預(yù)測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者發(fā)生缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素分析

符霞 陳曉敏

【摘要】心房顫動(dòng)是臨床上最常見的心律失常的疾病，缺血性腦卒中是非瓣膜性心房顫動(dòng)的主要并發(fā)癥。已知高齡，高血壓，心力衰竭，糖尿病，既往卒中或TIA史以及外周血管疾病等危險(xiǎn)因素與卒中風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。此外，還有其他臨床原因和指標(biāo)可預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。因此，本文就將篩查和早期識(shí)別心房顫動(dòng)患者卒中的危險(xiǎn)因素和相關(guān)指標(biāo)，以及評(píng)估卒中風(fēng)險(xiǎn)的有效方法，這對(duì)于預(yù)防中風(fēng)事件的抗凝治療具有重要意義。

【關(guān)鍵詞】心房顫動(dòng);缺血性卒中;危險(xiǎn)因素;血清學(xué)標(biāo)志物;預(yù)測(cè)

【中圖分類號(hào)】R541.75 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2019.3..02

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常類型。在一般人群中，心房顫動(dòng)的患病率為0.4%～1.0%，并隨年齡增長(zhǎng)而增加。在65歲的年齡組中，發(fā)病率超過(guò)5%，在80歲的年齡組中，其發(fā)病率高達(dá)10%。2014年在美國(guó)發(fā)布的心房顫動(dòng)管理指南中指出，心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)比非心房顫動(dòng)高五倍。心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)比非心房顫動(dòng)具有更高的中風(fēng)、死亡率和殘疾。當(dāng)前公認(rèn)的預(yù)測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)缺血性卒中的危險(xiǎn)因素包括CHADS2評(píng)分和CHA2 DS2-VASc評(píng)分。如年齡、性別、高血壓、糖尿病以及心力衰竭等，既往卒中或TIA病史，外周血管疾病等。然而，越來(lái)越多的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，還有其他臨床原因和指標(biāo)可以感知心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)。在本文中，在調(diào)查中常見心房顫動(dòng)患者的卒中危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)發(fā)生的相關(guān)血清學(xué)標(biāo)志物方面的進(jìn)展總結(jié)如下。為了幫助臨床診斷和預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)中風(fēng)的危險(xiǎn)。

1 CHA2DS2-VASc評(píng)分

1994年，心房顫動(dòng)調(diào)查小組（Atrial Fibrillation Invetigator，AFI）對(duì)五項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果進(jìn)行比照分析，在沒(méi)有接受抗凝治療的心房顫動(dòng)患者中發(fā)現(xiàn)了四個(gè)獨(dú)立的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子，包括：老年人（≥75歲），既往卒中或TIA史，高血壓史和糖尿病史。同時(shí)，65歲的房顫患者不包括任何上述危險(xiǎn)因素，只有1%可能患有中風(fēng)。1999年，腦卒中預(yù)防與心房顫動(dòng)（Stoke Prevention and Atrial Fibrillation，SPAF）通過(guò)對(duì)SPAFⅠ-Ⅲ研究中的2012例服用阿司匹林患者的預(yù)后研究分析，收縮壓>160 mmHg，既往中風(fēng)或TIA病史，近期心力衰竭（<100 d]）歷史和年齡>75歲女性是心房顫動(dòng)患者卒中的危險(xiǎn)因素。Gage等，在2001年合并了上述兩個(gè)項(xiàng)目并建立了新的卒中風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型--CHADS2評(píng)分。盡管STAF試驗(yàn)得出結(jié)論，75歲的女性心房顫動(dòng)患者更容易患中風(fēng)，但仍有一些試驗(yàn)表明，無(wú)論患者的性別如何，心房顫動(dòng)患者的卒中風(fēng)險(xiǎn)仍會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)。根據(jù)這一證據(jù)，CHADS2評(píng)分在發(fā)表時(shí)并未將女性列為風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，Lane等通過(guò)對(duì)以前實(shí)驗(yàn)的比照分析得出了相反的結(jié)論：與男性相比，患有心房顫動(dòng)的女性更容易患栓塞疾病。因此，女性作為心房顫動(dòng)患者中風(fēng)的危險(xiǎn)因素包括在CHA2DS2-VASc評(píng)分中。2005年，英國(guó)學(xué)者通過(guò)對(duì)91106名患者的回顧性分析得出結(jié)論：隨著年齡的增高，特別是年齡>六十五歲的患者中，血管性疾病的發(fā)生率增高，其年齡節(jié)點(diǎn)定位六十五歲。因此，在2010年，Lip等人將高血壓、糖尿病、心力衰竭、外周血管疾病、年齡65～75歲、女性等因素各為一分;年齡≥七十五歲、既往腦中風(fēng)或短暫性腦缺血發(fā)作為兩分，從而提出CHA2DS2-VASc評(píng)分。使最高積分從六分升至九分。2012年ESC指南和2014年ACC/AHA心房顫動(dòng)管理指南建議將CHA2 DS2-VASc評(píng)分作為心房顫動(dòng)卒中風(fēng)險(xiǎn)分層方案，建議CHA2 DS2-VASc=0的患者不應(yīng)接受抗凝治療或抗血小板治療。CHA2 DS2-VASc=1的患者可以使用口服抗凝藥物或阿司匹林抗凝血?jiǎng)┗蚩寡“逯委煛Ｈ欢?，仍建議對(duì)CHA2 DS2-使用口服抗凝劑抗凝治療，建議CHA2 DS2-VASc≥2的患者使用華法林或新的口服抗凝血?jiǎng)┛鼓委煛?/p>

2 紅細(xì)胞分布寬度

紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是反映外周紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性的參數(shù)，其可以通過(guò)血細(xì)胞分析儀測(cè)量。反映紅細(xì)胞大小的程度，國(guó)內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)RDW和心腦血管疾病，糖尿病，腦梗死的預(yù)后，慢性心力衰竭的預(yù)后以及非瓣膜性心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)。傅永琪等[[]]發(fā)現(xiàn)非瓣膜性心房顫動(dòng)伴缺血性卒中患者的RDW高于無(wú)卒中患者。ROC曲線分析RDW預(yù)測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的缺血性卒中曲線下面積為0.758。最佳臨界值為13.55，證實(shí)了RDW對(duì)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者缺血性卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

確切的機(jī)制尚不清楚。研究證實(shí)炎性細(xì)胞因子抑制骨髓的骨髓紅系祖細(xì)胞對(duì)促紅細(xì)胞生成素（EPO）的造血功能和不敏感性，從而影響了紅細(xì)胞成熟，導(dǎo)致RDW升高。Lippi等發(fā)現(xiàn)隨著RDW的增加，高敏C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞的沉降率逐漸增加。激素如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素通過(guò)EPO影響紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致RDW升高。另外的數(shù)據(jù)表明，心房顫動(dòng)的發(fā)生和持續(xù)存在與炎癥的激活，腎素 - 血管緊張素系統(tǒng)的激活和腦利鈉肽有關(guān)，房顫患者高敏 C反應(yīng)蛋白、白介素6等炎癥因子的升高、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的改變等共同參與推動(dòng)血栓形成的進(jìn)程。因此，RDW與非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系可能涉及心房顫動(dòng)患者的身體炎癥狀態(tài)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的激活。特別是對(duì)于非瓣膜性心房顫動(dòng)伴心力衰竭，高血壓，糖尿病和卒中史且缺血性卒中高危因素的患者，可能是身體的病理生理變化影響由紅細(xì)胞生成或代謝引起的RDW的增加。

3 大型血小板比率

王占生等發(fā)現(xiàn)大血小板比值（P-LCR）是心房顫動(dòng)患者卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明，血小板的體積在決定其功能中起著重要作用。血液中的大尺寸血小板代表新的高活性血小板，并含有許多細(xì)胞器，例如豐富的A顆粒，致密顆粒和溶酶體。強(qiáng)烈的新陳代謝和強(qiáng)烈的活動(dòng)，以及強(qiáng)烈的聚集。P-LCR與血栓素]有關(guān)，在彌散性血管內(nèi)凝血和栓塞相關(guān)疾病的診斷中起重要作用。血小板大小差異很大，見于血栓性疾病等，可預(yù)測(cè)腦靜脈竇血栓形成。較大的血小板具有較高的活性，這可能與重組人促紅細(xì)胞生成素相關(guān)的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

4 血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）

研究表明，非瓣膜性心房顫動(dòng)合并卒中的患者與體內(nèi)炎癥水平有關(guān)。將CHA2DS2-VASc評(píng)分系統(tǒng)與血液生化標(biāo)志物相結(jié)合可能對(duì)預(yù)測(cè)非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的腦梗塞風(fēng)險(xiǎn)更具價(jià)值。Lp-PLAL2是一種新的炎癥標(biāo)志物，與缺血性心腦血管疾病密切相關(guān)，主要由炎癥細(xì)胞產(chǎn)生。受炎性介質(zhì)的調(diào)節(jié)，催化產(chǎn)生的促炎物質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化的所有階段，由此可見，Lp-PLA2是動(dòng)脈粥樣硬化中動(dòng)脈粥樣硬化的高度特異性標(biāo)志物。是心腦血管惡性事件高特異性預(yù)測(cè)指標(biāo)，是缺血性腦卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)展性腦梗死早期預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。DULLAART研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2是中風(fēng)復(fù)發(fā)和不良心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。通過(guò)檢測(cè)中風(fēng)和冠心病等心腦血管惡性事件發(fā)生前后Lp-PL2的含量，它可以測(cè)評(píng)臨床卒中和冠心病患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和心腦血管不良事件。Chang Baoqiang發(fā)現(xiàn)CHA2DS2-VASc評(píng)分與Lp-PLA2水平相結(jié)合可提高非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦梗死風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

5 高同型半胱氨酸（Hcy）

Hcy是人體的正常代謝產(chǎn)物。正常人血漿中的Hcy水平受許多因素影響，包括由遺傳因素引起的Hcy代謝相關(guān)酶缺陷，慢性腎功能不全，維生素缺乏癥（葉酸，維生素B12，B6），甲狀腺功能減退，肝功能受損等排除上述因素，高Hcy可增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)外研究表明，會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及其對(duì)凝血機(jī)制的影響，使人體處于血栓前狀態(tài)，間接激活促進(jìn)凝血的細(xì)胞因子V.抗凝血物質(zhì)的失活有利于凝血酶的形成。

國(guó)外Cingoabay研究發(fā)現(xiàn)Hcy與房顫合并腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)，國(guó)內(nèi)任雅萍研究發(fā)現(xiàn)房顫合并腦卒中組Hcy水平高于房顫組，非瓣膜性心房顫動(dòng)伴血清Hcy升高的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)是Hcy升高的非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的4.12倍。結(jié)果顯示，高同型半胱氨酸血癥是預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)患者卒中的科學(xué)指標(biāo)。

6 D二聚體

心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞與血栓前狀態(tài)（PTS）的存在密切相關(guān)。PTS是指由于內(nèi)皮功能受損，血液成分變化和血液流變學(xué)變化而易于血栓形成的病理狀況。D二聚體是反映身體凝血和纖維蛋白溶解狀態(tài)的指標(biāo)，并且是由纖溶酶作用于交聯(lián)纖維蛋白形成的特定產(chǎn)物。它是纖維蛋白溶解系統(tǒng)活化和纖維蛋白降解的分子標(biāo)記。臨床觀察顯示，心房顫動(dòng)患者或之后患者的D-二聚體水平顯著高于心房顫動(dòng)發(fā)作前，這表明此類患者存在PTS。同時(shí)，D-二聚體水平升高也表明患有心房顫動(dòng)的患者與凝血系統(tǒng)的激活有關(guān)，并且在血栓形成或栓塞事件的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。Nozawa報(bào)道當(dāng)D二聚體水平≥150 ?g/L時(shí)，無(wú)臨床危險(xiǎn)因素的心房顫動(dòng)患者血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)顯著高于D-二聚體<150 μg/L。國(guó)內(nèi)秦偉科等從心房顫動(dòng)血栓栓塞的形成機(jī)制，通過(guò)檢測(cè)凝血因子D二聚體值，探究D二聚體與CHADS2評(píng)分的相關(guān)性，結(jié)果可見，這兩者與中度至高度非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

盡管心房顫動(dòng)是缺血性中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。然而，已經(jīng)驗(yàn)證，評(píng)分中未包含的其他組合疾病和狀態(tài)也可能增加心房顫動(dòng)患者的中風(fēng)危險(xiǎn)。通過(guò)各類血清學(xué)標(biāo)志物和其他測(cè)試可以準(zhǔn)確地篩選和預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)因素。預(yù)防心房顫動(dòng)的中風(fēng)事件和評(píng)估患者的預(yù)后具有關(guān)鍵意義。

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本文編輯：劉欣悅