前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療的有效性與安全性

陳淵，鐘維章，李呂力，陳娟帶，韋俊杰，李燕華，范秉林，何國永

癥狀性顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄是導(dǎo)致缺血性腦卒中的重要原因之一，中國國家腦卒中中心統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)顯示大動脈粥樣硬化約占所有缺血性卒中的45%[1]。目前，顱外段動脈狹窄通過頸動脈剝脫術(shù)或支架治療已形成共識[2]，對于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的治療，根據(jù)SAMMPRIS研究及其長期隨訪結(jié)果[3-4]，在美國主流醫(yī)學(xué)界仍建議首選藥物治療。然而顱內(nèi)動脈支架技術(shù)在近年發(fā)展較快，同時國內(nèi)不少學(xué)者進(jìn)行了相應(yīng)的研究[5]，新近的研究提示支架植入術(shù)可能優(yōu)于藥物治療[6]。結(jié)合SAMMPRIS及相關(guān)研究，為進(jìn)一步評估前循環(huán)系統(tǒng)顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)的優(yōu)劣，本研究對廣西腦卒中中心統(tǒng)計(jì)的前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者的治療療效進(jìn)行回顧性分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年4月—2016年4月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科/廣西腦卒中中心統(tǒng)計(jì)的前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者108例作為研究對象，患者有不同程度的神經(jīng)功能缺損癥狀，如肢體無力、肢體麻木、頭暈等，且均行全腦血管造影術(shù)(DSA)明確診斷。根據(jù)治療方法分為支架成形術(shù)聯(lián)合藥物治療組(觀察組)51例，單純藥物治療組(對照組)57例。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)： ①造影證實(shí)前循環(huán)血管狹窄(70%～99%)；②近3個月內(nèi)首次發(fā)生的缺血性卒中事件(為便于評估，TIA患者不納入)，狹窄血管為缺血事件責(zé)任血管；③患者年齡>18歲，且<80歲。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)： ①腦梗死導(dǎo)致的嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙；②非動脈粥樣硬化性血管狹窄者；③合并心源性卒中的患者；④對肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集類藥物禁忌者；⑤對造影劑過敏者；⑥伴有顱內(nèi)動脈瘤，且不能提前或同時處理者。

1.3 治療方法 所有患者術(shù)前先完善頭顱CT或頭顱MR、DSA等檢查。觀察組：術(shù)前5 d開始口服阿司匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)，阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)。手術(shù)時機(jī)確定為卒中發(fā)生2周后。手術(shù)采用局部浸潤麻醉，在C型臂X線機(jī)下將指引導(dǎo)管通過股動脈進(jìn)入動脈系統(tǒng)，到位后根據(jù)患者血管情況選擇植入Apollo支架或Wingspan支架，再次造影顯示支架到位且血管狹窄改善后結(jié)束操作。術(shù)后1個月改為氯吡格雷(75 mg/d)、阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，9個月后改阿司匹林(100 mg/d)長期服用。根據(jù)危險(xiǎn)因素藥物調(diào)整患者的血壓、血糖、血脂等指標(biāo)。對照組：急性期口服阿司匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)，阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，1個月后改為氯吡格雷(75 mg/d)、阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，9個月后改阿司匹林(100 mg/d)長期服用。根據(jù)危險(xiǎn)因素藥物調(diào)整患者的血壓、血糖等指標(biāo)。若2組患者頸部血管超聲等檢查提示有不穩(wěn)定斑塊，則予以阿托伐他汀鈣片(40 mg/d)治療。

1.4 療效觀察 所有患者由神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師通過門診、電話或住院復(fù)查等方式進(jìn)行隨訪，記錄2組患者入組后到12月內(nèi)任何形式的卒中發(fā)作以及死亡事件，采用NIHSS評分、改良 Rankin量表(mRS)評分[7]評估患者術(shù)前、治療后1、6、12個月的神經(jīng)缺損功能及生活質(zhì)量。NIHSS評分是臨床上衡量神經(jīng)功能缺損情況的量表評分，分值范圍在1～42，分值越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重;改良 Rankin評分常用于評估腦卒中患者在日常活動中的殘疾程度，分值范圍在0～6，分值越高說明殘疾程度越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況比較 2組患者性別、年齡、患高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 NIHSS評分比較 2組患者NIHSS評分手術(shù)前及術(shù)后1個月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后6、12個月觀察組患者低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

2.3 改良Rankin評分 2組患者手術(shù)前、術(shù)后1、6個月時改良Rankin評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后12個月觀察組患者低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-2.091，P=0.039)，見表3。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分比較分)

表3 2組患者治療前后改良Rankin評分比較

2.4 終點(diǎn)事件發(fā)生率比較 術(shù)后6、12月終點(diǎn)事件發(fā)生率觀察組患者為4例(7.84%)、6例(11.76%)，低于對照組的6例(10.53%)和8例(14.04%)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2/P=0.231/0.746，0.455/0.565)。

2.5 生存分析比較 2組患者進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析，治療12個月、18個月、24個月后生存率觀察組高于對照組，但Log-lank假設(shè)檢驗(yàn)表明，2組患者生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.167，P=0.280)，見圖1。

圖1 2組患者生存率比較

3 討 論

本研究納入前循環(huán)系統(tǒng)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者，藥物治療原則遵循國內(nèi)最新指南[8]，而在觀察組的患者選擇、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、術(shù)前處理等均有相應(yīng)的設(shè)計(jì)，與部分國內(nèi)外的部分研究有一定的差別。

本研究只納入前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者，未將后循環(huán)患者囊括在內(nèi)，目的在于減少研究誤差；神經(jīng)功能缺損相對緩和的前循環(huán)腦卒中患者，其癥狀通常較單一，往往臨床表現(xiàn)較輕，基本不影響患者呼吸、吞咽功能等，一方面便于對此類患者進(jìn)行神經(jīng)功能評分，且更利于觀察疾病的復(fù)發(fā)(支架植入后部分醫(yī)院拒絕行MR檢查，而對頭暈等不典型癥狀的發(fā)生，CT上未觀察到梗死灶時難以判斷是否卒中復(fù)發(fā))，使隨訪更簡便準(zhǔn)確，研究數(shù)據(jù)更為可靠。其次，本研究中手術(shù)者具有豐富的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，累積手術(shù)量均大于50例，有學(xué)者回顧相關(guān)國外研究時認(rèn)為，手術(shù)經(jīng)驗(yàn)很可能是影響血管內(nèi)治療預(yù)后的一個重要因素[9]。第三，早在2008年即有研究提示缺血事件發(fā)生2周之內(nèi)行血管內(nèi)治療，與梗死2周后再進(jìn)行治療的患者比較，30 天內(nèi)卒中或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高[10]，對頸動脈狹窄患者，目前認(rèn)為患者延遲至腦梗死急性期之后再行血管內(nèi)治療并不會對神經(jīng)功能恢復(fù)產(chǎn)生負(fù)面影響[11-12]。鑒于此，本研究納入手術(shù)患者均未處于缺血性卒中急性期，所有血管內(nèi)治療的患者從發(fā)病到接受治療時間均超過2周，避免了卒中急性期血流動力學(xué)以及血管斑塊的不穩(wěn)定等因素可能造成的不良影響。最后，全部患者均按照當(dāng)時國內(nèi)最新指南的藥物進(jìn)行治療。對于頸部血管超聲或頭顱MRA提示有不穩(wěn)定斑塊者，則予以強(qiáng)化阿托伐他汀鈣片(40 mg/d)治療[13-14]，以盡量避免術(shù)中出現(xiàn)斑塊脫落等情況。

本研究使用NIHSS評分及mRS評分對患者神經(jīng)功能進(jìn)行評估。NIHSS評分通常被用于評估缺血性卒中患者的神經(jīng)功能缺損[15]，而mRS評分則常被用于評估卒中的預(yù)后[16]。本研究結(jié)果提示，從遠(yuǎn)期來看，前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者行支架成形術(shù)甚至更有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)。根據(jù)2014年發(fā)布的SAMMPRIS[3]研究結(jié)果顯示， 30 d內(nèi)支架組不良終點(diǎn)事件發(fā)生率明顯高于藥物觀察組(14.7% vs. 5.8%)，因此試驗(yàn)被提前終止。雖然試驗(yàn)被提前終止，但是SAMMPRIS隨訪研究[4]仍繼續(xù)進(jìn)行，研究結(jié)果顯示在平均隨訪32.4個月期間，227例藥物觀察組患者中有52例(22.91%)，224例支架組患者中有34例(15.18%)達(dá)到主要終點(diǎn)事件(腦卒中或死亡)，但如果除去早期(術(shù)后30 d)發(fā)生的終點(diǎn)事件，兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將卒中再發(fā)及死亡作為終點(diǎn)事件，盡管數(shù)據(jù)上觀察組患者術(shù)后6個月、12個月終點(diǎn)事件發(fā)生率低于對照組，而且觀察組生存率在12個月后高于對照組，但上述數(shù)據(jù)的差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此認(rèn)為在本研究中，對于前循環(huán)癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄患者，支架成形術(shù)與單純藥物治療在卒中復(fù)發(fā)、長期生存方面無明顯差異。

當(dāng)前學(xué)界關(guān)于癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄是否應(yīng)進(jìn)行血管內(nèi)治療仍無定論，而本研究從病例選擇、術(shù)者選擇、術(shù)前處理等方面進(jìn)行了一定的設(shè)計(jì)，研究結(jié)果則提示，相比于單純藥物治療，前循環(huán)系統(tǒng)的癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄更傾向于實(shí)施支架成形術(shù)。但本研究也存在不少有待改進(jìn)之處。包括本試驗(yàn)為單中心研究，缺乏多中心數(shù)據(jù)的說服力；藥物治療時未進(jìn)行血栓彈力圖的試驗(yàn)，小部分患者未能針對性地進(jìn)行抗血小板藥物治療；在隨訪過程中未能對所有患者復(fù)查DSA或相關(guān)血管檢查，缺乏狹窄血管術(shù)后的影像學(xué)動態(tài)對比等。而癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的治療恰恰需要多中心、大樣本、更優(yōu)藥物/支架選擇、更具體隨訪的研究及相關(guān)結(jié)果，給臨床工作提供更全面的幫助，有待下一步深入開展研究。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

陳淵、鐘維章：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；李呂力：論文審核；陳娟帶：提出研究思路；李燕華、范秉林：實(shí)施研究過程，資料搜集整理；韋俊杰、何國永：論文撰寫，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析