鼻咽癌放射治療聯(lián)合化學(xué)治療所致口腔黏膜炎的防治

衛(wèi)彬彬 肖苗 孫哲 衣玉麗

1.南昌大學(xué)護(hù)理學(xué)院 南昌 330006；

2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科 南昌 330006

鼻咽癌起源于鼻咽部上皮細(xì)胞，是頭頸部最常見的惡性腫瘤。由于發(fā)生的解剖部位特殊且對放射治療的敏感性高，臨床治療鼻咽癌首選放射療法，對于進(jìn)展期患者則輔以化學(xué)治療?；颊呓?jīng)治療后疾病控制良好，但各種急性、慢性毒性反應(yīng)仍不可避免。放射治療聯(lián)合或不聯(lián)合化學(xué)治療后發(fā)生的口腔黏膜炎，是鼻咽癌患者放射治療及化學(xué)治療急性期（≤3個月）最常見的不良反應(yīng)之一[1]，典型臨床表現(xiàn)為口腔和咽部的紅斑、水腫、潰瘍、假膜形成，由此導(dǎo)致患者口腔疼痛、吞咽困難、經(jīng)口進(jìn)食減少和繼發(fā)性感染等，是患者放射治療最主要的劑量限制因素，當(dāng)進(jìn)展至重度（Ⅲ、Ⅳ級）時常使放射治療中斷，因此該并發(fā)癥常降低鼻咽癌患者生活質(zhì)量甚至危及生命[2]。

目前對口腔黏膜炎的臨床表現(xiàn)最常用的評估工具為世界衛(wèi)生組織（World Health Organization）的量表，其認(rèn)為輕度口腔黏膜炎（包括0、Ⅰ、Ⅱ級），此期患者口腔黏膜受到侵蝕，但仍能保持正常飲食；重度口腔黏膜炎（Ⅲ、Ⅳ級），此期患者需要改變飲食習(xí)慣甚至不能經(jīng)口進(jìn)食。此外，常用的還有美國放射腫瘤學(xué)協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group）急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)、美國國立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria）等。各評估準(zhǔn)則側(cè)重點(diǎn)不一，均有其優(yōu)缺點(diǎn)，正確評估口腔、及早發(fā)現(xiàn)是臨床干預(yù)最重要的一方面[3-4]。目前，國內(nèi)外對鼻咽癌患者放射治療聯(lián)合化學(xué)治療繼發(fā)性口腔黏膜炎的病因、用藥方面研究較多，但臨床仍缺乏有效防護(hù)和管理措施[2,5]。現(xiàn)就以下幾個方面對其進(jìn)行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 口腔黏膜炎的現(xiàn)狀、發(fā)生機(jī)制及病因

連續(xù)放射治療過程中，頭頸部癌癥患者口腔黏膜炎的發(fā)生率高達(dá)90%，其中Ⅲ、Ⅳ級口腔黏膜炎占25%～45%[3-4]，通常在放射治療2周后（即放射治療累積劑量達(dá)30 Gy時）發(fā)生，且放射治療結(jié)束后至少2周內(nèi)仍處于高發(fā)時期[6]。中晚期鼻咽癌患者接受放射治療聯(lián)合化學(xué)治療后，在放射線損傷黏膜內(nèi)皮的基礎(chǔ)上，黏膜細(xì)胞萎縮，膠原破壞，中性粒細(xì)胞減少，機(jī)體抵抗力下降，更增加了口腔黏膜炎的發(fā)生率、嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，其發(fā)生率甚至達(dá)100%[4,7]。

鼻咽癌放射治療聯(lián)合化學(xué)治療所致口腔黏膜炎的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜、多樣，目前認(rèn)可度較高的為Sonis五相模式，該模式指出口腔黏膜炎有5個相繼發(fā)生的過程：1）放射治療或化學(xué)治療引起口腔黏膜的上皮細(xì)胞喪失增殖能力，DNA損傷和活性氧產(chǎn)生（起始階段）；2）促炎細(xì)胞因子上調(diào)、上皮細(xì)胞凋亡和口腔黏膜被破壞等初始損傷反應(yīng)發(fā)生（信號產(chǎn)生階段）；3）通過正、負(fù)反饋調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞因子、增殖作用激酶等分子加劇損傷（信號放大階段）；4）黏膜上皮穿透性損傷，口腔細(xì)菌定植于下皮，膿毒血癥風(fēng)險(xiǎn)增加（潰瘍階段）；5）潰瘍邊緣上皮細(xì)胞遷移、增殖和分化（愈合階段）[4,8]。

口腔黏膜損傷的加重則與微生物群失調(diào)密切相關(guān)，有研究[9]指出，放射治療后唾液腺受損，唾液分泌的減少削弱了黏膜屏障，使得與口腔健康相關(guān)的微生物減少，病原體趁機(jī)定植、入侵，且調(diào)控微生物的免疫逃避、基因表達(dá)等，增強(qiáng)整個微生物群的毒力，進(jìn)一步降低宿主的免疫，促進(jìn)或加重潰瘍形成[10]。就加重口腔黏膜損傷的具體病原體尚未達(dá)成一致，有研究[9]發(fā)現(xiàn)頭頸部癌癥放射治療后耐酸菌（如乳酸菌和假絲酵母）生長速度明顯加快、檢出率增高，還有研究[2,10]指出革蘭氏陰性菌（如梭桿菌、卟啉單胞菌等）隨口腔黏膜炎的加重而增多。Tao等[5]的研究表明鼻咽癌患者的N分期、吸煙史、咽旁單次照射劑量及放射治療前血小板計(jì)數(shù)是急性放射性口腔黏膜炎的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且均與口腔黏膜炎的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，而糖尿病史、同步化學(xué)治療及放射治療總劑量也會產(chǎn)生明顯影響。也有研究[11]發(fā)現(xiàn)體重減輕和放射治療中受照劑量為30 Gy的口腔黏膜體積大于口腔黏膜總體積的73%是局部進(jìn)展期（T3-4NxM0或TxN2-3M0）鼻咽癌患者發(fā)生重度口腔黏膜炎（Ⅲ、Ⅳ級）的敏感預(yù)測指標(biāo)。

2 口腔黏膜炎預(yù)防性干預(yù)

2.1 口腔衛(wèi)生及抗炎、抗菌藥

癌癥支持療法多國學(xué)會（Multinational Association of Supportive Care in Cancer）和國際口腔癌學(xué)會（Intemational Congress on Oral Cancer）2014年發(fā)布的臨床實(shí)踐指南[12]指出，癌癥治療繼發(fā)性口腔黏膜炎的一般預(yù)防措施應(yīng)包括指導(dǎo)患者刷牙、用牙線清潔及口腔沖洗來保持口腔衛(wèi)生，并指出臨床常用的生理鹽水、氯己定、碳酸氫鈉等漱口液或混合性藥物漱口液均不足以有效預(yù)防口腔黏膜炎。

Wu等[13]也認(rèn)為各漱口液很難達(dá)到有效的藥物濃度，而全身用藥更有效。其研究結(jié)果揭示靜脈滴注小牛血去蛋白提取物注射液愛維治可安全、有效預(yù)防和治療鼻咽癌放射治療聯(lián)合化學(xué)治療所致口腔黏膜炎。但也有研究[14]指出，抗菌性氯己定漱口液、雙八面體蒙脫石碘甘油（dioctahedral montmorillonite iodine glycerin）霜等可有效防治化學(xué)治療所致的口腔黏膜炎，抗炎性的芐達(dá)明漱口液則可預(yù)防頭頸部癌癥放射治療所致的口腔黏膜炎，而多粘菌素+妥布霉素+兩性霉素B（polymyxin, tobramycin and amphotericin B，PTA）、桿菌肽+克霉唑+慶大霉素（bacitracin, clotrimazole and gentamicin，BCOG）含片、PTA糊劑則無防治作用[15]。

另外，癌癥治療中心和牙科共同合作，指導(dǎo)患者治療前進(jìn)行牙科檢查并保持定期牙科隨訪，可提高防治效果并增加患者治療依從性[16]。

2.2 冷凍療法與激光療法

國外的研究[12,16-17]已證實(shí)，冷凍療法對5-氟尿嘧啶等化學(xué)治療藥物引起的口腔黏膜炎有良好預(yù)防作用，且簡單、無創(chuàng)、無毒、經(jīng)濟(jì)有效，但鮮見報(bào)道其對放射治療所致口腔黏膜炎的作用。國內(nèi)研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，在放射治療前后口含冰塊聯(lián)合抗炎性藥物可明顯降低放射性口腔黏膜炎的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，今后還需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖九R床試驗(yàn)來證實(shí)其療效。

口腔黏膜炎使患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)包括使用藥物、營養(yǎng)支持和多次返院治療等增加。Antunes等[20-21]對94例同期接受放射治療聯(lián)合化學(xué)治療的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者實(shí)施的3期臨床試驗(yàn)，將患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和安慰劑組（各47例），試驗(yàn)組在每次放射治療前由牙醫(yī)對患者口腔的9個部位給予低水平的預(yù)防性激光治療（660 nm，100 mV，2 J，8 J·cm-2），結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者Ⅲ～Ⅳ級口腔黏膜炎的發(fā)生率（6.4%）是安慰劑組（40.5%）的1/6，且生活質(zhì)量更好。該研究還首次分析了預(yù)防性激光治療的成本效益，發(fā)現(xiàn)從巴西公共衛(wèi)生保健系統(tǒng)的角度來看，用激光治療預(yù)防1例口腔黏膜炎可節(jié)省至少5 000美元。唐世芳等[22]則表明，當(dāng)放射治療累積劑量超過20 Gy時，應(yīng)用氦氖激光能有效預(yù)防或減輕鼻咽癌患者口腔黏膜炎，緩解疼痛，改善進(jìn)食困難。

Sim?es等[23]指出，抗菌光動力治療（antibacte rial photodynamic therapy）抗菌作用強(qiáng)，可對抗各種感染，且與抗生素相比具有無耐藥性、無全身效應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)；用該方法治愈了2例同期放射治療聯(lián)合化學(xué)治療癌癥（分別為鼻咽癌和腮腺癌）患者的口腔黏膜炎。今后仍需要繼續(xù)對抗菌光動力治療的效用進(jìn)行研究。

激光治療可抗炎、止痛、促進(jìn)傷口愈合，對鼻咽癌放射治療、化學(xué)治療引起的口腔黏膜炎防治療效可靠，且經(jīng)濟(jì)、可行。

3 藥物干預(yù)

3.1 生長因子和細(xì)胞因子

生長因子與抗炎細(xì)胞因子都是與靶細(xì)胞受體結(jié)合的蛋白質(zhì)或糖蛋白。生長因子可以促進(jìn)口腔黏膜上皮細(xì)胞增殖、白細(xì)胞恢復(fù)，有助于化學(xué)治療后維持口腔健康?？寡准?xì)胞因子改變了口腔黏膜炎發(fā)病過程。

Hong等[24]指出，將高濃度重組人表皮生長因子（recombinant human epidermal growth factor）直接噴到口腔黏膜上，可改善鼻咽癌患者的放射性口腔黏膜炎。Cochrane數(shù)據(jù)庫[25]2017年發(fā)布的系統(tǒng)評價則稱，角質(zhì)化細(xì)胞生長因子（keratinocyte growth factor，KGF）能有效預(yù)防成年頭頸部腫瘤患者發(fā)生放射性口腔黏膜炎，但不支持其他類型的細(xì)胞因子和生長因子的使用。也有研究[17]指出，KGF昂貴并且有造成全身多種不良反應(yīng)的缺點(diǎn)。Liang等[26]研究指出，粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor）漱口液較混合漱口液（維生素B+慶大霉素+地塞米松）可更顯著減少局部進(jìn)展期鼻咽癌患者Ⅲ、Ⅳ級口腔黏膜炎的發(fā)生，且促進(jìn)愈合，減輕疼痛。目前，對生長因子和細(xì)胞因子的應(yīng)用研究較多且爭議熱烈，還需要進(jìn)行更深入的探索。

3.2 阿片類鎮(zhèn)痛藥

Guo等[27]對78例在放射治療聯(lián)合化學(xué)治療過程中發(fā)生口腔黏膜炎的鼻咽癌患者給予芬太尼透皮貼劑止痛治療，結(jié)果顯示芬太尼透皮貼劑能安全、有效地改善患者的疼痛和生活質(zhì)量。該方法克服了阿片類藥口服劑量受限及患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia）侵入性操作的本質(zhì)和成本高的缺點(diǎn)。

Charbaji等[28]研究認(rèn)為，嗎啡可維持經(jīng)輻射過的口腔黏膜細(xì)胞的細(xì)胞活力、對抗炎癥因子。Vayne-Bossert等[29]研究表明，0.2%嗎啡漱口液沒有緩解癌癥患者放射治療與化學(xué)治療所致口腔黏膜炎后口腔疼痛、干燥、味覺喪失等，但由于患者難以克服對嗎啡的恐懼感而抗拒進(jìn)入或堅(jiān)持參與研究，以致研究樣本量小（n=9）、觀察時間短（7 d），故研究結(jié)果可信度不高。Cerchietti等[30]以26例發(fā)生Ⅱ級以上口腔黏膜炎的同期放射治療聯(lián)合化學(xué)治療頭頸部癌癥的患者為研究對象，發(fā)現(xiàn)嗎啡漱口水較利多卡因、苯海拉明、氫氧化鎂等比混合液縮短了口腔疼痛持續(xù)時間，減輕了疼痛程度。今后有待更多大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯窟M(jìn)一步挖掘阿片類藥物對放射治療與化學(xué)治療所致口腔黏膜炎的防治作用。

3.3 中草藥

在Zheng等[31]實(shí)施的多中心臨床試驗(yàn)中，在放射治療聯(lián)合化學(xué)治療開始即給予干預(yù)組鼻咽癌患者口服雙花百合片（每天3次，每次4片，共服7周），結(jié)果發(fā)現(xiàn)較安慰劑對照組患者其口腔黏膜炎及Ⅲ級口腔黏膜炎發(fā)生率均明顯降低且發(fā)生時間推遲。純中草藥康復(fù)新液也被證實(shí)可防治鼻咽癌患者放射治療與化學(xué)治療繼發(fā)性口腔黏膜炎，且安全可靠[32]。這提示中藥的療效不可忽視，中西醫(yī)結(jié)合治療癌癥及其改善放射治療與化學(xué)治療的不良反應(yīng)具有良好的前景。

4 飲食干預(yù)

鼻咽癌發(fā)生的特殊位置可直接影響患者的味覺、食欲，引起營養(yǎng)不良[33]。Jin等[34]指出患有重度放射性口腔黏膜炎的晚期鼻咽癌患者更易發(fā)生嚴(yán)重營養(yǎng)不良。Zahn等[35]的研究結(jié)果顯示，未達(dá)到營養(yǎng)目標(biāo)的頭頸部癌癥患者在放射治療中更傾向于發(fā)生重度口腔黏膜炎，尤其是近期（7 d內(nèi)）蛋白質(zhì)攝入不足者。Li等[36]則發(fā)現(xiàn)，接受放射治療與化學(xué)治療的鼻咽癌患者中，大多數(shù)體重會下降，但其中體重嚴(yán)重下降（體重下降率超過5.4%）者預(yù)后更差。

以上文獻(xiàn)報(bào)道揭示了放射治療和化學(xué)治療引起口腔黏膜炎與營養(yǎng)不良兩者間形成惡性循環(huán)，共同影響鼻咽癌患者的生活質(zhì)量及不良預(yù)后。為患者提供足夠的營養(yǎng)可最大限度地避免其體重減輕及放射治療與化學(xué)治療不良反應(yīng)的發(fā)生，而識別需要營養(yǎng)照護(hù)的對象及對其實(shí)施個性化的營養(yǎng)照護(hù)方案是關(guān)鍵問題。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)當(dāng)與營養(yǎng)師合作篩選敏感營養(yǎng)相關(guān)指征，針對鼻咽癌患者個體特征制定個性化的飲食方案[34]。

5 心理干預(yù)

鼻咽癌患者有低生活質(zhì)量的主觀體驗(yàn)，患者常因口腔潰瘍及其惡臭味、食欲不振、張口困難、吞咽障礙等飽受身心煎熬，產(chǎn)生嚴(yán)重?zé)o助、無望感，對社交及家庭造成重大的傷害，甚至中斷、放棄治療[37]。Lai等[38]指出，“希望”是一種能超越自我的動態(tài)內(nèi)在力量，在患者應(yīng)對疾病時起著核心作用；相反，“災(zāi)難性思維”是一個人對疾病癥狀困擾、疲勞強(qiáng)度和功能性表現(xiàn)狀態(tài)的整體負(fù)面認(rèn)知的整合，會導(dǎo)致患者臆測最壞結(jié)果。通過健康教育提高鼻咽癌患者自我護(hù)理技術(shù)及重建認(rèn)知，可以消除其災(zāi)難性思維并加強(qiáng)對疾病的積極思考。何愛蓮等[39]運(yùn)用自我效能理論，通過加強(qiáng)健康教育、心理咨詢、行為學(xué)療法，維持了鼻咽癌患者積極的心態(tài)，從而充分發(fā)揮自我能動性，積極配合治療，結(jié)果降低了其口腔黏膜炎反應(yīng)程度和進(jìn)展速度，提高了舒適度。

6 康復(fù)鍛煉

現(xiàn)代治療技術(shù)的發(fā)展使鼻咽癌患者預(yù)后良好。有研究[40]發(fā)現(xiàn)，即使是局部進(jìn)展期患者，5年生存率也可達(dá)85%及以上，而患者更憂心其并發(fā)癥引發(fā)的生活質(zhì)量問題。

臨床常針對鼻咽癌患者吞咽障礙和張口困難進(jìn)行功能鍛煉。近年來，國內(nèi)研究者開始關(guān)注康復(fù)鍛煉對口腔黏膜炎的防治作用，國外鮮見這方面的研究報(bào)道。都孟雅等[41]的研究指出，患者通過運(yùn)動鍛煉，可改善血液循環(huán)并促進(jìn)炎性產(chǎn)物吸收，減少口腔黏膜炎的發(fā)生。其以頭頸部功能鍛煉加上咬合軟木塞的方法，明顯緩解了患者的口腔黏膜炎、張口困難、疼痛，且改善了患者的認(rèn)知、情緒、社會適應(yīng)，以及食欲、睡眠等。陳靜等[42]研究也表明，在頭頸部功能鍛煉的基礎(chǔ)上行調(diào)整呼吸、聽輕音樂、做瑜伽等，可緩解患者的口腔黏膜炎并提高生活質(zhì)量。這2項(xiàng)臨床試驗(yàn)均創(chuàng)造性地運(yùn)用康復(fù)鍛煉緩解了鼻咽癌患者口腔黏膜炎等，但均為小樣本量研究（分別為88例、82例），今后還需醫(yī)護(hù)、患者、家屬和康復(fù)治療師協(xié)作進(jìn)行更多更大樣本量的研究以確定療效。

7 小結(jié)及展望

鼻咽癌患者放射治療與化學(xué)治療所致口腔黏膜炎高發(fā)，但大多數(shù)醫(yī)護(hù)人員尚未掌握口腔黏膜炎的保健知識，也極少為患者提供關(guān)于口腔黏膜炎的自我照護(hù)指導(dǎo)[43]。有必要對醫(yī)療團(tuán)隊(duì)加強(qiáng)專業(yè)化培訓(xùn)，促其用循證醫(yī)學(xué)的方法全面掌握鼻咽癌繼發(fā)性口腔黏膜炎的成因、機(jī)制、評估方法、系統(tǒng)防治措施，從而促進(jìn)患者的身心健康，提高生存質(zhì)量。