代謝在生理性和病理性心室重構(gòu)的研究進展*

賴 玲,廖 偉

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2016級碩士研究生，江西 贛州 341000)

代謝是組織形態(tài)和功能之間的統(tǒng)一聯(lián)系。盡管目前對新陳代謝的普遍認識是生物利用物質(zhì)和能量來發(fā)展、生長和維持其存在的過程，但其代謝和變化如何實現(xiàn)這一壯舉的機制尚不清楚。如在心臟中的生物合成即合成和分解代謝途徑的相互調(diào)節(jié)如何通過激活表型變化來改變代謝狀態(tài)仍不是很清楚。眾所周知，心臟是高活動、高能量消耗的器官[1]，其中主要通過氧化磷酸化產(chǎn)生95%的能量，剩余5%的能量由底物水平磷酸化產(chǎn)生[2]。心臟的代謝研究一直是心血管領(lǐng)域研究的永恒課題。

1 心臟在運動誘導(dǎo)下的代謝作用

心臟在運動誘導(dǎo)下的代謝作用最早在20世紀50年代就有描述[3]，但是運動會引起心肌的肥厚直到19世紀90年代后期才被確定[4]。也有研究表明，運動量較少的運動員比高強度訓(xùn)練的運動員其心肌肥厚增加約20%[5]。但是，其心肌的收縮和舒張功能沒有明顯改變或略微增強[6]。研究還發(fā)現(xiàn)，促進心輸出量持續(xù)增加的運動如耐力跑可導(dǎo)致心臟呈離心性肥大，而增加全身動脈壓力的運動如舉重運動常常導(dǎo)致心臟向心性肥大[7]。雖然心臟適應(yīng)運動通常是有益的即保護心臟免受缺血-再灌注損傷[8]并增加每搏輸出量[9]，但它適應(yīng)不良可能導(dǎo)致心肌纖維化。然而近年來大量研究表明,許多心臟疾病與心肌纖維化有密切關(guān)聯(lián),如心房心室纖顫[10]等。心肌纖維化更是很多心臟疾病發(fā)生發(fā)展的共同病理改變,也是引起心室重塑的關(guān)鍵原因,其主要病理表現(xiàn)有心肌僵硬度增大,心肌收縮力減弱,冠脈血流儲備減少,甚至引起惡性心律失常和猝死。盡管如此，運動可增強心臟適應(yīng)被廣泛應(yīng)用于健康和患病人群來改善健康，并延長壽命[11]。運動時發(fā)生的體力消耗對心臟功能和代謝有很強的影響。運動使左心室的心肌耗氧量比休息時增高3～10倍。心肌耗氧量的增加是由ADP濃度升高引起的，其驅(qū)動氧化磷酸化以更高的速率再生ATP[12]。心臟底物分解代謝的變化為增加能量的代謝提供了燃料，而分解代謝取決于工作負荷、循環(huán)激素和多種作用底物等幾個綜合因素。

2 代謝和妊娠引起的心室重構(gòu)

與運動一樣，妊娠生理性心肌肥厚也是可逆的。在20世紀70年代，有大量研究報道，隨著超聲心動圖的常規(guī)使用，妊娠引起的輕度心肌肥厚具有可逆性[13]。經(jīng)研究表明，妊娠可致每搏輸出量、心率和心輸出量顯著增加[14]。然而容量負荷的增加導(dǎo)致心臟相應(yīng)擴大,增大的心臟容易發(fā)生折返性心律失常，并且由于心臟相對缺氧，增加了孕婦心律失常的發(fā)生。妊娠期間心肌肥厚約增加50%，可能超過運動時發(fā)生的程度。然而在妊娠晚期體重的快速增加，母體心臟重量卻隨著體重的增加而降低[15]。有趣的是，妊娠通常與心肌輕度收縮和舒張功能障礙有關(guān)，對于妊娠合并長QT綜合征患者，其產(chǎn)后階段發(fā)生危及生命的心血管事件比正常妊娠者風(fēng)險更高[16]。妊娠晚期甚至可能增加心肌缺血再灌注損傷的易感性[17]。由于妊娠期間心臟功能的輕微障礙在產(chǎn)后會逆轉(zhuǎn)，通常不會引起關(guān)注[18]。實際上，妊娠期間血管生成的增加及纖維化的缺乏是心臟對血流動力學(xué)負荷增加所做的適應(yīng)性反應(yīng)[19]。

3 心臟在發(fā)育中的代謝作用

促進高代謝需求的兩個關(guān)鍵時期發(fā)生在胎兒發(fā)育期間：器官和身體的生長、成熟和分化[20]。在胚胎發(fā)育的早期，心臟開始維持循環(huán)，小鼠的心臟在妊娠的第8天開始規(guī)律收縮而人類的心臟在妊娠第22天甚至更早的時候開始[21]。在妊娠期間，心臟的大小會增加，但其大小與血漿體積和體重的增加成正比[20]。正如預(yù)料的一樣，這些改變在心臟代謝中存在著顯著變化。許多研究證明，生命早期心臟發(fā)育和生長具有獨特的代謝性。

4 病理性心室重構(gòu)的代謝作用

病理性心室重構(gòu)有許多誘因，其中包括壓力超負荷、容量超負荷、心肌梗塞、代謝性疾病如糖尿病和年齡。不同誘因情況下的心室重構(gòu)是不同的，不同情況下的代謝原因也可能不同。由于底物分解代謝在病理性心室重構(gòu)中的作用尚不清楚[22]，下面將討論代謝中間產(chǎn)物的變化如何影響病理性心室重構(gòu)。

在病理性心室重構(gòu)過程中，胎兒基因程序在心臟中的轉(zhuǎn)化和底物修飾偏向于從脂肪酸代謝向葡萄糖代謝轉(zhuǎn)變[23]。然而，胎兒基因程序在心臟代謝的變化并沒有給出明確的定義。如患有病理性心肌肥厚或心力衰竭的人，其脂肪酸的攝取和氧化的代謝可能會減少、增加或者不變[24]。并且，也有報道指出導(dǎo)致胎兒基因程序在心臟中的轉(zhuǎn)化和底物修飾偏向于從脂肪酸代謝到葡萄糖代謝可能是與疾病嚴重程度的差異相關(guān)[25]。與此觀點一致的研究表明，晚期心力衰竭的狗和大鼠其脂肪酸氧化減少[26]。脂肪酸氧化的減少與脂肪酸吸收或線粒體β-氧化相關(guān)基因的表達減少和底物通過孤立線粒體脂肪酸氧化增加有關(guān)[27]。盡管葡萄糖氧化的增加可能暫時取代脂肪氧化能力的損失，但是底物依賴性的變化通常與氧化代謝能力減弱、糖酵解速率增加和高能磷酸鹽儲備減少相關(guān)[28]。許多研究表明，糖酵解和葡萄糖氧化速率的降低部分原因是因為心肌胰島素抵抗導(dǎo)致線粒體的氧化能力的降低[29]。

心臟衰竭時酮體和支鏈氨基酸也發(fā)生顯著變化。在心臟衰竭時不僅循環(huán)酮體更高，酮代謝基因表達也明顯增加[30]。酮體能顯著抑制葡萄糖的利用率，這表明它們優(yōu)先于葡萄糖被氧化，并且在酮體足夠多的情況下，它們會減少心肌脂肪的吸收和利用。支鏈氨基酸在心肌耗氧量中所占比例小于5%，可能是因為支鏈氨基酸分解代謝酶表達較低有關(guān)，但是，在心力衰竭中支鏈氨基酸及其代謝產(chǎn)物的升高又似乎在一定程度上說明它們的分解代謝酶表達增加[31]。

5 小結(jié)與展望

葡萄糖代謝的變化在心肌重塑中起著關(guān)鍵作用，尤其是在運動、妊娠和發(fā)育的背景下。劇烈運動增加了心臟負荷，提高了兒茶酚胺的水平，增加了脂肪酸和乳酸的循環(huán)水平。雖然低強度的運動似乎會增加心肌葡萄糖分解代謝，但高強度、長時間的運動可能會通過引發(fā)線粒體分裂，啟動線粒體功能減少葡萄糖分解代謝。妊娠期間心肌代謝需求的增加與循環(huán)底物和激素的綜合變化以及心臟的代謝重塑有關(guān)。雖然儲存葡萄糖的分解代謝的減少可能與心肌細胞的生長相關(guān)，但是生物合成途徑的改變與妊娠的關(guān)系尚不清楚。此外，在妊娠誘導(dǎo)心臟生長的背景下，代謝在基因重排、代謝物信號和氧化還原平衡中的作用仍不清楚。胎兒心臟的能量依賴于葡萄糖和乳酸鹽，并作為生物合成的碳源。代謝變化對胎兒和新生兒期表觀遺傳的影響還不清楚。心肌肥厚和心力衰竭的心室重構(gòu)與脂肪酸和支鏈氨基酸氧化的逐漸減少以及心臟對葡萄糖和酮體能量的依賴增加有關(guān)。總之，葡萄糖代謝中穩(wěn)態(tài)的喪失以及合成代謝途徑和分解代謝途徑之間的改變關(guān)系是大多數(shù)病理重構(gòu)的特征。