量25 mg/d口服，然后每隔3天增加25 mg/d，直至300 mg/d， 治療90 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

1.4.1 焦慮、抑郁及睡眠評(píng)分：分別以SAS量表、SDS量表[5]進(jìn)行焦慮、抑郁評(píng)分，量表均包括20項(xiàng)，分別按偶爾或從無(wú)、有時(shí)、經(jīng)常、總是(對(duì)應(yīng)1、2、3、4分)進(jìn)行評(píng)分，得分越低說(shuō)明焦慮、抑郁越輕微；以匹茲堡睡眠指數(shù)(PSQL)[6]評(píng)價(jià)睡眠情況，PSQL包括7個(gè)項(xiàng)目18個(gè)條目，每個(gè)項(xiàng)目0～3個(gè)等級(jí)，每個(gè)等級(jí)1分，總分0～21分，得分越高，表示睡眠質(zhì)量越差。

1.4.2 健康狀況評(píng)分：以SF-36調(diào)查問(wèn)卷[7]進(jìn)行，其包括8項(xiàng)，每項(xiàng)0～100分，得分越高，健康狀況越好。

1.4.3 疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS)[8]： 取標(biāo)有10個(gè)刻度的長(zhǎng)10 cm直尺，分別代表“0～10分”，0分代表無(wú)痛，10分代表劇痛，讓患者在直尺上標(biāo)出能代表自己疼痛程度的位置，由醫(yī)生進(jìn)行評(píng)分。

1.4.4 血清疼痛因子檢測(cè)： 分別于治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，以Microfuge 20型離心機(jī)(貝克曼庫(kù)爾特生產(chǎn))離心，取血清保存于冰箱(-20℃)待測(cè)，以放免法檢測(cè)血清β-Ep、VIP，以ELISA檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β，試劑盒購(gòu)自于上海酶聯(lián)生物研究所。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]顯效：睡眠無(wú)影響，VAS評(píng)分等于0；好轉(zhuǎn)：睡眠無(wú)影響，VAS評(píng)分降低>2/3；緩解：睡眠略受影響，VAS評(píng)分降低1/2～2/3；輕度緩解：睡眠較受影響，VAS評(píng)分降低1/4～<1/2；無(wú)效：嚴(yán)重影響睡眠，VAS評(píng)分未見降低或增加。總有效=(顯效+好轉(zhuǎn)+緩解)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 拉莫三嗪組總有效率為89.83%，顯著高于對(duì)照組的69.49%(P<0.01)，見表2。

2.2 SAS、SDS、PSQL評(píng)分比較 治療前，2組 SAS、SDS、PSQL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組SAS、SDS、PSQL評(píng)分均降低，拉莫三嗪組較對(duì)照組降低更明顯(P<0.01)，見表3。

2.3 健康狀況評(píng)分比較 治療前，2組健康狀況各維度評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組健康狀況各維度評(píng)分均高于治療前，拉莫三嗪組均高于對(duì)照組(P<0.01)，見表4。

2.4 VAS 評(píng)分比較 治療前，拉莫三嗪組與對(duì)照組VAS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.78±0.91 vs. 8.75±0.89，P>0.05)；治療后，2組VAS評(píng)分分別為(2.79±0.30)分和(1.75±0.19)分，與治療前比較均降低(t/P=48.018/0.000、59.082/0.000)，拉莫三嗪組降低較對(duì)照組更明顯(t/P=22.496/0.000)。

2.5 血清疼痛因子比較 治療前，2組血清β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組β-Ep水平均高于治療前，VIP、TNF-α、IL-1β水平均低于治療前，拉莫三嗪組變化幅度均大于對(duì)照組(P<0.01)，見表5。

2.6 不良反應(yīng)比較 拉莫三嗪組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.03%(13/59)，對(duì)照組為5.08%(3/59)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.169，P<0.01)，見表6。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 2組患者SAS及SDS評(píng)分比較分)

表4 2組患者健康狀況評(píng)分比較分)

表5 2組患者血清疼痛因子比較

表6 2組患者不良反應(yīng)率比較 [例(%)]

3 討 論

作為神經(jīng)性疼痛，PTN反復(fù)發(fā)作的劇痛常易使患者產(chǎn)生強(qiáng)烈的心理應(yīng)激，引發(fā)患者焦慮、抑郁等負(fù)性情緒，促進(jìn)生成兒茶酚、皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素，導(dǎo)致神經(jīng)損傷，加重疼痛，提高發(fā)作頻率[10]。解除疼痛可緩解患者心理應(yīng)激，抑制分泌兒茶酚、皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素，避免神經(jīng)損傷，緩解患者疼痛，促進(jìn)良性循環(huán)[11]。此外，解除疼痛還可經(jīng)多種激素及神經(jīng)介質(zhì)路徑抑制嗜酸性粒細(xì)胞等細(xì)胞功能，提高中性粒細(xì)胞活性，在減少分泌炎性因子的同時(shí)促進(jìn)清除炎性因子，避免神經(jīng)炎性損傷[12]。

在本研究中，治療后拉莫三嗪組患者VAS、SAS、SDS、PSQL評(píng)分、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，健康狀況評(píng)分、總有效率高于對(duì)照組，提示拉莫三嗪有助于緩解患者焦慮、抑郁心理，改善睡眠，提高治療效果，且較為安全，有利于改善患者生命質(zhì)量。奧卡西平可阻斷鈉通道，降低神經(jīng)細(xì)胞膜及突觸的活性，避免神經(jīng)異常放電，解除患者疼痛[13]；但因奧卡西平常易產(chǎn)生嗜睡、頭暈等并發(fā)癥，不宜長(zhǎng)期應(yīng)用于PTN的治療[14]。拉莫三嗪為Na+通道阻滯劑，研究表明，可經(jīng)減少電壓差的路徑阻滯Na+通道，抑制Na+傳遞，拮抗三叉神經(jīng)反復(fù)持續(xù)異常放電[15]；同時(shí)，其可抑制機(jī)體病理性分泌谷氨酸，阻滯谷氨酸導(dǎo)致的動(dòng)作電位爆發(fā)[16]。拉莫三嗪半衰期約為24～35h，其代謝產(chǎn)物多以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式經(jīng)尿液排出，故其作用持久，不易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究結(jié)果還顯示，治療后2組血清β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β等疼痛因子顯著降低，且拉莫三嗪組低于對(duì)照組，表明拉莫三嗪可抑制疼痛因子生成，緩解患者疼痛，這與拉莫三嗪具有抑制生成疼痛因子的作用直接相關(guān)。國(guó)內(nèi)學(xué)者周圣軍等[17]的相關(guān)也研究顯示，與奧卡西平比較，拉莫三嗪治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛能獲得更佳的療效且不良反應(yīng)少,可降低患者的疼痛程度。疼痛因子是導(dǎo)致PTN的重要因素，β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β等均為疼痛因子，在引發(fā)并推動(dòng)PTN進(jìn)展中具有重要作用[18]。作為內(nèi)源性阿片肽，β-Ep可調(diào)控疼痛信息，抑制疼痛信息經(jīng)疼痛通道傳遞[19]。β-Ep可抑制釋放P物質(zhì)，避免P物質(zhì)間接或直接促進(jìn)釋放氨基酸，抑制痛覺(jué)傳遞，緩解疼痛[20]。VIP為μ-阿片受體激動(dòng)劑，可特異性作用于μ-阿片受體引發(fā)疼痛。VIP可促進(jìn)血管擴(kuò)張，促進(jìn)釋放并募集炎性因子，導(dǎo)致神經(jīng)源性炎性反應(yīng)[21]。TNF-α可促進(jìn)小型膠質(zhì)細(xì)胞分泌HMGB1蛋白，并促進(jìn)其mRNA的表達(dá)。HMGB1蛋白為晚期炎性因子，可導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷[22]。研究證明，低水平TNF-α即可作用于傷害性神經(jīng)細(xì)胞膜，促進(jìn)Na+、Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致該類細(xì)胞異常放電，導(dǎo)致疼痛，若TNF-α水平升高則可導(dǎo)致顯著的痛覺(jué)過(guò)敏[23]。IL-1β可誘發(fā)星形膠質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)釋放多種炎性因子，導(dǎo)致神經(jīng)損傷[24]；誘導(dǎo)機(jī)體合成組胺及前列腺素，導(dǎo)致神經(jīng)炎性反應(yīng)[25]；IL-1β還可激活神經(jīng)細(xì)胞NMDA受體，引發(fā)神經(jīng)病理性疼痛[26]。

綜上所述，拉莫三嗪治療PTN可抑制疼痛因子生成，緩解或解除患者疼痛，療效顯著，作用持久，安全可靠，可應(yīng)用于PTN患者的臨床治療。

利益沖突：無(wú)

作者貢獻(xiàn)聲明

張紅梅、杜堅(jiān):提出研究思路，設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫與修改；李燕宏、劉愛東：收集并分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文審核