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    利奈唑胺對(duì)肺炎患者血小板生成能力及血小板調(diào)控因子水平的影響

    2019-03-21 06:27:22朱捷羅強(qiáng)李麥琪李健陳飛虎
    關(guān)鍵詞:網(wǎng)織骨髓計(jì)數(shù)

    朱捷,羅強(qiáng),李麥琪,李健,陳飛虎

    (1.安徽醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院,安徽 合肥 230032;2.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院 藥劑科,安徽 合肥 230031)

    革蘭氏陽性球菌(G+)是導(dǎo)致社區(qū)和醫(yī)院獲得性肺炎的重要病原菌。隨著抗生素的廣泛使用,細(xì)菌耐藥情況日益惡化。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus,MRSA)感染率逐漸增加,成為患者院內(nèi)感染的重要致病細(xì)菌之一[1]。近年來,惡唑烷酮類抗菌藥物如利奈唑胺被引入我國(guó)。利奈唑胺對(duì)G+菌的抗菌譜較廣,具有較強(qiáng)的抗菌抑菌作用[2]。利奈唑胺治療G+菌肺炎的臨床效果優(yōu)于或不劣于萬古霉素[3]。因此,利奈唑胺已被廣泛地用于G+菌肺炎的臨床治療。

    利奈唑胺的常見不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀,頭痛、皮疹等癥狀也較為多見[4]。利奈唑胺發(fā)生率較高的嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是血小板減少。然而,利奈唑胺導(dǎo)致血小板減少的機(jī)制尚未完全闡明,臨床上也缺乏針對(duì)利奈唑胺誘導(dǎo)的嚴(yán)重血小板減少的有效治療手段。因此,本研究觀察成年肺炎患者在用藥前后利奈唑胺對(duì)患者血小板生成能力的影響并檢測(cè)血漿中白細(xì)胞介素 -3(Interleukin,IL-3)、IL-11、血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)等調(diào)控血小板生成的關(guān)鍵細(xì)胞因子水平的變化,探討利奈唑胺影響血小板生成能力的可能機(jī)制。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取2016年10月—2017年10月在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇一醫(yī)院住院的已知或懷疑為G+菌成年重癥肺炎患者32例。所有患者納入前均排除需使用相關(guān)藥物的G-菌感染、重度肝腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病等合并癥。本研究獲得該院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)管理部門的同意(倫理證書批件號(hào)20160089),所有患者均簽署知情同意書并自愿參與研究。

    1.2 藥物與試劑

    利奈唑胺(輝瑞制藥公司,批號(hào)16B04U99),人IL-3、IL-11及TPO特異性ELISA試劑盒(美國(guó)R &D公司,貨號(hào):D3000、D1100及DTP00B)。

    1.3 給藥方法

    用藥前對(duì)患者詳細(xì)查體并記錄,完善血常規(guī)、X射線胸片、痰培養(yǎng)、肝腎功等常規(guī)化驗(yàn)與檢查后,給予利奈唑胺以600 mg/(12 h·次)靜脈滴注,用藥時(shí)間至少 3 d,平均(7.2±2.5)d。

    1.4 觀察指標(biāo)

    臨床療效評(píng)價(jià)根據(jù)衛(wèi)生部“抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則”的規(guī)定分痊愈、顯效、進(jìn)步和無效4級(jí)[5],痊愈:癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查4項(xiàng)均恢復(fù)正常;顯效:病情明顯好轉(zhuǎn),但上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未能完全恢復(fù)正常;好轉(zhuǎn):用藥后病情有所好轉(zhuǎn),但尚不明顯;無效:用藥72 h后病情無明顯好轉(zhuǎn)或有加重者。痊愈、顯效及好轉(zhuǎn)被定義為臨床治療有效。所有患者分別于用藥前1天、用藥第3天及停藥后第3天分別抽取清晨空腹血樣,化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能等常規(guī)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。在該院檢驗(yàn)科利用流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、平均血小板體積及CD61陽性網(wǎng)織血小板比例。采用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)試劑盒檢測(cè)血漿 IL-3、IL-11及TPO水平。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    數(shù)據(jù)分析采用GraphPad Prism 6.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)數(shù)資料以例(%)表示,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗(yàn),并對(duì)檢驗(yàn)水準(zhǔn)進(jìn)行矯正,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 患者的臨床基線資料

    本研究入選患者32例。其中,男性21例,女性11例;年齡48~88歲,平均(68.2±7.2)歲;患者合并有心血管疾病9例,糖尿病7例,惡性腫瘤2例?;颊呓邮芾芜虬分委熀笕?6例,顯效10例,好轉(zhuǎn)3例,臨床總有效率90.6%。接受利奈唑胺治療期間,4例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉及皮疹等輕微不良反應(yīng),以上癥狀未影響正常治療,未給予特殊處理后均自然消失。所有患者在治療期間未觀察到利奈唑胺導(dǎo)致的血小板減少和肝腎功受損等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

    2.2 利奈唑胺對(duì)血小板生成能力指標(biāo)的影響

    患者的血小板計(jì)數(shù)及平均血小板體積用藥第3天與用藥前1天比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),停藥后第3天與用藥第3天比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示利奈唑胺治療并未誘導(dǎo)患者出現(xiàn)明顯的血小板數(shù)量減少及血小板形態(tài)異常。用藥第3天患者血液中CD61陽性網(wǎng)織血小板比例較用藥前1天降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=8.528,P=0.000),提示骨髓巨核細(xì)胞釋放進(jìn)入外周血液循環(huán)的血小板數(shù)量減少。停藥后第3天時(shí)患者的血液網(wǎng)織血小板比例恢復(fù)至用藥前1天水平,提示利奈唑胺誘導(dǎo)的血小板生成能力降低可迅速恢復(fù)。見表1和圖1。

    表1 患者血小板生成能力指標(biāo)的治療前后的比較 (±s)

    表1 患者血小板生成能力指標(biāo)的治療前后的比較 (±s)

    注:1)與用藥前1天比較,P>0.05;2)與用藥第3天比較,P>0.05;3)與用藥前1天比較,P<0.05;4)與用藥第3天比較,P<0.05

    因素 用藥前1天 用藥第3天 停藥后第3天血小板計(jì)數(shù)/(×109/L) 172.306±22.512 168.733±24.5131) 176.465±30.1172)血小板平均體積 /fl 6.824±0.413 7.053±0.3581) 6.835±0.4122)網(wǎng)織血小板比例 /% 1.694±0.515 0.827±0.2563) 1.626±0.3144)

    圖1 利奈唑胺治療前后對(duì)患者血小板生成能力指標(biāo)的影響 (±s)

    2.3 利奈唑胺對(duì)IL-3、IL-11及TPO的影響

    與用藥前1天比較,患者用藥第3天血漿中IL-3、IL-11及TPO水平降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=13.230、8.846和 13.300,均P=0.000)。停藥后第 3天時(shí)再次檢測(cè)以上細(xì)胞因子的濃度發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子水平已回升,與用藥前1天水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2和圖2。

    表2 患者IL-3、IL-11及TPO濃度治療前后的比較(pg/ml,±s)

    表2 患者IL-3、IL-11及TPO濃度治療前后的比較(pg/ml,±s)

    注:1)與用藥前1天比較,P <0.05;2)與用藥第3天比較,P <0.05

    因素 用藥前1天 用藥第3天 停藥后第3天IL-3 1.327±0.414 0.314±0.1271) 1.179±0.2122)IL-11 4.312±1.203 1.985±0.8761) 4.134±1.1962)TPO 265.711±32.424 142.431±41.2131) 271.355±30.3732)

    圖2 利奈唑胺治療前后對(duì)患者血漿IL-3、IL-11及TPO濃度的影響 (±s)

    3 討論

    利奈唑胺廣泛應(yīng)用于G+菌肺炎的臨床治療。盡管多項(xiàng)大型臨床研究表明利奈唑胺的安全性較好,但血小板減少仍是利奈唑胺的嚴(yán)重藥物副作用之一。高齡、長(zhǎng)時(shí)間用藥(>10 d)及腎功能不全是利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少的危險(xiǎn)因素[6]。本研究納入的32例患者在使用利奈唑胺過程中未觀察到血小板計(jì)數(shù)的嚴(yán)重降低。這可能與納入標(biāo)準(zhǔn)排除了合并嚴(yán)重肝腎功損傷及血液系統(tǒng)疾病等高危風(fēng)險(xiǎn)患者人群有關(guān)。另外,本研究中患者使用利奈唑胺的平均時(shí)間為7.2 d,藥物使用時(shí)間較短也可能是導(dǎo)致未觀察到患者血小板計(jì)數(shù)減少的原因之一。利奈唑胺并沒有誘導(dǎo)本研究患者血小板計(jì)數(shù)發(fā)生嚴(yán)重下降,網(wǎng)織血小板比例顯著降低。CD61陽性網(wǎng)織血小板比例是骨髓巨核細(xì)胞釋放入外周血液中最年輕的血小板,它的數(shù)量反映骨髓巨核細(xì)胞增生與分裂的情況,是無創(chuàng)監(jiān)測(cè)血小板生成能力的較好指標(biāo)[7]。利奈唑胺誘導(dǎo)血液中網(wǎng)織血小板比例降低,提示它可抑制患者骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的能力,有可能是其誘導(dǎo)的血小板減少的重要機(jī)制之一。以上結(jié)果支持利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少可能是抑制骨髓血小板生成能力這一假說[8]。

    機(jī)體內(nèi)細(xì)胞因子形成一個(gè)復(fù)雜的體液調(diào)控網(wǎng)絡(luò),調(diào)控人體造血功能。近年來研究表明[9],IL-3、IL-11、TPO是重要的促血小板生成因子。其中TPO是巨核細(xì)胞分泌的促血小板生成與成熟的主要細(xì)胞因子,它作用于巨核細(xì)胞分化、生長(zhǎng)、發(fā)育與分裂等多個(gè)血小板生成的關(guān)鍵階段。IL-11是骨髓基質(zhì)細(xì)胞分泌的促造血細(xì)胞因子,特別是其促血小板生成作用[10]。IL-3可以協(xié)同TPO發(fā)揮促血小板生成作用,也是血小板生成不可或缺的關(guān)鍵因子之一[11]。本研究中,利奈唑胺治療第3天血漿中IL-3、IL-11、TPO水平降低。基于IL-3、IL-11及TPO等細(xì)胞因子主要是骨髓基質(zhì)細(xì)胞或巨核細(xì)胞分泌的,上述細(xì)胞因子水平的降低可能是利奈唑胺抑制了骨髓基質(zhì)細(xì)胞及巨核細(xì)胞功能導(dǎo)致的。停藥后第3天利奈唑胺抑制的血小板生成能力得到恢復(fù),血漿中IL-3、IL-11及TPO水平也迅速上升至藥物使用前的水平,以上結(jié)果提示利奈唑胺誘導(dǎo)的骨髓抑制或血小板減少可迅速可逆。使用利奈唑胺時(shí)一旦發(fā)生血小板降低等重度藥物不良反應(yīng),及時(shí)停藥可能有助于血小板的快速恢復(fù)。

    綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)利奈唑胺可降低血漿中IL-3、IL-11及TPO的水平,抑制骨髓血小板生成能力,這可能是其誘導(dǎo)血小板減少的機(jī)制之一。停藥后利奈唑胺介導(dǎo)的血小板生成抑制作用可迅速地逆轉(zhuǎn)、恢復(fù)。補(bǔ)充重組IL-11或TPO有可能成為利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少的潛在防治方案。

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