彭德明
(南開(kāi)大學(xué)附屬醫(yī)院天津市第四醫(yī)院,天津 300222)
燒傷是常見(jiàn)的創(chuàng)傷之一,嚴(yán)重?zé)齻颊咴缙诙喟橛袊?yán)重的體液?jiǎn)适Ъ把萘坎蛔?,極易導(dǎo)致低血容量休克、感染性休克等燒傷休克[1]。而膿毒癥是嚴(yán)重?zé)齻痛竺娣e燒傷患者多器官功能障礙綜合征(MODS)死亡的主要因素,其發(fā)病率可達(dá)20%~43%,病死率則高達(dá)15%~35%[2]。因此,如何有效預(yù)防和干預(yù)是改善嚴(yán)重?zé)齻喜⒛摱景Y患者預(yù)后、降低病死率的關(guān)鍵。血必凈是王今達(dá)教授以古方血府逐瘀湯為基礎(chǔ)精煉出的靜脈制劑,具有降低內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)水平、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能等功效,可有效治療由細(xì)菌、內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)引發(fā)的全身炎癥反應(yīng)、膿毒血癥和MODS等多種疾病[3]。烏司他?。║TI)是一種由人尿液中提取和精制的內(nèi)源性糖蛋白,可以有效促進(jìn)酶的降解;UTI能夠抑制炎
性因子的大量釋放,降低患者的血黏滯度,清除氧自由基,改善休克狀態(tài),減少缺血再灌注損傷。目前,血必凈和UTI在臨床上被廣泛應(yīng)用于燒傷膿毒癥的治療,療效顯著,但該聯(lián)合方法治療燒傷膿毒癥患者是否有效并改善預(yù)后尚不能最終定論。本研究收集并納入現(xiàn)有血必凈聯(lián)合UTI治療燒傷膿毒癥的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)采用Meta分析方法,對(duì)凝血功能及對(duì)內(nèi)毒素和炎癥因子的清除作用兩方面進(jìn)行評(píng)價(jià),以期為該聯(lián)合用藥方法提供決策等客觀依據(jù)。
1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)
1.1.1 研究類型 文獻(xiàn)語(yǔ)種限定為中文及英文的已發(fā)表的RCT。
1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):1)患者燒傷總面積>30%總體表面積(TBSA)或III度燒傷面積≥20%TBSA,性別不限。2)符合2011年國(guó)際膿毒癥會(huì)議定義的診斷標(biāo)準(zhǔn)和2012年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南。3)均經(jīng)知情同意和醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審核通過(guò)。4)初次治療且近期未服用本研究以外可能影響結(jié)果的治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):1)對(duì)受試藥物過(guò)敏者。2)妊娠或生理期者。3)患有精神疾病不能配合治療者。4)合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者。5)未遵醫(yī)囑而退出該研究者。
1.1.3 干預(yù)措施 治療組:常規(guī)予以抗燒傷休克、抗感染、營(yíng)養(yǎng)支持等治療,在相應(yīng)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上采用血必凈聯(lián)合UTI治療;對(duì)照組:?jiǎn)斡蒙鲜鐾委熃M常規(guī)治療措施,或加用治療組同等劑量的血必凈或者UTI。創(chuàng)面均常規(guī)清創(chuàng)及換藥治療,觀察期內(nèi)未予手術(shù)干預(yù)。
1.1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2)非中英文文獻(xiàn)。3)無(wú)法獲取原文的文獻(xiàn)。4)與研究對(duì)象納排標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)。
1.2 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Cochrane library、EMbase、SpringerLink 數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于血必凈聯(lián)合UTI治療燒傷膿毒癥臨床療效的RCT。檢索時(shí)間均選取為各數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2018年4月,檢索語(yǔ)種限定為中文或英文。中文檢索詞為“燒傷”“膿毒癥”“血必凈”“烏司他丁”,英文檢索詞為“burn”“sepsis”“Xuebijing”“Ulinastation”。同時(shí)查閱納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn),以補(bǔ)充可能遺漏的RCT。
1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名研究者嚴(yán)格按照納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取、校對(duì)等。納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)等。
1.4 數(shù)據(jù)提取 數(shù)據(jù)提取采用自制Excel表格,主要內(nèi)容:1)研究基本信息:納入研究的編號(hào)、作者等。2)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和樣本量。3)干預(yù)措施:藥物名稱、劑量和給藥時(shí)間。4)療效判定指標(biāo):均為患者入院后第7天檢測(cè)所得相關(guān)炎性因子指標(biāo) [降鈣素原(PCT)、C 反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-10、脂多糖(LPS)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]和凝血指標(biāo)[凝血酶原時(shí)間(PT)、活性部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、D 二聚體(DD)]。對(duì)于連續(xù)性變量指標(biāo)分別提取各組試驗(yàn)前后效應(yīng)值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用RevMan 5.3軟件,對(duì)提取后的連續(xù)型變量數(shù)據(jù)采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差為效應(yīng)量,區(qū)間估計(jì)則使用95%置信區(qū)間作系統(tǒng)評(píng)價(jià)。二分類資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)表示效應(yīng)值,連續(xù)性資料采用均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(SMD)表示效應(yīng)值,均給出95%可信區(qū)間(CI)。采用χ2檢驗(yàn)檢測(cè)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性,當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示P>0.10且I2<50%時(shí)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析,表明納入研究具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型;反之,當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果顯示P<0.10且I2>50%時(shí),表明納入研究間存在異質(zhì)性,應(yīng)進(jìn)一步分析、查找異質(zhì)性的來(lái)源,排除明顯的異質(zhì)性后采用隨機(jī)效應(yīng)模型,明顯異質(zhì)性應(yīng)用敏感性分析或亞組分析或描述性分析進(jìn)行處理,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Literature screening flow chart
2.1 檢索結(jié)果 初檢共檢測(cè)相關(guān)中文文獻(xiàn)57篇,進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)摘要及全文,初步納入RCT文獻(xiàn)12篇。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩除,最終納入RCT文獻(xiàn)9篇。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。
2.2 納入研究 文獻(xiàn)均為中文期刊發(fā)表文獻(xiàn),共有609例患者,其中治療組308例,對(duì)照組301例。最小樣本量20例,最大樣本量52例。試驗(yàn)組中血必凈(天津紅日藥業(yè)集團(tuán),100mL)的劑量為50~100mL,UTI(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司,40萬(wàn)U)的劑量為10萬(wàn)~20萬(wàn)U,均符合藥物常規(guī)治療用量。
2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究中均提及“隨機(jī)”方法進(jìn)行樣本分組,其中5個(gè)研究[4-8]采用隨機(jī)數(shù)字表法,其余研究[9-12]未描述隨機(jī)方法。所有納入文獻(xiàn)均未提及盲法以及分配方案隱藏,均提及失訪及退出情況:治療期間均無(wú)病例死亡事件,方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)質(zhì)量評(píng)價(jià)。
表1 納入研究的基本情況Tab.1 Basic information for inclusion in the study
2.4 Meta分析結(jié)果
2.4.1 PCT變化 共納入3個(gè)提供了PCT數(shù)據(jù)的研究,共包括209例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI未明顯改善患者PCT水平,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.70,95%CI(-3.65,-0.26),P=0.09]。見(jiàn)圖 2。
2.4.2 CRP變化 共納入6個(gè)提供了CRP數(shù)據(jù)的研究,共包括398例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=97%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者CRP水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2.94,95%CI(-4.54,-1.33),P=0.000 3]。見(jiàn)圖 3。
2.4.3 IL-6變化 共納入7個(gè)提供了IL-6的數(shù)據(jù)的研究,共包括493例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=95%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者IL-6水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-3.52,95%CI(-4.72,-2.33),P<0.000 01]。見(jiàn)圖 4。
圖2 兩組患者PCT的Meta分析結(jié)果Fig.2 Meta-analysis results of PCT of patients between two groups
圖3 兩組患者CRP的Meta分析結(jié)果Fig.3 Meta-analysis results of CRP of patients between two groups
圖4 兩組患者IL-6的Meta分析結(jié)果Fig.4 Meta-analysis results of IL-6 of patients between two groups
2.4.4 LPS變化 共納入4個(gè)提供了LPS數(shù)據(jù)的研究,共包括209例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.000 3,I2=84%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低并改善患者LPS水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.00,95%CI(-1.68,-0.316),P=0.004]。見(jiàn)圖 5。
2.4.5 TNF-α變化 共納入6個(gè)提供了TNF-α數(shù)據(jù)的研究,共包括403例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01,I2=92%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI未明顯降低并改善患者TNF-α水平,兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.71,95%CI(-2.55,-0.86),P<0.000 01]。見(jiàn)圖 6。
2.4.6 IL-10變化 共納入2個(gè)提供了IL-10數(shù)據(jù)的研究,共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.11,I2=61%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低和改善患者IL-10水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.56,95%CI(-1.11,-0.02),P=0.04]。
2.4.7 PT變化 共納入2個(gè)提供了PT數(shù)據(jù)的研究,共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.007,I2=86%),敏感性分析不明顯,采用隨機(jī)效應(yīng)模型綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯延長(zhǎng)患者PT時(shí)間水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=1.54,95%CI(0.52,2.56),P=0.003]。
圖5 兩組患者LPS的Meta分析結(jié)果Fig.5 Meta-analysis results of LPS of patients between two groups
圖6 兩組患者TNF-α的Meta分析結(jié)果Fig.6 Meta-analysis results of TNF-α of patients between two groups
2.4.8 APPT變化 共納入2個(gè)提供了APTT的數(shù)據(jù)的研究,共包括155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯延長(zhǎng)患者APTT時(shí)間水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4.88,95%CI(3.29,6.46),P<0.000 01]。
2.4.9 FIB 共納入2個(gè)研究,共計(jì)155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.65,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低患者FIB水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.50,95%CI(-1.72,-1.28),P<0.000 01]。
2.4.10 D-D 共納入2個(gè)研究,共計(jì)155例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.99,I2=0%),采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量綜合分析結(jié)果顯示,血必凈聯(lián)合UTI明顯降低患者D-D水平,兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-146.16,95%CI(-171.40,-120.92),P<0.000 01]。
燒傷是臨床常見(jiàn)的創(chuàng)傷之一,嚴(yán)重?zé)齻颊哂捎诎橛畜w表大面積或深度燒傷后皮膚缺損,多伴有嚴(yán)重的體液?jiǎn)适Ъ把萘坎蛔?。同時(shí)劇烈的燒傷應(yīng)激可導(dǎo)致患者體內(nèi)大量?jī)翰璺影丰尫?,進(jìn)一步收縮血管,導(dǎo)致全身臟器供血不足乃至缺血狀態(tài),進(jìn)而可導(dǎo)致燒傷休克。同時(shí)嚴(yán)重?zé)齻罂杉せ顔魏?巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、伴隨皮膚感染、腸道毒素移位等因素,誘發(fā)多種以及炎性遞質(zhì)/促炎細(xì)胞因子大量釋放,極易導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng),進(jìn)而演變成燒傷膿毒癥、MODS、凝血功能障礙、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此對(duì)嚴(yán)重?zé)齻摱景Y患者采取調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、防治凝血功能障礙的綜合治療手段具有極為重要的意義。
從中醫(yī)理論的角度來(lái)說(shuō),燒傷可導(dǎo)致患者體內(nèi)津液大量耗損,進(jìn)而發(fā)展為氣滯血瘀、氣虛血虧。重度燒傷患者早期治療上往往以活血化瘀、調(diào)補(bǔ)氣血、養(yǎng)陰生津并重。近年來(lái)大量研究表明血必凈注射液具有拮抗燒傷膿毒癥患者細(xì)菌毒素、降低內(nèi)毒素水平、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及抑制炎癥介質(zhì)釋放、可減輕過(guò)度炎性反應(yīng)對(duì)機(jī)體各臟器功能的損害;改善微循環(huán)、清除氧自由基保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用。UTI是近年來(lái)臨床廣泛應(yīng)用及研究的一種非特異性的抗炎藥物,可有效調(diào)控?zé)齻摱景Y患者炎性介質(zhì),并拮抗炎癥因子介導(dǎo)的全身炎性反應(yīng),抑制白細(xì)胞的粘附;改善凝血功能,減少血循環(huán)微血栓形成,進(jìn)而改善微循環(huán)狀況和組織器官灌注,保護(hù)機(jī)體免疫力。
本研究共納入RCT中文文獻(xiàn)9篇,Meta分析結(jié)果顯示,與僅應(yīng)用常規(guī)治療的對(duì)照組相比,應(yīng)用血必凈+UTI注射液聯(lián)合常規(guī)治療的治療組患者CRP、IL-6、IL-10、LPS、TNF-α 等炎性因子水平均明顯降低,說(shuō)明該聯(lián)合方法可有效清除體內(nèi)毒素、抑制炎性因子釋放、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、改善患者感染癥狀;PT、APTT均顯著延長(zhǎng),F(xiàn)IB與D-D水平均明顯降低,分析其原因可能為該聯(lián)合用藥方法能夠明顯改善紅細(xì)胞變形性、剛性,抑制紅細(xì)胞聚集,減少微血栓,增加纖維蛋白活性,降低血液黏度,改善組織微循環(huán),從而逆轉(zhuǎn)和阻斷休克的發(fā)展。
綜上所述,對(duì)嚴(yán)重?zé)齻摱景Y患者采取常規(guī)抗燒傷休克、營(yíng)養(yǎng)支持以及抗感染等治療基礎(chǔ)上使用血必凈與UTI聯(lián)合用藥方法,其臨床療效安全可靠。但本研究部分指標(biāo)存在異質(zhì)性情況,納入文獻(xiàn)均為數(shù)據(jù)庫(kù)已發(fā)表文獻(xiàn),灰色文獻(xiàn)等未能獲取,存在偏倚,同時(shí)納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)開(kāi)展的研究,也存在一定地域限制。另外,本研究樣本量較小,納入研究質(zhì)量一般,仍需進(jìn)一步觀察、應(yīng)用和設(shè)計(jì)大樣本多中心的RCT加以證實(shí)其臨床療效。