低促性腺激素性性腺功能減退癥致股骨頸骨折骨不愈合一例報告

龔水帝 劉少軍 何曉銘 鄭小龍 孫飛 魏秋實

作者單位：510405 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院( 龔水帝、何曉銘、鄭小龍、孫飛 )；510405 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院三骨科 ( 劉少軍 )，保髖區(qū) ( 魏秋實 )

隨著人口增長，股骨頸骨折患者的數(shù)量也日益增多，因其有較高的致殘率且并發(fā)癥及手術(shù)失敗率也較高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，也給患者家屬帶來較大的經(jīng)濟負擔(dān)。股骨頸骨折的合理治療亦成為目前骨科的研究熱點之一，尤其對于術(shù)后出現(xiàn)骨折不愈合的患者，應(yīng)排除各項骨代謝異常的情況，明確診斷，進行合理規(guī)范的治療?，F(xiàn)對我院 2017 年 5 月 15 日收治的 1 例股骨頸骨折骨不愈合患者進行分析，經(jīng)手術(shù)及對癥治療后效果良好，現(xiàn)報告如下。

臨床資料

一、一般資料

患者，男，24 歲，已婚。左髖部疼痛伴活動受限11 個月?；颊哂?2016 年 5 月 26 日跌倒致傷，左髖疼痛伴活動受限，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，X 線片示：左股骨頸骨折?；颊呷朐褐委?，并于 2016 年 6 月 1 日行左側(cè)股骨頸骨折內(nèi)固定術(shù)，術(shù)程順利，患者病情好轉(zhuǎn)后出院。術(shù)后3 個月患者左下肢無負重拄拐行走，左側(cè)髖部仍有疼痛不適，活動稍有受限。于 2017 年 5 月 15 日收入我院。

既往病史：患者因不育至南方醫(yī)院就診，考慮雙側(cè)睪丸縮小，診斷為無精癥，具體不詳，未進行系統(tǒng)診治。患者父母無近親關(guān)系，父親身高 170 cm，母親身高162 cm，育有 6 男?；颊呦档?5 胎，足月順產(chǎn)，無嗅覺、聽覺和色覺異常。其兄弟生長發(fā)育均正常，其中二兄結(jié)婚多年未育，具體原因未查。無糖尿病、先天性遺傳病及惡性腫瘤家族史，無激素使用史及煙酒嗜好。

體格檢查：兒童樣外貌，眉毛外 1 / 3 稀疏，身高175 cm，體重 59 kg，體重指數(shù) ( BMI ) 19.26，胸圍92 cm，腰圍 82 cm，上部量 80 cm，下部 95 cm，皮膚未見明顯異常，無胡須、喉結(jié)、腋毛及陰毛生長，陰毛1 期，陰莖長約 4 cm，雙側(cè)睪丸體積各約 3 ml，外生殖器呈幼稚型，Tanner 分期 I 期，余查體未見明顯異常。左髖部見長約 10 cm 縱向陳舊性手術(shù)瘢痕，拄拐行走，骨盆無明顯傾斜，雙下肢基本等長，Allis 征 ( - )，雙側(cè) Thomas征 ( - )，左側(cè)腹股溝中點壓痛 ( + )，左側(cè)大粗隆叩擊痛( + )，左側(cè)“4”字征 ( + )，雙下肢遠端血運、感覺及足趾活動正常。右髖活動度正常，左髖屈曲輕度受限，余各方向活動度基本正常。

實驗室檢查：皮質(zhì)醇 24.123 μg / dl；醛固酮 109.894 pg / ml；血管緊張素 II 30.101 pg / ml；促腎上腺皮質(zhì)激素 33.705 pg / ml；腎素 18.318 pg / ml；尿香草扁桃酸10.4 mg / 24 h；性激素檢查及骨標志物四項見表 1。余血分析、生化 21 項、凝血四項、感染 8 項、血沉、風(fēng)濕三項、大便檢查、尿組合等未見明顯異常。影像學(xué)檢查：心電圖、胸片、心臟彩超未見明顯異常。垂體 MRI：垂體上緣平直，未見明顯局部隆起，前葉信號較均勻，動態(tài)增強未見明顯異常強化灶。垂體后葉高信號存在。鞍上區(qū)未見明確占位。右蝶竇腔內(nèi)短 T1短 T2信號，范圍約16 mm×10 mm。提示：考慮右蝶竇黏液囊腫，垂體未見明確異常，余未見明顯異常。影像學(xué)資料見圖 1。

二、治療方法

1. 二次手術(shù)治療：患者于 2017 年 5 月 25 日排除手術(shù)禁忌證后在腰硬聯(lián)合麻下行左股骨頸骨折內(nèi)固定物取出及自體髂骨取骨植骨內(nèi)固定術(shù)，具體手術(shù)操作如下：麻醉顯效后，取平臥位，墊高右臀部，術(shù)野及左下肢常規(guī)消毒、鋪巾。入路取左髖 sp 入路約 10 cm，依次切開皮膚、皮下，沿途顯露股外側(cè)皮神經(jīng)，并予以保護。顯露闊筋膜張肌、縫匠肌、股直肌間隙，濕紗懸吊股直肌，于股直肌肌腱髂前下棘止點處予以切斷，股直肌向下翻轉(zhuǎn)，直達關(guān)節(jié)囊前側(cè)，切開關(guān)節(jié)囊，充分暴露股骨頸骨折處，可見原鋼板螺釘內(nèi)固定無松動，取出完整。左髖關(guān)節(jié)囊增厚，股骨頸基底部骨折未愈合，去除原鋼板螺釘內(nèi)固定后，清除股骨頸骨折周圍增生組織，用擺鋸及刮匙徹底清除股骨頸骨折增生骨痂，沖洗后，牽引復(fù)位重新固定后透視見股骨端對位良好，頸干角及前傾角良好，在同側(cè)髂骨髂前上棘下方取一 4 cm×3 cm 帶縫匠肌瓣骨塊植入股骨頸缺損處。取左大腿外側(cè)正中入路約 8 cm，由股骨大粗隆下經(jīng)股骨頸向股骨頭壞死區(qū)鉆入 3 枚導(dǎo)針至軟骨下皮質(zhì)骨下，透視證實導(dǎo)針位置滿意，測量導(dǎo)針位于骨內(nèi)長度，沿導(dǎo)針分別鉆入長度分別為 3 枚螺釘，加用 1 枚螺釘墊片，固定牢固，透視骨折復(fù)位、螺釘位置及長度滿意，拔除導(dǎo)針。沖洗創(chuàng)面，清點器械齊全，縫合關(guān)節(jié)囊，分層縫合深、淺筋膜及皮膚。術(shù)畢無菌敷料覆蓋切口，術(shù)后安返病房。

2. 二次手術(shù)藥物治療：術(shù)后予維生素 D 咀嚼片 2 片，1 次 / 天、骨化三醇膠囊 0.25 μg，1 次 / 天、阿侖膦酸鈉片 70 mg，1 次 / 周，術(shù)后 9 天 ( 2017 年 6 月 16 日 ) 開始口服十一酸睪酮 40 mg 每天 3 次。服用后 10 天復(fù)查睪酮5.73 nmol / L，服用后 13 天復(fù)查睪酮 8.00 nmol / L，隨繼續(xù)帶藥出院治療。2018 年 2 月 7 日門診隨訪，患者拄雙拐行走，左髖部無疼痛，長距離行走后出現(xiàn)左髖部酸痛，疼痛可忍。查體：患者身高明顯增長，達 179 cm，上部量81 cm，下部量 98 cm，體重 75 kg，體重指數(shù) ( BMI )23.4，胸圍 96 cm，腰圍 86 cm，兒童樣外貌，眉毛較前稍濃密，皮膚未見明顯異常，無喉結(jié)，無腋毛，可見少量胡須，陰毛長出，陰毛 3 期，陰莖長約 7 cm，雙側(cè)睪丸體積各約 6 ml，Tanner 分期 III 期。左髖部見長約 10 cm 縱向陳舊性手術(shù)瘢痕，拄雙拐行走，骨盆無明顯傾斜，雙下肢基本等長，Allis 征 ( - )，雙側(cè) Thomas 征 ( - )，左側(cè)腹股溝中點壓痛 ( - )，左側(cè)大粗隆叩擊痛 ( - )，左側(cè)“4”字征 ( - )，雙下肢遠端血運、感覺及足趾活動正常。右髖活動度正常，左髖活動度基本正常。輔助檢查：Ca 2.35 mmol / L；堿性磷酸酶 130 U / L，無機磷 1.22 mmol / L；甲狀旁腺激素 88.75 pg / ml、T3 1.15 nmol / L、T4 72.37 nmol /L、TSH 1.08 uIU / L。性激素檢查及骨標志物四項見表 1。X 線片檢查如圖 1e～g。

3. 第 3 次手術(shù)治療：2018 年 4 月 23 日，患者再次返門診復(fù)查，考慮骨折斷端仍不愈合，患側(cè)股骨頭大面積壞死，收治入院，排除禁忌證后行左股骨頸骨折術(shù)后螺釘調(diào)整＋腓骨支撐術(shù)，術(shù)中具體操作如下：于左側(cè)大腿上段股外側(cè)大轉(zhuǎn)子頂向下做長約 8 cm 縱行切口，切開皮膚、皮下、筋膜、股外側(cè)肌，暴露股骨大轉(zhuǎn)子下方外側(cè)骨皮質(zhì)，見股骨頸螺釘松動，逐一擰出松動螺釘，調(diào)整螺釘方向，由股骨大粗隆下經(jīng)股骨頸向股骨頭壞死區(qū)鉆入 3 枚導(dǎo)針至軟骨下皮質(zhì)骨下，加用 1 枚螺釘墊片，透視證實導(dǎo)針位置滿意。由股骨大轉(zhuǎn)子下經(jīng)股骨頸向股骨頭前外側(cè)壞死塌陷區(qū)鉆入 1 枚導(dǎo)針至軟骨下皮質(zhì)骨下，透視證實導(dǎo)針位置滿意，沿導(dǎo)針用擴孔絞刀擴孔減壓至股骨頭皮質(zhì)骨下 0.2 cm，孔徑擴大至 12 mm。骨隧道測深約 8 cm，取長8 cm 異體腓骨修整成圓柱狀與減壓孔直徑吻合，植入減壓孔并用推進器推頂，透視可見植骨位置良好。

4. 第 3 次術(shù)后藥物治療同第 2 次術(shù)后 ( 圖 2 )。

討 論

男性骨質(zhì)疏松癥是一種嚴重的全身疾病，臨床上常常出現(xiàn)漏診或治療不佳的情況，常伴有脆性骨折及較高的發(fā)病率和死亡率[1]。全球范圍內(nèi) 50 歲以上的骨質(zhì)疏松性骨折中有近 40% 發(fā)生在男性身上[2]。隨著社會人口的急劇增加及老齡化，男性髖部骨折后第 1 年的病死率為 37%，高于女性。男性骨質(zhì)疏松癥通常是繼發(fā)性的，最常見的原因是使用皮質(zhì)類固醇激素藥物、過量飲酒和性腺功能減退等[3]。

其中性腺功能減退是男性骨質(zhì)疏松的一個常見原因，發(fā)生比率約占 16%～30%，可分為原發(fā)性性腺功能減退而出現(xiàn)的高促性腺激素或繼發(fā)于下丘腦－垂體軸缺陷致低促性腺激素性腺功能減退[4]。后者為先天性促性腺激素釋放激素 ( GnRH ) 神經(jīng)元缺陷，GnRH 調(diào)節(jié)神經(jīng)元，LH 和FSH 分泌細胞異常。先天性促性腺激素性性腺功能減退癥可分為正常型或嗅覺缺失型，后者也稱為卡爾曼綜合征兩種類型比例約 2∶3?？柭C合征是一種罕見的發(fā)育障礙，在男性中更為普遍。男性發(fā)病率約 1∶10000，男女比例約 1∶5[5]。臨床上以第二性征發(fā)育不良，性生殖器呈幼稚型，促性腺激素及性腺激素分泌低下為主要表現(xiàn)。此外，還有部分患者會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷、腎臟發(fā)育缺陷、聽力障礙和唇腭裂等并發(fā)癥[6]。在男性中，睪酮的 95%由睪丸的間質(zhì)細胞分泌，5% 有腎上腺髓質(zhì)分泌，其通過轉(zhuǎn)化為更強的雙氫睪酮發(fā)揮作用。雌激素則有 15% 是直接從睪丸分泌的，其余的 85% 由睪酮經(jīng)芳香化酶轉(zhuǎn)化而來[7]。雄激素對骨的影響是通過與雄激素受體的高度親和力發(fā)揮作用的[8]。成骨細胞中的雄激素受體負責(zé)新骨基質(zhì)沉積及其骨細胞礦化。而且雄激素對男性骨代謝的作用是雙重的。青春期時雄激素刺激骨形成，青春期后，雄激素可防止骨吸收[9]。在生長過程中，骨通過構(gòu)塑，使骨骼元素維持適當?shù)墓趋佬螒B(tài)。骨膜對骨的生長過程起著重要的作用。青春期骨膜更好的延伸可使骨骼變大，強度增加，骨折風(fēng)險降低。雄激素并不直接對成骨細胞及其原始細胞的作用，而是間接地對其它一些細胞類型或組織發(fā)揮作用。成骨細胞中傳導(dǎo)的信號導(dǎo)致破骨細胞數(shù)量和骨吸收的減少，并導(dǎo)致雄激素對松質(zhì)骨有保護作用[10]。

除了骨的發(fā)育和生長外，雄激素也會影響男性的骨量平衡[11]。成年期骨量的維持取決于骨骼重建過程中骨吸收和骨形成之間的平衡。成熟的骨組織被吸收的過程中又會形成新的骨組織。在生理條件下，骨吸收和骨形成的過程中在時間和空間上聯(lián)系起來，稱為耦合。雄激素有助于維持成年期的骨量，減緩骨重塑的速度，保持骨吸收和形成的平衡，從而解釋患者骨密度的降低。

表1 患者不同時間段性激素及骨標志物結(jié)果Tab.1 Results of sex hormones and bone markers at different time periods

結(jié)合本例患者特點及治療過程，患者初次內(nèi)固定復(fù)位情況良好，骨折斷端對位對線良好，術(shù)后不負重 3 個月且進行常規(guī)的術(shù)后功能鍛煉，但骨折斷端不愈合，術(shù)中發(fā)現(xiàn)內(nèi)固定周圍骨質(zhì)情況較正常同齡者差，原內(nèi)固定取出無明顯阻力，翻修過程螺釘擰入可觸及疏松的骨質(zhì)，結(jié)合患者的年齡特點、癥狀及體征應(yīng)考慮存在內(nèi)科因素引起骨質(zhì)疏松的情況。因骨密度檢查存在局部差異，且受內(nèi)固定裝置影響，無法對股骨頸處檢測骨密度，但結(jié)合術(shù)中實際情況，患者骨質(zhì)較正常人疏松，且骨標志物檢驗支持骨質(zhì)異常的情況，故患者處于骨質(zhì)情況不佳的狀態(tài)。患者為青年男性，考慮病情應(yīng)屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，患者無酗酒、激素使用史，甲狀旁腺、腎上腺異常等基礎(chǔ)疾病，既往有無精癥病史，性腺發(fā)育幼稚，甲狀旁腺激素及腎上腺軸分泌激素?zé)o明顯異常，但性激素六項及骨標志物四項結(jié)果，促性腺激素、性激素、25-羥基維生素 D 及 I 型膠原降解產(chǎn)物水平低于正常值，骨齡發(fā)育存在延遲等多重結(jié)果，故診斷考慮為低促性腺激素性性腺功能減退癥致股骨頸骨折不愈合。

為獲得更好的穩(wěn)定性，二次手術(shù)對股骨頸骨折進行了翻修，更換了內(nèi)固定，進行了更分散的空心螺釘固定，增加了螺釘支撐面積，行帶肌瓣骨塊植骨，增加局部骨量的同時改善了血供，術(shù)中明顯縮短了 off-set，術(shù)后不負重及常規(guī)肌肉功能鍛煉，予常規(guī)補鈣、十一酸睪酮治療 9 個月后復(fù)查，男性功能的生長和發(fā)育做出良好的反應(yīng)，骨折斷端較前好轉(zhuǎn)，但術(shù)后 11 個月門診復(fù)查，骨折斷端未見明顯改善，考慮患者合并股骨頭壞死，且壞死面積較大，髖部疼痛癥狀復(fù)發(fā)，收治入院后行螺釘調(diào)整及腓骨支撐術(shù)，腓骨支撐可以提供了較好的支撐性，防治壞死股骨頭負重區(qū)的塌陷，第 3 次術(shù)后繼續(xù)囑患者不負重，常規(guī)肌肉功能鍛煉，患者從開始治療至多次復(fù)診過程依從性良好，謹遵醫(yī)囑執(zhí)行。

由表 1 可得，患者行睪酮替代治療后，睪酮水平較前明顯改善，且結(jié)合患者男性功能癥狀的改善，可見睪酮發(fā)揮一定的性生長促進作用。結(jié)合骨標志物四項結(jié)果，25-羥基維生素 D 較前增高，但仍處于不足水平，I 型膠原降解產(chǎn)物、I 型膠原氨基端延長肽及骨鈣素 N 端中分子片段明顯下降，表明患者骨內(nèi)結(jié)構(gòu)降解、骨轉(zhuǎn)換速率均有明顯下降，再結(jié)合不同時間節(jié)點的影像學(xué)檢查。這證明睪酮改善了骨質(zhì)情況，間接促進骨折愈合。

低促性腺激素性性腺功能減退癥的治療方面，對于雄激素缺乏的男性患者如果沒有生育要求，且排除相關(guān)禁忌證，可以開始服用睪酮替代治療。低促性腺激素性性腺功能患者的睪酮治療可以恢復(fù)完整的生殖功能，但不能使睪丸體積恢復(fù)正常水平或生育能力。如果有生育要求，就需要用 FSH 和人絨毛膜促性腺激素 ( HCG ) 或 GnRh 泵治療來替代治療[12]。此次報道的 24 歲患者，目前仍行睪酮替代治療，男性功能的生長和發(fā)育做出良好的反應(yīng)，但仍需要考慮其在停藥后復(fù)發(fā)的可能性。據(jù) Raivio 等[13]的報告中，特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退在平均治療持續(xù) 6 周后，其復(fù)發(fā)率為 10%。故筆者認為，對這些患者可以進行間斷的治療，但在停藥過程中，應(yīng)繼續(xù)復(fù)查相關(guān)指標。

對于骨量下降和高骨折風(fēng)險的男性患者，包括因性腺功能減退的男性，目前主要治療方法是使用雙膦酸鹽 ( 阿倫膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸 ) 或重組的人甲狀旁腺激素等[14]。此外，還應(yīng)增加鈣和維生素 D 的攝入量，并根據(jù)需要制訂具體的生活方式改變。對于性欲下降和骨折風(fēng)險高的患者，治療應(yīng)該加入睪酮治療，而在中等風(fēng)險骨折患者中，單用睪酮足夠了。

特發(fā)性促性腺激素功能減退癥是一種少見的疾病。在骨科疾病診治過程中應(yīng)注重患者既往病史，注重查體，尤其是患者有性腺功能下降時，重點對性腺發(fā)育進行檢查，進一步考慮促性腺激素性低性腺功能減退。當出現(xiàn)性腺功能引起的繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥時，往往存在較高的骨折風(fēng)險或骨折后骨不愈合，除了可以使用性激素替代治療，亦可聯(lián)合抗骨吸收藥物治療。并且停止睪酮治療后應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測，防止復(fù)發(fā)。