實(shí)脾固腎化瘀方對(duì)慢性腎臟病患者炎癥因子及瘦素水平的影響

楊盼，李珺，岳艷利，劉涵蔭，龔燁，米秀華

(上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200090)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)人口慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的患病率達(dá)10.8%[1]，并以每年10%～12%的速度增長(zhǎng)，已經(jīng)成為嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題[2]。CKD患者普遍存在慢性微炎癥反應(yīng)，而這種炎癥狀態(tài)與腎功能損傷程度密切相關(guān)。[3]。瘦素具有抑制食欲、增加蛋白質(zhì)降解、抑制脂肪合成等的作用,其與營(yíng)養(yǎng)不良的關(guān)系已經(jīng)引起了廣泛的關(guān)注[4]。在既往研究中已證實(shí)本實(shí)脾固腎化瘀方可以降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿。本研究采用實(shí)脾固腎化瘀方治療CKD3-4期患者，觀察其對(duì)炎癥因子、瘦素水平、腎功能及中醫(yī)癥候的影響。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院2016年6月—2018年5月門(mén)診及住院病房共69例確診為CKD(3-4期)且符合入選條件的患者入選，采用隨機(jī)、開(kāi)放、平行組對(duì)照設(shè)計(jì)，根據(jù)患者進(jìn)入臨床觀察的先后順序，按照1∶1的比例隨機(jī)分配到α酮酸聯(lián)合低蛋白飲食(LPD+KA)組和實(shí)脾固腎化瘀方聯(lián)合低蛋白飲食(LPD+中藥)組，隨訪(fǎng)期間LPD+中藥組退出3人(1例出現(xiàn)嚴(yán)重心功能衰竭，2例不配合飲食控制)，LPD+KA組退出2人(1例進(jìn)入終末期腎病，另1例失訪(fǎng))，最終完成療程且資料完整的CKD患者64例。其中LPD+KA組31例，男17例，女14例，年齡在30～75歲之間，平均(63.74±11.86)歲；LPD+中藥組33例，男20例，女13例，年齡在40～79歲之間，平均(61.39±9.66)歲。兩組患者基本資料見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)2012年KDIGO指南中慢性腎臟病的定義及分期定義：(1)腎臟損害( 腎臟的結(jié)構(gòu)與功能異常)。腎臟損害是指下列情況之一：白蛋白尿(尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h，尿白蛋白肌酐比值≥3 mg/mmol·L)；尿沉渣異常；腎小管相關(guān)病變；組織學(xué)異常；影像學(xué)所見(jiàn)結(jié)構(gòu)異常；腎移植病史。(2)eGFR<60 mL/min·1.73 m2≥3個(gè)月，有或無(wú)腎臟損傷證據(jù)。eGFR(根據(jù)簡(jiǎn)化MDRD公式計(jì)算)。

eGFR分期:G3a期：GFR中度升高輕到中度下降，eGFR45-59 mL/min·1.73 m2。G 3b期：eGFR中到重度下降，eGFR30-44 mL/min·1.73 m2。G4期：eGFR重度下降，eGFR15-29 mL/min·1.73 m2。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》，選取符合脾腎氣虛證的慢性腎衰病患者。

脾腎氣虛證 主癥：腰膝酸軟，倦怠乏力，浮腫難消，納呆腹脹。次癥：畏寒喜暖，夜尿清長(zhǎng)，大便稀溏。舌淡紫。脈細(xì)澀,沉遲。

以上證型診斷需具備主癥二項(xiàng)或主癥一項(xiàng),次癥二項(xiàng)即可。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)年齡18～80歲；(2)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中慢性腎臟病G3-G4期；(3)符合中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中脾腎氣虛證；(4)自愿加入本次研究，并簽署“知情同意書(shū)”者；(5)24H尿蛋白定量<1.5 g；(6)入組治療前4周內(nèi)未接受中藥治療；(7)通過(guò)楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)不符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)者；(2)妊娠期或者哺乳期婦女；(3)中藥藥物過(guò)敏者；(4)腹膜透析或血液透析患者；(5)不愿意合作者(指不能配合飲食控制或者不能按規(guī)定用藥而影響療效者)及精神病患者；(6)嚴(yán)重感染、嚴(yán)重心肺功能衰竭、多臟器功能衰竭患者。

1.6 研究方法

兩組患者進(jìn)入研究后繼續(xù)治療原發(fā)病，如嚴(yán)格控制血壓和血糖，祛除誘發(fā)及加重腎功能損傷的因素，積極控制感染、心衰，糾正水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)等。所有篩選合格、符合入選條件的患者均由營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)其飲食習(xí)慣為其制定低蛋白飲食處方，建議蛋白攝入量為0.6 g/(kg·d)，熱量為30～50 kcal/(kg·d)。要求患者每月至我院門(mén)診隨訪(fǎng)，營(yíng)養(yǎng)師根據(jù)據(jù)情況對(duì)患者的飲食作相應(yīng)的調(diào)整。入選LPD+KA組的患者根據(jù)每5kg體重1片復(fù)方α酮酸計(jì)算每日應(yīng)服計(jì)量，均分為3次口服，復(fù)方α酮酸片劑由北京費(fèi)森尤斯卡比醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)。

實(shí)脾固腎化瘀方藥物組成：生黃芪30 g,黨參20 g,炒白術(shù)15 g,桑螵蛸15 g,覆盆子15 g,金櫻子15 g,莬絲子20 g,山萸肉10 g,僵蠶15 g,蟬蛻15 g，川牛膝15 g,炒地龍15 g,川芎20 g,牛蒡子10 g,金錢(qián)草30 g。中草藥均購(gòu)自本院，上述中藥飲片由我院中藥房代煎，每日1劑，藥汁200 mL，不加任何添加劑，真空分裝2袋，每袋100 mL。每次1袋，2次/日，早晚餐后0.5 h服用。2組患者均隨訪(fǎng)24周。

1.7 觀察指標(biāo)與方法

1.7.1 癥狀評(píng)分

參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》擬定。主癥根據(jù)輕、中、重分別計(jì)0、2、4、6分，次癥根據(jù)輕、中、重分別計(jì)1、2、3分。

1.7.2 生化指標(biāo)測(cè)定

血白蛋白(ALb)、血肌酐(Scr)、血胱抑素(Cys)-C、尿蛋白肌酐比值(ACR)等生化指標(biāo)均由本院檢驗(yàn)科常規(guī)測(cè)定。血白細(xì)胞介素(IL)-6，腫瘤壞死因子(TNF)-α由本院檢驗(yàn)科送至迪安醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心進(jìn)行檢測(cè)。血清瘦素(leplin)采用ELISA法檢測(cè),試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技有限公司，檢測(cè)程序嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.8 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照2006年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)《慢性腎衰竭的診斷、辨證分型及療效評(píng)定(試行方案)》擬定。證候療效率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。臨床控制：治療后證候療效率≥90%；顯效:治療后證候療效率≥70%，<90%；有效：治療后證候療效率≥30，<70%；無(wú)效：治療后證候療效率<30%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)證候療效比較

LPD+中藥組中醫(yī)證候療效總有效率為90.90%，LPD+KA組為54.83%，LPD+中藥組優(yōu)于LPD+KA組，P<0.05，見(jiàn)表2。

表2 兩組中醫(yī)證候療效比較(例)

2.2 治療前后生化指標(biāo)比較

LPD+KA組、LPD+中藥組均可明顯升高患者血白蛋白水平(P<0.01)，但后者較前者明顯，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。LPD+中藥組降低血肌酐(P<0.01)，提升eGFR水平(P<0.05)。兩組均可降低胱抑素C水平(P<0.05，P<0.01)，兩組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在改善尿蛋白/肌酐方面，兩組治療前后均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在瘦素表達(dá)方面，LPD+中藥組可明顯降低CKD患者血瘦素水平(P<0.01)。兩組患者TNF-α水平均下降，但LPD+中藥組更優(yōu)于LPD+KA組。LPD+中藥組IL-6治療后較前下降，但LPD+KA組治療前后并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 兩組治療前后ALb、Scr、eGFR、Cysc比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與LPD+KA組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

表4 兩組治療前后尿蛋白/肌酐、Leptin、IL-6、TNF-α比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05，△△P<0.01；與LPD+KA組治療后比較，*P<0.05，**P<0.01

3 討論

近年來(lái)研究表明,慢性腎臟病是存在一個(gè)以細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的，以促氧化過(guò)程為特征的全身性的輕微慢性炎癥狀態(tài)，表現(xiàn)為單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活I(lǐng)L-6、TNF-α等促炎癥細(xì)胞因子釋放為中心的慢性炎癥過(guò)程，有學(xué)者稱(chēng)其為慢性腎衰竭的“微炎癥反應(yīng)”[5]。瘦素(Leptin)是由瘦素基因(Obgene)編碼的肽類(lèi)激素。多種實(shí)驗(yàn)證明, 瘦素與嚙齒類(lèi)動(dòng)物及人類(lèi)的食欲和能量代謝有關(guān)。高濃度的瘦素可使食欲下降、蛋白質(zhì)降解增加、脂肪合成受抑制和胰島素活性被抵抗等作用。而由于進(jìn)食減少引 起的營(yíng)養(yǎng)不良是慢性腎功能衰竭病人常見(jiàn)的臨床問(wèn)題,同時(shí)也是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率增加的重要因素[4]。

CKD營(yíng)養(yǎng)不良中醫(yī)無(wú)相關(guān)病名，根據(jù)臨床癥狀病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)。強(qiáng)調(diào)“脾腎”虧虛為關(guān)鍵，脾氣虧虛，氣血不足，脈絡(luò)失養(yǎng)，以致面色萎黃、體倦乏力、納差食少、消瘦。腎精(陰)虧虛，可見(jiàn)腰膝腿軟，頭暈耳鳴，五心躁熱，口燥咽干。久病入絡(luò)則瘀，正如《醫(yī)林改錯(cuò)》載:“元?dú)饧忍?必不能達(dá)于血管,血管無(wú)氣必停留而為瘀”，故本病多虛實(shí)夾雜，因而用健脾固腎、活血化瘀之法攻補(bǔ)兼施。實(shí)脾固腎化瘀方是葉景華教授以平衡論治療慢性腎臟病的代表方，是對(duì)孟河學(xué)術(shù)思想的繼承與創(chuàng)新，該方以標(biāo)本兼治、補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)整陰陽(yáng)、病證結(jié)合為原則，實(shí)脾固腎以扶正，清利化瘀以祛邪。其中黃芪味甘，性微溫，歸肝、脾、肺、腎經(jīng)，有益氣固表、扶正利水之功效，黨參、山萸肉重在補(bǔ)益脾腎、澀精固脫，菟絲子、桑螵蛸、覆盆子、金櫻子溫陽(yáng)補(bǔ)腎固精，溫而不燥，補(bǔ)而不滯，白術(shù)健脾益氣，燥濕利水，炒地龍、川芎、牛膝活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)，金錢(qián)草清熱利尿、祛風(fēng)除濕，共奏補(bǔ)益脾腎，活血化瘀，清利濕熱之功效。在既往試驗(yàn)中已證實(shí)實(shí)脾固腎化瘀方可降低血清丙二醛(MDA)、升高超氧化物歧化酶(SOD)含量及改善蛋白尿、改善氧化應(yīng)激狀態(tài)[6-7]。

在本次研究中發(fā)現(xiàn)慢性腎臟病患者瘦素、IL-10、TNF-α水平較正常值都有所升高，經(jīng)過(guò)對(duì)這64例CKD患者采用不同方式治療后發(fā)現(xiàn)兩組血白蛋白水平隨著時(shí)間的變化都呈逐漸上升，而在改善患者中醫(yī)證候療效及腎功能、炎癥狀態(tài)、瘦素水平方面，LPD+中藥組優(yōu)勢(shì)更為明顯，這一方面可能與實(shí)脾固腎化瘀方中使用黃芪、黨參、白術(shù)補(bǔ)益脾腎，同時(shí)地龍、川芎、牛膝活血行氣，補(bǔ)而不滯，患者胃氣因和而降，飲食量得以增加，臨床癥狀得以改善。另一方面可能與此方可增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，促進(jìn)氧自由基的清除，提高代謝產(chǎn)物經(jīng)腎小球的排泄有關(guān)。