輕微型肝性腦病的發(fā)病特征及中醫(yī)證素規(guī)律初探

姜婷婷，王融冰， 王憲波， 楊志云， 楊玉英 ，江宇泳

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心 北京市中西醫(yī)結(jié)合感染性疾病研究所 國(guó)家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)肝病重點(diǎn)專(zhuān)科，北京 100015)

輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy,MHE)，過(guò)去曾被稱(chēng)為早期肝性腦病或亞臨床肝性腦病，1998年第十一屆世界胃腸病大會(huì)一致通過(guò)將其命名為輕微型肝性腦病[1]。輕微型肝性腦病患者臨床上常無(wú)任何肝性腦病表現(xiàn)，一般作息與正常人無(wú)異，常規(guī)體檢也無(wú)明顯異常，但是在精神運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(如繪圖或數(shù)字連接等試驗(yàn))時(shí)可發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知能力有不同程度的受損，其智力檢測(cè)(尤其是操作能力)常呈陽(yáng)性表現(xiàn)[2]。輕微型肝性腦病患者若進(jìn)行高空、機(jī)械、駕駛等工種易發(fā)生事故或車(chē)禍，如能進(jìn)行早期診治、調(diào)換工作，則可避免潛在的事故隱患或進(jìn)一步發(fā)展為顯性肝性腦病，因此早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷輕微型肝性腦病具有重要的臨床意義。本研究主要總結(jié)歸納了輕微型肝性腦病的主要臨床特征和中醫(yī)證素分布規(guī)律，為早期發(fā)現(xiàn)和診斷輕微型肝性腦病提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用前瞻性的研究方法連續(xù)調(diào)查2017年6月—2018年6月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心收治的符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的住院肝硬化病人共82例，經(jīng)患者簽署知情同意書(shū)并經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合西醫(yī)肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝功能分級(jí)為A級(jí)、B級(jí)和 C級(jí)均可;(2)年齡18～75歲之間。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)具有臨床癥狀的肝性腦?。?2)既往精神異常(比如患有嚴(yán)重焦慮、抑郁等)或神經(jīng)系統(tǒng)異常(腦中風(fēng)后遺癥、帕金森病等)；(3)1個(gè)月內(nèi)使用麻醉劑、鎮(zhèn)靜劑或中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制類(lèi)藥物(其他如降血氨藥或支鏈氨基酸等)；(4)酒精性肝硬化(飲酒量男性>50 g/d，女性>20 g/d)；(5)貧血，血紅蛋白低于90 g/L；(6)水電解質(zhì)酸堿失衡；(7)體溫升高超過(guò)37.5℃；(8)由于文化程度和視力等原因不能進(jìn)行心理智能測(cè)試者；(9)伴有嚴(yán)重的心肺疾病、腦血管意外和嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥患者；(10)妊娠或哺乳期婦女；(11)近2周內(nèi)有上消化道出血的并發(fā)癥。

1.3 研究方法

本研究采用前瞻性橫斷面調(diào)查研究方法，收集實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查的相關(guān)數(shù)據(jù)，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、肝臟彩超、CT或MRI檢查明確肝硬化診斷及判定有無(wú)腹水及血栓，并結(jié)合其臨床資料，對(duì)肝臟儲(chǔ)備功能進(jìn)行分級(jí)，包括A、B、C級(jí)，結(jié)合有無(wú)并發(fā)癥出現(xiàn)分為代償期與失代償期。根據(jù)2013年《中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)》[3]，目前國(guó)內(nèi)通用數(shù)字連接試驗(yàn)A(number connection test-A，NCT-A)及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(digit symbol test，DST)兩項(xiàng)測(cè)試方法陽(yáng)性即可診斷輕微型肝性腦病，其測(cè)試結(jié)果要參考相應(yīng)年齡和教育程度的健康對(duì)照者的結(jié)果進(jìn)行判斷。本研究記錄患者的年齡和受教育時(shí)間，告知患者研究的相關(guān)事項(xiàng)，簽署知情同意書(shū)，給予患者進(jìn)行心理智能測(cè)試，心理智能測(cè)試包括NCT-A、DST兩種測(cè)試，同一患者由同一主試者一次性完成。具體如下：

NCT-A：將隨機(jī)排列的1至25數(shù)字按順序連接起來(lái)，如果連接過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，要立即糾正，并從糾正處繼續(xù)下去，記錄所需的時(shí)間，并且包括糾正錯(cuò)誤所需的時(shí)間。異常值> 31.6+0.613x年齡-1.497x受教育時(shí)間[4]。

DST：數(shù)字1～9，每一個(gè)數(shù)字配合一個(gè)固定的符號(hào)，接受測(cè)試的肝硬化患者根據(jù)每一個(gè)數(shù)字及符號(hào)的這種相應(yīng)順序，最短的時(shí)間內(nèi)在表格中分別填上數(shù)字所對(duì)應(yīng)的符號(hào)，每填對(duì)1格計(jì)1分，計(jì)算90秒內(nèi)的總得分。異常值<28.9-0.346x年齡+2.659x受教育時(shí)間[4]。

為本課題研究需要，課題組參照2011年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化系統(tǒng)疾病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)制訂的《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》、2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《中醫(yī)內(nèi)科常見(jiàn)病診療指南·西醫(yī)疾病部分·肝硬化》，并根據(jù)患者的臨床癥狀及舌脈對(duì)患者進(jìn)行中醫(yī)證素的辨證分型。中醫(yī)證素診斷標(biāo)準(zhǔn)：1.單證標(biāo)準(zhǔn)：虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照沈自尹等的《虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)》[5]，實(shí)證診斷標(biāo)準(zhǔn)：痰證、氣滯證：參照《中醫(yī)證候診斷治療學(xué)》并結(jié)合臨床，血瘀證：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[6]、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》并結(jié)合臨床判定。

復(fù)證標(biāo)準(zhǔn)：本項(xiàng)研究的復(fù)證標(biāo)準(zhǔn)采用先辨單證，然后將該例患者單證證素相加組成復(fù)證的辦法進(jìn)行復(fù)證證候判斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證素辨證由兩名中醫(yī)臨床研究人員共同鑒定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理；數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用卡方(χ2)檢驗(yàn)；計(jì)量資料正態(tài)分布采用t檢驗(yàn)方法進(jìn)行比較分析，非正態(tài)分布者采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，相關(guān)因素分析采用Logistic回歸檢驗(yàn)。以P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P<0.01為有顯著性差異。

2 結(jié)果

2.1 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計(jì)數(shù)資料的比較

調(diào)查了2016年6月—2017年6月90例符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的住院肝硬化患者，3例患者因個(gè)人原因拒絕了進(jìn)一步測(cè)試，5例患者因資料不全而剔除，實(shí)際記錄符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化患者82例；其中男性患者48例(58.5%)，女性患者34例(41.5%)，年齡28～73歲，平均年齡54.30歲,36例患者被診斷為輕微型肝性腦病，占比43.9%，其余46例被歸為對(duì)照組，占比56.1%；將兩組臨床資料進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)：肝硬化輕微型肝性腦病與非輕微型肝性腦病患者均以男性患者居多，輕微型肝性腦病的發(fā)生與性別、肝硬化類(lèi)型關(guān)系不大(P>0.05)，而與是否為肝硬化失代償期密切相關(guān)(P<0.05)，提示輕微型肝性腦病多發(fā)生于肝硬化失代償期，且肝功能分級(jí)B、C級(jí)比例明顯高于非輕微型肝性腦病組，見(jiàn)表1。

表1 計(jì)數(shù)資料的比較(例)

2.2 輕微型肝性腦病組和非輕微型肝性腦病組計(jì)量資料的比較

輕微型肝性腦病患者多發(fā)生于肝硬化失代償期，平均年齡高于非輕微型肝性腦病組(P<0.05)，但受教育程度與非輕微型肝性腦病組并無(wú)差異(P>0.05)，表明經(jīng)過(guò)校正后的的肝硬化患者的輕微型肝性腦病并未受到教育程度的影響，輕微型肝性腦病組黃疸明顯高于非輕微型肝性腦病組(P<0.01)，白蛋白及血色素水平明顯低于非輕微型肝性腦病組，提示肝硬化輕微型肝性腦病患者平均年齡更大，肝臟儲(chǔ)備功能更差，而與肝臟炎癥程度無(wú)關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 計(jì)量資料的比較

2.3 輕微型肝性腦病的發(fā)病危險(xiǎn)因素

經(jīng)過(guò)logistic回歸分析，我們發(fā)現(xiàn)影響輕微型肝性腦病的發(fā)病的危險(xiǎn)因素中，最重要的影響因素是PTA和血小板(P<0.05)，提示肝硬化輕微型肝性腦病的發(fā)病與肝臟儲(chǔ)備功能及肝硬化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 logistic回歸分析

2.4 中醫(yī)證素分布規(guī)律

經(jīng)過(guò)對(duì)82例肝硬化患者的中醫(yī)證素分布規(guī)律分析，總結(jié)出單證患者38例，兩個(gè)單證患者30例，三個(gè)單證患者14例，其中在單證證候比較中我們發(fā)現(xiàn)，非輕微型肝性腦病的患者氣虛證明顯多于輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見(jiàn)表4。

在兩個(gè)單證證候分布中我們發(fā)現(xiàn)，輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛證明顯多于非輕微型肝性腦病患者(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 單證證候的卡方檢驗(yàn)(例)

表5 兩個(gè)單證證候的卡方檢驗(yàn)(例)

在三個(gè)單證證候分布比較中，輕微型肝性腦病的氣陰兩虛夾瘀證比例較高，而非輕微型肝性腦病患者的氣陰兩虛痰濕證比例較高，但均沒(méi)有顯著差異，(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 三個(gè)單證證候的卡方檢驗(yàn)(例)

3 討論

近年流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者并發(fā)輕微型肝性腦病發(fā)病率較高，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)病率約為30%～84%[7-8]，在疾病進(jìn)展期其發(fā)生率可能更高，本組住院肝硬化患者輕微型肝性腦病發(fā)病率為43.9%，符合文獻(xiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)曾崢[9]報(bào)道，約40%的MHE將發(fā)展為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy，OHE)，可見(jiàn)MHE在肝硬化患者中的患病率是相當(dāng)高的，如不及早進(jìn)行干預(yù)，可進(jìn)一步發(fā)展為臨床型肝性腦病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，增加患者死亡率，因此早期診斷早期治療輕微型肝性腦病有著極為重要的臨床意義。本組患者經(jīng)過(guò)臨床分析可以看出輕微型肝性腦病多發(fā)生于中老年男性的肝硬化失代償期，具有黃疸偏高，白蛋白、血色素、血小板偏低及凝血時(shí)間較長(zhǎng)等特點(diǎn)，說(shuō)明肝硬化輕微型肝性腦病多發(fā)生于肝硬化終末期，肝硬化的程度越重，肝臟儲(chǔ)備功能越差，輕微型肝性腦病發(fā)生率越高，本組輕微型肝性腦病患者肝功能多為B、C級(jí)，因此在肝硬化患者中如果發(fā)現(xiàn)肝功能分級(jí)為B、C級(jí)，應(yīng)該尤其警惕輕微型肝性腦病的發(fā)生，及早進(jìn)行智力測(cè)試，及早發(fā)現(xiàn)輕微型肝性腦病并及時(shí)治療，警惕輕微型肝性腦病的發(fā)生。

輕微型肝性腦病屬中醫(yī)學(xué)“郁證”“瘟黃”“臌脹”“失眠”等病證范疇，關(guān)鍵病機(jī)為“痰、瘀、毒”互結(jié)，以致“腑氣不通，腦竅蒙蔽”[10]。目前中醫(yī)臨床治療上有強(qiáng)調(diào)瀉實(shí)，有用中西醫(yī)結(jié)合等方法：姚春等[11]采用大黃煎劑( 醋制大黃30 g，烏梅30 g) 保留灌腸治療輕微型肝性腦病，在降低血氨、改善NCT方面療效優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，認(rèn)為大黃煎劑保留灌腸治療輕微型肝性腦病經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、安全有效，另外他還用解毒化瘀方對(duì)輕微型肝性腦病患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)解毒化瘀方能縮短MHE患者NCT-A的時(shí)間，且腦電圖治療有效率達(dá)84.2%，能顯著提高患者的生存質(zhì)量及改善中醫(yī)證候[12]；商斌儀等[13]應(yīng)用石軍顆粒(石菖蒲15 g，大黃15 g，敗醬草30 g)經(jīng)結(jié)腸途徑治療儀灌腸治療輕微型肝性腦病，認(rèn)為灌腸給藥可使腸黏膜直接吸收藥物,既不影響療效,又減少了用藥頻度,降低了中藥對(duì)胃腸道的刺激。而且經(jīng)結(jié)腸途徑治療儀灌腸可充分?jǐn)U大藥物與結(jié)腸黏膜的接觸面積,有效清除腸道有害細(xì)菌,減輕腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，還可通過(guò)溫度、流速等的控制,提高灌腸的舒適度,增加患者的耐受性，明顯改善NCT-A及NCT-B水平，療效優(yōu)于對(duì)照組。魏蘭福等[14]認(rèn)為中藥柔肝養(yǎng)陰方聯(lián)合乳果糖療效優(yōu)于對(duì)單純中藥組或乳果糖組，既能降低MHE患者的血氨,又能改善MHE患者的智力測(cè)驗(yàn)和生存質(zhì)量。此外，他還使用復(fù)方中藥湯劑聯(lián)合復(fù)合維生素B治療輕微型肝性腦病患者，發(fā)現(xiàn)其能降低血氨，改善肝功能，明顯縮短N(yùn)CT、DST時(shí)間[15]。目前中西醫(yī)結(jié)合治療輕微型肝性腦病取得了一定的進(jìn)展，但仍存在有多需要努力解決的問(wèn)題，如輕微型肝性腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，在中醫(yī)治療方面，中藥灌腸可操作性不高，病人不易耐受，臨床研究尚停留在臨床療效觀察上，樣本數(shù)量太小，同時(shí)輕微型肝性腦病缺少統(tǒng)一的中醫(yī)證候分型及標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)有針對(duì)個(gè)體化的中醫(yī)治療方案，本組研究對(duì)輕微型肝性腦病的中醫(yī)證素分布規(guī)律作了初步探索，然而樣本量仍不足，應(yīng)該作前瞻性、多中心、大樣本的臨床研究。

輕微型肝性腦病是一種診斷率很低的神經(jīng)認(rèn)知障礙，它能影響患者的生活質(zhì)量，降低其工作能力。由于無(wú)肝性腦病的癥狀和體征，大部分患者對(duì)其缺乏認(rèn)識(shí)而忽視治療，進(jìn)而發(fā)展成顯性肝性腦病，甚至危及生命。因此，無(wú)論是醫(yī)生還是患者，都有必要提高對(duì)輕微型肝性腦病的認(rèn)識(shí)和重視程度，盡量做到早期診斷、早期治療，以避免其進(jìn)一步發(fā)展成為臨床型肝性腦病。