關(guān)于卒中后抑郁發(fā)病機(jī)制的研究新進(jìn)展

劉增雪 陸靜玨 周一心

[摘要] 卒中后抑郁是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多變，國內(nèi)外學(xué)者主要認(rèn)同生物學(xué)機(jī)制和社會(huì)與心理學(xué)機(jī)制兩種學(xué)說，生物學(xué)因素包括神經(jīng)遞質(zhì)、炎性細(xì)胞因子、病灶部位、同型半胱氨酸、基因突變、神經(jīng)生長因子等，均與卒中后抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。社會(huì)與心理學(xué)因素包括人口學(xué)因素、失眠、社會(huì)支持系統(tǒng)、家庭關(guān)系、生活方式以及生活不良事件等，可影響卒中后抑郁的發(fā)生與發(fā)展。中醫(yī)對(duì)臟腑、氣血陰陽病因病機(jī)的闡述也與卒中后抑郁的發(fā)生密切相關(guān)。但卒中后抑郁的形成機(jī)制目前尚無明確結(jié)論，人們?nèi)孕柽M(jìn)一步研究相關(guān)因素對(duì)于疾病發(fā)生的作用與聯(lián)系。

[關(guān)鍵詞] 卒中后抑郁;生物學(xué)機(jī)制;社會(huì)心理學(xué)機(jī)制;病因病機(jī)

[中圖分類號(hào)] R274? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）01（b）-0024-05

[Abstract] Post-stroke depression is one of the common complications after stroke. The incidence is high and its pathogenesis is complex and changeable. Scholars at home and abroad mainly believe that there are two theories： biological mechanism and social psychological mechanism. Biological mechanism includes neurotransmitter， inflammatory cytokines， lesion site， homocysteine， gene mutation， nerve growth factors， which is correlated to the post-stroke depression. Social and psychological factors， including demographic factors， insomnia， social support， family relations， way of life and adverse life events， all can affect the occurrence and development of post-stroke depression. The explanation of TCM etiology and pathogenesis is also closely related to the occurrence of post-stroke depression. However， the formation mechanism of post-stroke depression has not yet been clearly concluded. People still need to further study the role and relationship between related factors and disease occurrence.

[Key words] Post-stroke depression; Biological mechanism; Social and psychological mechanism; Pathogenesis

腦卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD），是腦卒中后患者出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知和語言功能障礙以及情感行為變化，是腦血管病常見的并發(fā)癥之一。PSD以顯著的情緒低落為主要癥狀，伴有睡眠障礙、興趣減退，或有明顯的軀體癥狀，甚至有自殺傾向。約1/3的卒中患者會(huì)在卒中后的某一時(shí)刻發(fā)生PSD，而且發(fā)病后的第1年內(nèi)患病率最高（約1/3），此后逐漸降低[1]。PSD作為一種繼發(fā)的抑郁癥，具有較高的發(fā)生率、病死率以及漏診率[2]，嚴(yán)重影響患者的心身健康，不僅增加了患者的護(hù)理難度，還給患者自身及家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)，因此人們愈發(fā)重視對(duì)PSD發(fā)病機(jī)制的研究。

有關(guān)PSD的發(fā)病機(jī)制眾說紛紜，近年來國內(nèi)外對(duì)其進(jìn)行了一系列的研究，目前關(guān)于PSD發(fā)病機(jī)制研究最多的分別是生物學(xué)機(jī)制和社會(huì)與心理學(xué)機(jī)制。本文就這兩種學(xué)說的研究進(jìn)展以及中醫(yī)對(duì)于該病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)進(jìn)行闡述。

1 生物學(xué)機(jī)制

1.1 神經(jīng)遞質(zhì)與PSD相關(guān)性研究

從20世紀(jì)70年代觀察到腦卒中病變部位與PSD的發(fā)生有關(guān)以后，關(guān)于PSD生物學(xué)機(jī)制的假說越來越多。有研究表明PSD是腦血管意外后大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)異常引起的，5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）和乙酰膽堿（ACh）主要參與睡眠、精神活動(dòng)、情緒變化等生理活動(dòng)，具有廣泛生物學(xué)活性，與抑郁情緒的發(fā)生有關(guān)[3]。5-HT、NE和ACh都由神經(jīng)纖維上行至海馬，5-HT能和NE能神經(jīng)元胞體位于腦干，其軸突通過丘腦和基底神經(jīng)節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)，若病灶位于這些部位，就會(huì)影響該部位的神經(jīng)遞質(zhì)通路，影響神經(jīng)遞質(zhì)釋放而出現(xiàn)抑郁癥狀。章顯寶等[4]通過復(fù)制PSD模型發(fā)現(xiàn)，大鼠造模后，腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)間平衡失調(diào)，導(dǎo)致卒中后抑郁的發(fā)生，5-HT、NE較正常組顯著降低，經(jīng)針刺干預(yù)后，模型組大鼠腦皮層5-HT1AR和去甲腎上腺素α2（NEα2R）的表達(dá)量降低，5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（5-HTT）的含量提高，進(jìn)而提高腦內(nèi)5-HT和NE的含量，抑郁癥狀得到明顯改善。肖偉等[5]研究發(fā)現(xiàn)通過治療PSD模型可以提高神經(jīng)遞質(zhì)的釋放水平，提前預(yù)防和治療PSD。

1.2 炎性細(xì)胞因子與PSD相關(guān)性研究

近期研究認(rèn)為免疫炎性反應(yīng)可能參與PSD的發(fā)生發(fā)展過程[6]。有學(xué)者提出細(xì)胞因子與PSD的發(fā)生密切相關(guān)，認(rèn)為炎性因子，如C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α等，增多會(huì)導(dǎo)致炎性反應(yīng)和吲哚胺2，3-二氧化酶的廣泛激活，特別是雙側(cè)皮質(zhì)及基底核部位，導(dǎo)致相應(yīng)部位的5-HT的減少，從而發(fā)生PSD[7]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者可能由于炎性反應(yīng)狀態(tài)下的機(jī)體失衡導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)分泌失衡，從而引起PSD的產(chǎn)生[6-7]，朱鳴峰[8]選取腦卒中后患者為研究對(duì)象，分為非抑郁組與抑郁組及輕度抑郁組與重度抑郁組，比較各組患者在腦卒中后28 d時(shí)血清中腫瘤壞死因子α（TNF-α）濃度水平。結(jié)果顯示，抑郁組患者血清中TNF-α的濃度比非抑郁組患者高，而在所有抑郁患者中，重度抑郁組患者較輕度抑郁組患者TNF-α水平高，牛海玲等[9]研究結(jié)果與之相似。所以，炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平與PSD病情嚴(yán)重程度有關(guān)，PSD患者抑郁越嚴(yán)重，細(xì)胞因子水平升高程度越明顯，提示該因子可以反映PSD患者的疾病嚴(yán)重程度。炎癥介質(zhì)C-反應(yīng)蛋白可以促進(jìn)PSD的發(fā)生進(jìn)程，所以臨床上可以作為卒中患者是否發(fā)生PSD的預(yù)測(cè)因素。所以炎性細(xì)胞因子可作為PSD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素。

1.3 神經(jīng)內(nèi)分泌與PSD相關(guān)性研究

下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）反映甲狀腺功能的變化情況，有研究顯示，急性腦梗死患者的HPT軸發(fā)生了明顯的抑制，導(dǎo)致無活性的血清游離甲狀腺素（FT4）水平升高，有活性的血清游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）及促甲狀腺素（TSH）水平下降，與單純卒中組患者對(duì)比，卒中后抑郁組患者血清中FT3和TSH水平顯著降低，F(xiàn)T4水平升高，可能與卒中神經(jīng)功能損傷程度對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響有關(guān)，提示急性腦梗死患者的損傷程度越重，HPT軸的抑制時(shí)間越長，發(fā)生PSD的風(fēng)險(xiǎn)越大[10]。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸），啟動(dòng)中樞下丘腦，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和糖皮質(zhì)激素（GC），GC參與人體行為、調(diào)節(jié)情緒等，卒中發(fā)生時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，GC含量增多，節(jié)律紊亂，抑制海馬顆粒細(xì)胞下區(qū)的神經(jīng)干細(xì)胞增殖，導(dǎo)致海馬萎縮，從而誘發(fā)抑郁癥狀[11]。

1.4 卒中病灶與PSD相關(guān)性研究

目前對(duì)卒中病灶部位的關(guān)注較多，有學(xué)者提出大腦損害的部位與PSD的發(fā)生密切相關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)卒中部位在左側(cè)大腦半球與PSD的發(fā)生有關(guān)。卒中病灶破壞5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元的通路，使這兩種神經(jīng)遞質(zhì)水平降低而產(chǎn)生抑郁[13]。徐麗麗等[14]研究發(fā)現(xiàn)，病灶位于左側(cè)半球的患者在語言能力、記憶能力、執(zhí)行能力均顯著低于病灶位于右側(cè)半球及雙側(cè)者，顯示病灶在左側(cè)半球的患者比病灶在右側(cè)及雙側(cè)半球的患者認(rèn)知功能受損嚴(yán)重。張敏等[15]對(duì)本院缺血性腦卒中患者進(jìn)行研究，結(jié)果表明病灶位于左側(cè)半球是PSD發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但是一項(xiàng)病灶部位的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，右側(cè)半球的病灶與PSD的發(fā)生有關(guān)[16]。也有研究表明PSD的發(fā)生與病灶的部位沒有關(guān)聯(lián)。溫尊甲等[17]對(duì)首次卒中患者卒中部位與PSD相關(guān)性的Meta分析未發(fā)現(xiàn)PSD的發(fā)生與卒中部位相關(guān)。國外學(xué)者Bhogal等[18]對(duì)有關(guān)PSD與病灶部位的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為研究者們?cè)谘芯糠椒ㄉ系牟煌?，例如?duì)PSD的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)據(jù)分析方法不同、設(shè)計(jì)方案的差異等，存在較大的混雜因素和偏倚，導(dǎo)致研究結(jié)果可能出現(xiàn)較大的差異。

除以上因素與PSD的發(fā)生相關(guān)之外，血漿同型半胱氨酸、基因突變[19]、神經(jīng)生長因子[20]等因素也與PSD的發(fā)生相關(guān)。有研究表明C-反應(yīng)蛋白（CRP）水平可以促進(jìn)PSD的發(fā)生和進(jìn)展，可能成為診斷PSD并評(píng)估抑郁程度的重要參考因素[21]。目前關(guān)于PSD的生物學(xué)機(jī)制的研究眾多，但存在研究樣本量較小、抑郁評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不一等問題[1]，因此，需要進(jìn)一步規(guī)范研究，以更好地了解PSD的生物學(xué)機(jī)制。

2 社會(huì)與心理學(xué)機(jī)制

目前對(duì)于PSD的社會(huì)與心理學(xué)機(jī)制研究相對(duì)較少，但人們對(duì)該機(jī)制的關(guān)注越來越多。卒中患者可能會(huì)面臨神經(jīng)功能缺損、生活能力下降、家庭及社會(huì)地位改變等問題，導(dǎo)致患者心理平衡失調(diào)，易產(chǎn)生失望、悲觀的情緒，由此對(duì)PSD的產(chǎn)生有一定的影響。有研究表明，人口學(xué)因素，如年齡、性別、婚姻、文化程度、經(jīng)濟(jì)收入等與PSD的發(fā)生發(fā)展有密切的聯(lián)系。馬艷茹等[22]研究發(fā)現(xiàn)，中青年患者PSD的發(fā)生率高于老年患者，可能與中青年承擔(dān)更重要的家庭及社會(huì)責(zé)任有關(guān)，心理負(fù)擔(dān)過重，更易發(fā)生抑郁。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)高齡患者較低齡患者更易發(fā)生PSD[23]。也有人認(rèn)為PSD的發(fā)生與年齡無關(guān)，結(jié)論的差異可能與各中心選擇的病例不同有關(guān)[24]。也有研究表明女性患者PSD發(fā)生率高于男性，性別因素將成為PSD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25]。家庭系統(tǒng)支持差、文化程度高是PSD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而經(jīng)濟(jì)收入則與PSD的發(fā)生無關(guān)[26]。有研究表明行為類型對(duì)PSD患者的影響明顯，A型行為類型患者PSD的發(fā)生率高于非A型行為類型患者[27]，因此未來可加強(qiáng)對(duì)人口學(xué)因素的研究，以便更全面的了解其對(duì)PSD發(fā)生發(fā)展的作用。

Hayley等[28]通過一項(xiàng)大樣本研究，證明失眠與抑郁癥有極大的關(guān)聯(lián)，但是失眠與PSD研究的相關(guān)報(bào)道卻很少。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)失眠與PSD發(fā)生緊密相關(guān)，失眠可能會(huì)導(dǎo)致各種心理問題[29]，而抑郁癥就是常見的精神疾病之一。因此，長期睡眠障礙可能也會(huì)導(dǎo)致PSD的發(fā)生。腦卒中恢復(fù)期的患者由于長期的社會(huì)隔離、心理支持治療不到位、家庭關(guān)系不和睦等都可能會(huì)加速PSD發(fā)生。有研究表明獨(dú)居是誘發(fā)老年人抑郁的危險(xiǎn)因素，但沒有明確報(bào)道說明獨(dú)居與PSD發(fā)生的相關(guān)性[30]。對(duì)于患者的社會(huì)支持，在腦卒中恢復(fù)期患者的生活中有至關(guān)重要的作用，良好的人際關(guān)系和廣泛的社會(huì)網(wǎng)絡(luò)是腦卒中患者發(fā)生PSD的保護(hù)因素。家庭因素對(duì)PSD的發(fā)生也有重要的作用，田冉等[31]認(rèn)為，家庭護(hù)理干預(yù)能有效地預(yù)防和改善腦卒中患者的抑郁情況和生活質(zhì)量，因此，積極的家庭關(guān)系及心理支持可以有效幫助腦卒中患者消除抑郁情緒，改善PSD患者的生活質(zhì)量。

臨床醫(yī)師通常用卒中量表（NIHSS）評(píng)估腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，分?jǐn)?shù)越高，說明神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重，用Barthel（BI）評(píng)分評(píng)估卒中患者的日常生活能力，有研究表明，PSD的嚴(yán)重程度與NIHSS評(píng)分和BI評(píng)分有著密切的關(guān)系[32]。Sun等[33]研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷程度是PSD的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，PSD患者的NIHSS評(píng)分大于非PSD患者。通過BI評(píng)分評(píng)價(jià)抑郁程度與神經(jīng)功能減弱的相關(guān)性，說明PSD的形成與日常生活不良表現(xiàn)有關(guān)聯(lián)。生活中的應(yīng)激事件，也可能成為PSD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，而良好的社會(huì)支持系統(tǒng)可以改善不良事件對(duì)患者產(chǎn)生的影響，從而促進(jìn)患者的身心健康，提高患者的生活質(zhì)量。

3 PSD的病因病機(jī)

PSD是中風(fēng)后出現(xiàn)的情志之郁，在中醫(yī)學(xué)中為“郁證”，是中風(fēng)的變證。中風(fēng)病機(jī)多屬陰陽失調(diào)，氣血逆亂，與心、腦、肝、腎密切相關(guān)，郁證的病因多為情志所傷，與心、肝、脾密切相關(guān)。PSD為中風(fēng)后發(fā)生的情志疾病，其病機(jī)可認(rèn)為是在機(jī)體陰陽失調(diào)、氣血逆亂的基礎(chǔ)上，相關(guān)臟腑功能失調(diào)及病理因素共同作用的結(jié)果。

3.1 腎精虧損是PSD的發(fā)病基礎(chǔ)

中風(fēng)的發(fā)病多是在腎精不足的基礎(chǔ)上，復(fù)因氣血失調(diào)、飲食不節(jié)、勞逸失度或者外邪侵襲等引發(fā)。腎精是生命之本，是機(jī)體各個(gè)臟腑功能正常作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，腎精的生理作用的發(fā)揮依賴于腎臟的封藏和激發(fā)功能，因此，腎臟的精氣虧盈與機(jī)體氣血運(yùn)行、臟腑功能的發(fā)揮有密切的關(guān)系?！鹅`樞·海論》說：“腦為髓之海”，腎精虧損，導(dǎo)致氣血生成不足，故而髓海不足，腦失所養(yǎng)，出現(xiàn)猝然昏倒、不省人事、半身不遂等中風(fēng)癥狀，中風(fēng)患者心腦功能失調(diào)，神失所養(yǎng)，神明被擾，影響一切受大腦支配的精神、思維等活動(dòng)，則易出現(xiàn)精神、意識(shí)異常，情緒低落、興趣降低、煩躁郁悶等抑郁癥狀。因此腎精虧損是PSD發(fā)病的基礎(chǔ)。

3.2 肝氣郁結(jié)是PSD的發(fā)病根源

《景岳全書·郁證》中提出因郁而病和因病而郁之說，認(rèn)為情志不暢、憂思郁怒為發(fā)病的主要原因?！陡裰掠嗾摗り栍杏嚓幉蛔阏摗诽岢觯骸八臼栊拐吒我病！惫糯t(yī)家認(rèn)為郁證乃肝失疏泄，肝氣郁結(jié)于內(nèi)的結(jié)果。肝有藏血之能，因中風(fēng)患者氣血失調(diào)，肝失所養(yǎng)，疏泄功能不能發(fā)揮，從而肝氣郁結(jié)，表現(xiàn)為情志不穩(wěn)，或低落消沉，默默不欲語，喜嘆息，情緒不寧，精神萎靡，或急躁易怒，不能自控等癥狀。故肝氣郁結(jié)是本病主要的根源。

3.3 脾虛失運(yùn)是PSD發(fā)病的關(guān)鍵因素

《素問·經(jīng)脈別論》：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺?！逼⒛讼忍熘?，主運(yùn)化水谷精微，輸布于五臟六腑，維持水液代謝的正常運(yùn)行。若脾氣虛弱，運(yùn)化功能不能正常進(jìn)行，則水谷精微不能濡養(yǎng)各臟腑器官，致臟腑功能失常。中風(fēng)患者久病后氣機(jī)逆亂，脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，易致痰濕中阻，氣血不暢，蒙蔽心腦，則患者易出現(xiàn)憂思郁悶、精神不振等癥狀。中風(fēng)病纏綿難愈，而久病后患者素體脾虛失運(yùn)，則痰濕偏盛，痰瘀伏于體內(nèi)，易引起氣血逆亂，痰濕上阻蒙蔽清竅而發(fā)郁證。

《靈樞·本神》說：“所以任物者謂之心?！毙臑槲迮K六腑之主，是思維活動(dòng)的主要器官，卒中患者病位在腦，腦絡(luò)失養(yǎng)，心神受損，臟腑功能失調(diào)，則表現(xiàn)為精神失常，情志失調(diào)，郁證由此而發(fā)。在中醫(yī)角度，郁證主要為氣、血、痰、火、濕、食六種郁證，多屬實(shí)證，若久病不愈，則易由實(shí)轉(zhuǎn)虛，損耗氣血臟腑，形成各個(gè)臟腑的病變，因而，郁證的形成與轉(zhuǎn)歸復(fù)雜多變，影響全身各個(gè)臟腑功能，尤以心、肝、脾、腎為主。PSD的產(chǎn)生主要基礎(chǔ)為腎精虧損，根源是肝氣郁結(jié)，關(guān)鍵在于脾虛失運(yùn)，導(dǎo)致氣滯痰瘀，痰濕蒙蔽，其病機(jī)亦可相互轉(zhuǎn)化，虛實(shí)夾雜，因此在臨床治療中應(yīng)辨證論治，望聞問切，分析患者所屬病證，辨證施治，方可緩解其癥狀。

4 總結(jié)與展望

PSD是卒中患者常見的并發(fā)癥之一，因其高發(fā)病率、高死亡率以及高漏診率的特點(diǎn)，廣大學(xué)者對(duì)其關(guān)注越來越多，而在臨床工作中，對(duì)PSD的早期篩查與預(yù)防尤其重要，因此，探索PSD的發(fā)病機(jī)制就成為了醫(yī)學(xué)界的重要課題。目前提出較多的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說與PSD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，大量實(shí)驗(yàn)研究也為該學(xué)說提供了依據(jù)，腦梗死部位與PSD密切相關(guān)的機(jī)制也與神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說密不可分，二者互相關(guān)聯(lián)。而對(duì)炎性細(xì)胞因子與內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變與PSD的相關(guān)性的研究相對(duì)較少，但仍可發(fā)現(xiàn)其與PSD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。社會(huì)與心理學(xué)因素對(duì)PSD的發(fā)生也至關(guān)重要，其中人口學(xué)因素、社會(huì)支持系統(tǒng)、家庭關(guān)系、生活方式以及生活不良事件等均有可能成為PSD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子。然而目前國內(nèi)外多數(shù)研究認(rèn)為PSD的發(fā)生并非單一機(jī)制所能解釋，雖然大量的實(shí)驗(yàn)與研究對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討，但目前尚未有明確的結(jié)論，PSD的形成機(jī)制非常復(fù)雜，綜合考慮，PSD的發(fā)生與生物學(xué)因素及社會(huì)心理學(xué)因素密切相關(guān)，同時(shí)還要從中醫(yī)角度分析其病因病機(jī)，針對(duì)個(gè)體的實(shí)際情況，辨證論治。因此，人們?nèi)孕枞嫦到y(tǒng)地研究相關(guān)因素與PSD發(fā)病機(jī)制的作用與關(guān)系，尤其是運(yùn)用中醫(yī)的辨證論治理論，明確其病證分型，這樣有助于臨床醫(yī)師更精準(zhǔn)地識(shí)別PSD患者的風(fēng)險(xiǎn)因素，盡早篩查PSD高危人群，以便及時(shí)采取有效的干預(yù)措施，預(yù)防或減輕PSD對(duì)患者造成的危害，改善患者的生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2018-07-03? 本文編輯：金? ?虹）