我國(guó)人體表征分子鑒識(shí)研究的成果、挑戰(zhàn)與展望

朱波峰 ，孟昊天 ，蘭瓊

（1.南方醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515；2.西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院 陜西省顱頜面精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 西安 710004）

人體表征，即人體外部可見(jiàn)的一系列形態(tài)特征，包括容貌、身高、發(fā)色、膚色等。對(duì)犯罪嫌疑人外部可見(jiàn)表型特征（表征）的精準(zhǔn)鑒識(shí)，可為偵查破案、緝查罪犯提供依據(jù)和線(xiàn)索，在公安機(jī)關(guān)偵破案件的過(guò)程中，具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。在目前的案件偵破中，可通過(guò)獲取被侵害人或目擊者對(duì)犯罪嫌疑人形態(tài)特征的回憶，直接形成描述文字，或利用模擬畫(huà)像技術(shù)生成模擬畫(huà)像加以輔助，以配合后續(xù)的調(diào)查工作。其中，模擬畫(huà)像可以直觀地反映人的相貌，在案件調(diào)查過(guò)程中，當(dāng)模擬畫(huà)像與嫌疑人的真實(shí)相貌的相像度達(dá)到60%時(shí)，就具有推斷價(jià)值，達(dá)到80%以上時(shí)輔助偵查效果就非常理想[1]，有利于發(fā)現(xiàn)和查獲犯罪嫌疑人。但在實(shí)際刑偵工作中，模擬畫(huà)像的使用面臨著許多挑戰(zhàn)，如目擊證人對(duì)嫌疑人體貌特征的回憶和描述可能存在偏差和錯(cuò)誤，導(dǎo)致繪制出的模擬畫(huà)像失真，畫(huà)像人員的繪畫(huà)技能，也對(duì)模擬畫(huà)像的相像度有較大影響。

分子生物學(xué)和生物信息學(xué)等相關(guān)理論和技術(shù)的飛速發(fā)展為人體外部可見(jiàn)表型特征的刻畫(huà)提供了新的研究思路。通過(guò)對(duì)遺傳信息和表型特征進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，可以在特定表型與相應(yīng)的遺傳標(biāo)記之間建立對(duì)應(yīng)關(guān)系，這為通過(guò)分子標(biāo)記鑒識(shí)人體表征提供了理論依據(jù)。法醫(yī)DNA表型（forensic DNA phenotyping，F(xiàn)DP）推斷研究始于20世紀(jì)末，并在最近幾年受到越來(lái)越多科研工作者的廣泛關(guān)注。在2019年9月舉辦的第28屆國(guó)際法醫(yī)遺傳學(xué)大會(huì)（The 28th Congress of the International Society for Forensic Genetics）上，來(lái)自鹿特丹伊拉斯姆斯大學(xué)的知名專(zhuān)家Manfred Kayser作了題為Forensic appearance prediction from DNA——A journey through 10 years of scientific contributions的報(bào)告，回顧了其團(tuán)隊(duì)在色素特征、發(fā)質(zhì)、身高及容貌推斷等領(lǐng)域的研究成果，并對(duì)未來(lái)利用表觀遺傳學(xué)技術(shù)推斷生活習(xí)慣的可行性進(jìn)行了展望，充分展現(xiàn)了人體表征分子鑒識(shí)研究在當(dāng)今法醫(yī)遺傳學(xué)領(lǐng)域的重要性和創(chuàng)新性。圍繞這一法醫(yī)遺傳學(xué)的重點(diǎn)、熱點(diǎn)和難點(diǎn)研究領(lǐng)域，我國(guó)研究者在過(guò)去的10多年中進(jìn)行了大量的研究工作，取得了一系列成果，在此進(jìn)行簡(jiǎn)要回顧與探討。

1 我國(guó)FDP研究成果

1.1 高準(zhǔn)確性的人體表征分子鑒識(shí)

目前，生物地理祖先、色素特征（包括虹膜顏色、發(fā)色和膚色）及年齡是FDP領(lǐng)域研究最為成熟的人體表征。

生物地理祖先推斷根據(jù)使用的祖先信息位點(diǎn)（ancestry informative marker，AIM）和建模樣本的不同，可進(jìn)行從洲際到地區(qū)以及不同族群等不同方面的祖先來(lái)源推斷。過(guò)去10多年來(lái)，我國(guó)研究人員在洲際人群遺傳推斷水平篩選AIM-單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP），基于不同檢測(cè)技術(shù)和平臺(tái)，構(gòu)建了多種推斷體系[2-10]。針對(duì)其中的27重復(fù)合SNP檢測(cè)體系[4]發(fā)表了一系列驗(yàn)證、優(yōu)化研究結(jié)果[11-15]。2018年，馬咪等[16]報(bào)道了應(yīng)用該體系進(jìn)行祖先推斷的實(shí)際案例，在該案例中，通過(guò)推斷犯罪嫌疑人族群，將可疑人員范圍從3000多人減少至400余人，顯著縮小了嫌疑人范圍，最終協(xié)助專(zhuān)案組成功抓獲犯罪嫌疑人。在地區(qū)水平亞人群遺傳推斷方面，立足于我國(guó)實(shí)際情況，研究主要針對(duì)亞洲群體的細(xì)分[17-18]以及高原適應(yīng)基因相關(guān)的高原人群和其他人群細(xì)分[19-20]。除SNP標(biāo)記外，插入/缺失（insertion/deletion，InDel）多態(tài)性也可作為AIM進(jìn)行祖先來(lái)源推斷。2019年，LAN等[21]開(kāi)發(fā)了基于毛細(xì)管電泳技術(shù)平臺(tái)的包含39個(gè)AIM-InDels的五色熒光檢測(cè)體系。該研究及相關(guān)后續(xù)研究[22]也對(duì)該體系在洲際人群及亞人群中的遺傳推斷效能進(jìn)行了評(píng)估。此外，對(duì)于應(yīng)用其他類(lèi)型的分子標(biāo)記，如微單倍型標(biāo)記，進(jìn)行祖先來(lái)源推斷的可行性也有探索[23]。

在色素特征方面，由于我國(guó)大部分群體為黃色人種，頭發(fā)、虹膜、皮膚顏色差異較小，色素特征的分子鑒識(shí)從研究角度而言不易收集表征不同的樣本，從實(shí)際應(yīng)用角度而言應(yīng)用價(jià)值較低，相關(guān)研究[24-25]相對(duì)較少。

年齡的分子鑒識(shí)是我國(guó)研究人員關(guān)注較多的領(lǐng)域。早期研究關(guān)注外周血白細(xì)胞端粒DNA長(zhǎng)度變化與年齡的相關(guān)性[26]，在確定了外周血白細(xì)胞端粒DNA長(zhǎng)度與年齡呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)后，有研究[27]進(jìn)一步探討了性別對(duì)以上相關(guān)性的影響，并最終構(gòu)建模型進(jìn)行年齡推斷[28-29]，但遺憾的是研究中未對(duì)推斷模型的準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。此外，信號(hào)結(jié)合T細(xì)胞受體刪除環(huán)（signal joint T-cell receptor excision circle，sjTREC）用于年齡推斷的潛能受到關(guān)注。2011年，OU等[30]探討了中國(guó)人群外周血白細(xì)胞sjTREC水平與年齡之間的定量關(guān)系，并給出回歸方程，結(jié)果顯示年齡推斷標(biāo)準(zhǔn)誤差為10年左右。此后，有研究[31-32]進(jìn)一步探索證明血痕中的sjTREC水平也適用于年齡推斷。另外，RNA和DNA甲基化標(biāo)記也被用于年齡推斷研究[33-44]，其中基于DNA甲基化的年齡推斷獲得了更多關(guān)注，研究人員篩選了年齡相關(guān)的CpG位點(diǎn)，建立了相應(yīng)的年齡推斷模型，推斷結(jié)果誤差多在5歲以下[38-39，41-44]。

1.2 具有一定準(zhǔn)確性的人體表征分子鑒識(shí)

除上述人體表征外，身高和容貌也是FDP研究所關(guān)注的重要人體表征，但與生物地理祖先、色素特征、年齡等推斷準(zhǔn)確性較高的人體表征相比，目前這些人體表征的分子鑒識(shí)準(zhǔn)確性還有待進(jìn)一步提高。

研究結(jié)果[45]表明，身高受到遺傳、環(huán)境等多種因素的影響，其中遺傳因素所占的比例最大。但作為受多個(gè)基因影響的復(fù)雜性狀，盡可能全面地篩選身高相關(guān)分子標(biāo)記，是準(zhǔn)確進(jìn)行身高分子鑒識(shí)的難點(diǎn)之一。我國(guó)研究人員在漢族、藏族等群體中篩選驗(yàn)證了部分與身高相關(guān)的基因（位點(diǎn)）[46-49]，同時(shí)發(fā)現(xiàn)部分基因（位點(diǎn)）在中國(guó)群體中的多態(tài)性發(fā)生頻率與國(guó)外人群存在差異[46，48]，部分SNP位點(diǎn)的基因變異情況在我國(guó)群體與歐洲人群中效應(yīng)不同[49]。還有部分研究基于年齡相關(guān)分子標(biāo)記建立推斷模型，準(zhǔn)確性（曲線(xiàn)下面積，area under curve，AUC）在0.6～0.8[50-53]。

人的容貌具有高度的辨識(shí)性，在案件偵查過(guò)程中，往往是最直接和有效的線(xiàn)索。通過(guò)甄選與面部形態(tài)特征相關(guān)的分子標(biāo)記，構(gòu)建相應(yīng)的推斷模型，形成具有一定相似性的“分子模擬畫(huà)像”，是FDP研究的重要目標(biāo)之一?！胺肿幽M畫(huà)像”的準(zhǔn)確性，既依賴(lài)于與面部形態(tài)高度相關(guān)的分子標(biāo)記，也依賴(lài)于科學(xué)合理的推斷模型。2017—2018年發(fā)表的兩項(xiàng)研究成果[54-55]，通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association study，GWAS）篩選面部特征相關(guān)SNP，并在此基礎(chǔ)上構(gòu)建分子模擬畫(huà)像推斷模型，經(jīng)驗(yàn)證基于面部特征相關(guān)SNP推斷獲得的分子模擬畫(huà)像與真實(shí)臉型的相似性高于完全隨機(jī)推斷臉型，但現(xiàn)有推斷模型還不夠成熟，推斷標(biāo)記還需進(jìn)一步篩選、優(yōu)化，要真正將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于法醫(yī)學(xué)實(shí)踐，還需要更多的探索。2019年，LI等[56]報(bào)道了位于不同基因座上的8個(gè)影響歐亞人群面部特征的SNP位點(diǎn)，豐富了歐洲和亞洲群體之間面部形態(tài)特征遺傳差異的研究。

2 我國(guó)FDP研究的挑戰(zhàn)與展望

2.1 人體表征鑒識(shí)分子標(biāo)記篩選

研究表明，人體表征鑒識(shí)分子標(biāo)記在亞洲人群和其他人群中的表型特征相關(guān)性和影響效應(yīng)可能存在差異[49]，基于其他人群篩選出的分子鑒識(shí)標(biāo)記應(yīng)用于我國(guó)群體時(shí)，可能會(huì)影響推斷結(jié)果的準(zhǔn)確性[50]。目前，篩選更多有效的推斷位點(diǎn)，提高推斷準(zhǔn)確性依然是FDP研究的難點(diǎn)之一。在中國(guó)群體中繼續(xù)開(kāi)展全基因組水平的表征鑒識(shí)分子標(biāo)記的篩選，以發(fā)現(xiàn)中國(guó)群體特異性的人體表征鑒識(shí)分子標(biāo)記，將有助于進(jìn)一步提高推斷準(zhǔn)確性。與此同時(shí)，充分利用大量基于其他群體的FDP研究成果，對(duì)這些標(biāo)記在中國(guó)群體中的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，也有助于形成適合我國(guó)群體的人體表征分子鑒識(shí)標(biāo)記體系。

2.2 選擇適宜的人體表征作為研究對(duì)象

我國(guó)大部分人群屬于東亞群體，僅有少部分人群具有洲際混合遺傳成分，多數(shù)人具有典型的黃色人種表型特征，這一情況決定了在我國(guó)的法醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，部分人體表征分子鑒識(shí)的重要性與有效性和其他國(guó)家存在一定的差異。美國(guó)是移民國(guó)家，美國(guó)人可能存在歐洲、非洲、亞洲、美洲等多種洲際祖先來(lái)源，因此，洲際祖先來(lái)源推斷結(jié)果對(duì)案件的偵破具有較高的參考價(jià)值；而對(duì)我國(guó)而言，則更需要進(jìn)行民族之間的細(xì)分，或所屬地域的推斷。歐洲人群中，色素特征較為多變，對(duì)頭發(fā)和虹膜顏色的推斷有助于縮小偵查范圍；而我國(guó)人群多為黃色皮膚、黑色頭發(fā)、棕色眼睛，色素特征的推斷對(duì)案件偵破提供的幫助相對(duì)有限。因此，針對(duì)我國(guó)實(shí)際情況，選擇適宜的人體表征作為研究對(duì)象，一方面更易獲得研究樣本，另一方面有利于未來(lái)在我國(guó)法醫(yī)學(xué)工作中的實(shí)際應(yīng)用。此外，以往研究結(jié)果[57-59]表明，雀斑、重瞼、耳垂形態(tài)等人體表征同樣具有遺傳相關(guān)性，因而也具有分子鑒識(shí)潛能。這些局部表征的分子鑒識(shí)，可對(duì)“分子模擬畫(huà)像”進(jìn)行細(xì)化，從而提供更多線(xiàn)索信息。

2.3 深化合作，積極開(kāi)展學(xué)科交叉研究

人體表征分子鑒識(shí)研究，是涉及樣本收集（包括表型特征信息收集和生物樣本采集）、分子標(biāo)記篩選、推斷模型建立及驗(yàn)證等多個(gè)環(huán)節(jié)和步驟的復(fù)雜研究，每一個(gè)環(huán)節(jié)都存在多學(xué)科合作和交叉的可能。研究樣本的獲取是開(kāi)展人體表征分子鑒識(shí)研究的基礎(chǔ)，建立和優(yōu)化生物樣本庫(kù)、遺傳信息數(shù)據(jù)庫(kù)，將有利于樣本資源的合作開(kāi)發(fā)和數(shù)據(jù)信息的深度挖掘。同時(shí)，國(guó)外許多FDP研究樣本來(lái)自臨床隊(duì)列研究，對(duì)資源進(jìn)行有效整合和合理充分利用，節(jié)約時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，值得我們借鑒。體質(zhì)人類(lèi)學(xué)研究中，也涉及大量人體表征信息的收集，同樣存在合作收集、資源共享的可能。而針對(duì)模型的建立及驗(yàn)證，與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、人工智能等學(xué)科或領(lǐng)域的交叉合作，有利于開(kāi)發(fā)更為先進(jìn)合理的推斷模型。例如，將人工智能技術(shù)運(yùn)用于人體表征分子鑒識(shí)研究，對(duì)法醫(yī)學(xué)而言，將有望構(gòu)建出準(zhǔn)確性更高的推斷模型。對(duì)人工智能領(lǐng)域而言，則拓展了技術(shù)的應(yīng)用方向，利用成熟的技術(shù)解決新的問(wèn)題，可能為技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展提供新的思路。

除原創(chuàng)性研究論文外，還有許多科研工作者發(fā)表了人體表征分子鑒識(shí)相關(guān)的綜述文章[60-63]，對(duì)同期國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究情況進(jìn)行歸納梳理和分析提煉，一方面便于關(guān)注人體表征分子鑒識(shí)領(lǐng)域的研究人員在較短時(shí)間內(nèi)了解最新的研究動(dòng)態(tài)，另一方面也可為交叉領(lǐng)域的研究人員提供新的研究思路或方向。本期專(zhuān)題收錄了人體表征分子鑒識(shí)相關(guān)的多篇綜述和原創(chuàng)性研究論文，內(nèi)容涉及年齡[64]、族群地域[22，65-66]、容貌[67]、色素表型[68]等多種人體表征[69-70]，希望能對(duì)人體表征分子鑒識(shí)研究在我國(guó)的發(fā)展起到推動(dòng)和促進(jìn)作用。