云克和玻璃酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎合并滑膜炎的療效觀察

周影，潘衛(wèi)民，孫雯，王超群，嚴(yán)娟娟，謝權(quán)，黃瑩，肖歡，顏衛(wèi)文

（1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，海南 海口 570102；2.海南省人民醫(yī)院 核醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570311）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是一種常見的骨性關(guān)節(jié)炎，多合并有滑膜炎，臨床病理特征為關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨質(zhì)硬化、滑膜炎性增生、關(guān)節(jié)囊纖維化攣縮、繼發(fā)骨質(zhì)增生等[1-2]。隨著交通工具的日益發(fā)達(dá)和我國人口老年化的趨勢，其發(fā)病率也隨之增長[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA合并滑膜炎是膝關(guān)節(jié)受到急性創(chuàng)傷或慢性勞損后引起的滑膜無菌性炎癥反應(yīng)，大量積液增加關(guān)節(jié)內(nèi)壓力，使關(guān)節(jié)液變?yōu)樗嵝?，阻礙淋巴系統(tǒng)循環(huán)，致膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限、關(guān)節(jié)功能障礙等癥。KOA合并滑膜炎的病因與發(fā)病機(jī)制還不明確，可能與職業(yè)、體重指數(shù)、性別、年齡、種族、過度運(yùn)動等有關(guān)[4-5]。KOA合并滑膜炎的治療目的是緩解關(guān)節(jié)疼痛，重建軟骨結(jié)構(gòu)，控制病情發(fā)展，改善功能[6]。目前常用的西藥有解熱鎮(zhèn)痛劑、抗氧化劑、骨吸收抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇類藥物等，給藥途徑主要是口服，但是起效緩慢，不良反應(yīng)也比較多[7-9]。玻璃酸鈉關(guān)節(jié)注射治療可免除長期服藥之慮，能迅速起到消炎止痛、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能康復(fù)的作用，但是長期療效有待觀察。云克（锝[99Tc]-亞甲基二磷酸鹽注射液，99Tc-MDP）是人工微量元素99Tc與亞甲基二磷酸鹽的螯合物，能調(diào)節(jié)人體自身免疫功能，增強(qiáng)人體抗類風(fēng)濕性疾病的能力[10-12]。本文觀察云克和玻璃酸鈉治療KOA合并滑膜炎的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年6月—2017年2月海南醫(yī)院第一附屬醫(yī)院診治的KOA合并滑膜炎患者60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合KOA合并滑膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；單側(cè)發(fā)病；患者簽署知情同意書；年齡40～75歲且性別不拘；入院前1周內(nèi)未服用其他相關(guān)治療藥物或采用相關(guān)治療方法者；研究得到本院倫理委員會的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：哺乳期或妊娠期婦女；患者存在精神障礙；患者具有嚴(yán)重的腎、肝、心腦血管疾病，或精神異常；過敏體質(zhì)者；近1個月內(nèi)曾經(jīng)有膝關(guān)節(jié)腔注射者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成對照組與觀察組，每組30例，且兩組在體重指數(shù)、年齡等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n=30）

1.2 試劑與儀器

玻璃酸鈉注射液（日本生化學(xué)工業(yè)株式會社，批號4C6E10），云克（成都云克藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號2044142）。BS-200全自動生化分析儀購自中國邁瑞公司，F(xiàn)ACS AriaII分選型流式細(xì)胞儀購自美國BD公司。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予玻璃酸鈉注射液治療?；颊呷⊙雠P位，改成雙下肢伸直，取左右膝髕骨外上方穿刺點，常規(guī)消毒，用5 ml注射器針頭于髕骨外上緣進(jìn)針點穿刺，抽凈積液，然后注入25 mg玻璃酸鈉。注射完畢后消毒，使患膝藥液分布均勻，無菌紗布覆蓋。

1.3.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上給予云克治療。一套云克針劑包括云克A劑與云克B劑各1瓶，其中，A 瓶為 0.05 μg99Tc，B 瓶含有 0.5 mg氯化亞錫、5 mg亞甲基二磷酸鹽，將A劑瓶中的5 ml液體注入裝有粉劑的B瓶中，搖均，靜置5 min后，靜脈滴注，1次/d，10 d為1個療程，共2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

療效判定：治愈，疼痛、腫脹消失，關(guān)節(jié)活動正常；顯效，疼痛、腫脹明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)活動接近正常；有效，疼痛、腫脹輕度緩解、關(guān)節(jié)活動范圍小于健側(cè)50%；無效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)甚或惡化。（治愈+顯效+有效）/本組例數(shù)×100.0%=總有效率。疼痛與膝關(guān)節(jié)功能評分：對比治療前后的視覺模擬評分（visual analos scale,VAS）和 Lysholm 膝關(guān)節(jié)評分。C 反應(yīng)蛋白（CRP）測定：在治療前后采用全自動生化分析儀進(jìn)行CRP的測定。免疫功能測定：在治療前后采集空腹靜脈血3～5 ml，分離單個核細(xì)胞后采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行T細(xì)胞亞群（CD3+淋巴細(xì)胞、CD3+CD8+淋巴細(xì)胞）測定，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.00統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用例（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組總有效率比較

觀察組與對照組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.192，P=0.022）。見表2。

2.2 兩組疼痛與膝關(guān)節(jié)功能評分比較

兩組治療后的VAS評分降低，Lysholm膝關(guān)節(jié)評分升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組CRP比較

兩組CRP治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后均低于治療前；治療后CRP兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表2 兩組總有效率比較 （n=30）

表3 兩組治療前后疼痛與膝關(guān)節(jié)功能評分比較 （n=30，±s）

表3 兩組治療前后疼痛與膝關(guān)節(jié)功能評分比較 （n=30，±s）

VAS評分Lysholm評分組別t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后t值 P值觀察組 4.96±2.63 2.11±1.5 12.958 0.000 56.24±12.5 86.34±11.36 13.955 0.000對照組 4.94±2.5 3.63±1.4 8.113 0.000 56.21±12.5 75.81±10.76 7.114 0.000 t值 0.089 5.398 0.056 6.938 P值 0.813 0.005 0.834 0.003

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

兩組外周血CD3+值和CD3+CD8+值治療前后比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），治療后均高于治療前；治療后兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表4 兩組 CRP 比較 （n=30，mg/L，±s）

表4 兩組 CRP 比較 （n=30，mg/L，±s）

組別 治療前 治療后 t值 P值觀察組 27.44±8.24 4.76±3.42 16.993 0.000對照組 26.98±7.13 11.14±3.19 11.222 0.000 t值 0.452 5.663 P值 0.382 0.004

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 （n=30，個/μl，±s）

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 （n=30，個/μl，±s）

t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 583.87±100.20 845.66±100.39 20.498 0.000 153.87±61.67 276.93±66.39 21.847 0.000對照組 578.87±167.26 642.98±98.27 12.344 0.000 157.29±62.00 218.09±71.63 14.092 0.000 t值 0.212 8.244 0.194 7.134 P值 0.678 0.000 0.589 0.000 CD3+CD3+CD8+組別t值 P值

3 討論

我國社會已經(jīng)步入老齡化，KOA合并滑膜炎的患者越來越多?，F(xiàn)代研究認(rèn)為其是膝關(guān)節(jié)受到創(chuàng)傷后引起的滑膜無菌性炎癥反應(yīng)，可導(dǎo)致滑膜血管擴(kuò)張充血、水腫、滲出，導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能障礙[13]；有研究認(rèn)為，KOA合并滑膜炎是由炎癥刺激所引起的微循環(huán)異常反應(yīng)過程，出現(xiàn)水腫—微循環(huán)障礙—水腫加劇現(xiàn)象[14]。KOA合并滑膜炎在臨床上主要為疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)腫大和變形，影像學(xué)主要表現(xiàn)為軟骨受到傷害、磨損，關(guān)節(jié)表面凹凸不平等。

當(dāng)前KOA合并滑膜炎其發(fā)病機(jī)制還沒有得到明確結(jié)論，所以，在臨床治療上，缺乏一套有效、可靠的治療方法。目前大部分患者對非手術(shù)療法的接受度及治療意愿較高，為此深入研究非手術(shù)治療方法意義重大[15]。玻璃酸鈉能夠通過滲入變性的軟骨，覆蓋和保護(hù)關(guān)節(jié)組織，改善潤滑功能，從而抑制軟骨的變性變化；其還改善患者關(guān)節(jié)活動功能，可通過抑制滑膜疼痛神經(jīng)遞質(zhì)的作用緩解疼痛[16]。但是長期使用玻璃酸鈉的療效一直不太好，且患者的藥物依賴性比較強(qiáng)。云克最先是作為一種顯像劑而應(yīng)用，也取得比較好的效果[17]?，F(xiàn)代研究表明，锝（Tc）可利用得失電子對機(jī)體自由基進(jìn)行清除，對免疫調(diào)節(jié)因子加以抑制，避免形成免疫復(fù)合物；也能明顯抑制巨噬細(xì)胞表達(dá)，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶，使軟骨基質(zhì)降解，對膠原酶的分解破壞能力起到抑制[18-19]。本研究顯示，觀察組與對照組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；治療后兩組的CRP均低于治療前，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明云克與玻璃酸鈉的聯(lián)合使用能促進(jìn)CRP的降低，提高治療效果。

KOA合并滑膜炎的病理變化是從關(guān)節(jié)面的承重不均開始，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨的破壞退化，從而加快關(guān)節(jié)的慢性病變[20]?；颊叩牟∏槌＿M(jìn)行性加重，纏綿難愈，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。其手術(shù)方式包括單髁膝成形術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、關(guān)節(jié)腔清理術(shù)、選擇性截骨術(shù)等，非手術(shù)治療措施包括口服解熱鎮(zhèn)痛藥、金屬蛋白酶抑制劑、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物等。關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉能迅速起到消炎止痛效果、促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。而且對骨關(guān)節(jié)，云克有著明顯靶向性，可以修復(fù)受損軟骨組織，顯著抑制破骨細(xì)胞活性，逆轉(zhuǎn)病理變化，修復(fù)受損關(guān)節(jié)，減輕水腫[20]。本研究顯示兩組治療后的VAS評分降低，Lysholm評分升高，與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有研究采用云克和雙氯芬酸鈉治療膝骨關(guān)節(jié)炎，結(jié)果顯示云克治療膝骨關(guān)節(jié)炎療效總有效率在95%以上，雙氯芬酸鈉總有效率為70%左右，且能明顯改善膝關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹等情況[21]。

隨著分子生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究發(fā)現(xiàn)血管反應(yīng)是KOA合并滑膜炎的中心環(huán)節(jié)，但不是唯一環(huán)節(jié)，免疫系統(tǒng)是參與炎癥反應(yīng)的必要因素[1]。現(xiàn)代研究表明KOA的發(fā)病與體液免疫和細(xì)胞免疫異常密切相關(guān)，骨性關(guān)節(jié)炎患者免疫細(xì)胞及免疫遞質(zhì)可影響軟骨及骨的代謝過程；若軟骨受損，則軟骨成分就會誘發(fā)抗軟骨成分產(chǎn)生免疫反應(yīng)[22]。相關(guān)研究也顯示，KOA可產(chǎn)生特異性免疫功能改變，具有可逆性，主要是細(xì)胞的免疫功能受損，表現(xiàn)為外周血CD3+值和CD3+CD8+值的下降[23]。在云克中，Tc可保護(hù)人體內(nèi)超氧化物歧化酶的活力，調(diào)節(jié)人體自身免疫功能[24]。亞甲基二磷酸鹽可抑制前列腺素生成和組織胺釋放[25-26]。本研究顯示，兩組治療后的外周血CD3+值和CD3+CD8+值均高于治療前，觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，表明云克的應(yīng)用能有效促進(jìn)機(jī)體免疫功能的改善。

綜上所述，云克和玻璃酸鈉治療KOA合并滑膜炎能促進(jìn)機(jī)體免疫功能的恢復(fù)，快速緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)CRP降低，從而提高治療療效。