碘治療Graves病的研究進(jìn)展

蘇亞峰 相萍萍 陳國芳 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，江蘇省中醫(yī)藥研究院 210028

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)是臨床常見的自身免疫性甲狀腺疾病。我國甲亢患病率約為1%，亞臨床甲亢的患病率為2.6%，兩者合計為3.7%[1]。 其中，Graves病是甲亢最常見的類型，約占甲亢類型的85%[2]。

目前，針對甲亢的治療方式主要有以下3種：抗甲狀腺藥物(ATD)、131I治療、手術(shù)治療，但治療效果并不理想。其中ATD治療病程長，一般1～1.5年，復(fù)發(fā)率高達(dá)50% ～60%，且常見肝功能損害、血細(xì)胞減少、皮疹瘙癢等不良反應(yīng)。而131I治療常導(dǎo)致永久性甲狀腺功能減退癥，或者誘發(fā)突眼加重，目前仍非我國治療甲亢的首選。手術(shù)治療也有喉返神經(jīng)損傷及甲狀旁腺功能減退癥等多種并發(fā)癥，更不易被廣大甲亢患者所接受[3]?；谀壳艾F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對Graves病治療的缺陷，尋求更有效的治療方法迫在眉睫。

近年來，碘制劑治療Graves病獲得顯著療效，引起了國際上的廣泛關(guān)注。碘制劑用于甲亢的治療可以追溯到19世紀(jì)中期，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定的碘化物能夠為甲亢患者帶來臨床獲益[4]。20世紀(jì)30年代，Thompson等[5]給予甲亢患者6 mg/d無機碘治療，結(jié)果顯示，64%的輕度病例和10%的重度病例在給藥后取得了令人滿意的效果。但與此同時，也有報道顯示，碘過量可能會導(dǎo)致其他不良的甲狀腺相關(guān)并發(fā)癥，如碘甲狀腺腫、碘化物誘導(dǎo)的甲狀腺功能減退癥和亞急性甲狀腺炎等[6-7]。甲狀腺激素的合成起始于碘的有機化，過量的碘可以導(dǎo)致碘的有機化過程受到抑制，即所謂的碘阻斷效應(yīng)(Wolff-Chaikoff效應(yīng))，其機制可能是過量的碘與過氧化物酶的活性基結(jié)合，形成碘縮氨酸(Iodine peptide)，使其無法與酪氨酸結(jié)合而阻斷碘的有機化過程，從而減少甲狀腺激素的合成。Wolff-Chaikoff效應(yīng)可以在碘過量時有效地抑制碘化反應(yīng)，從而防止甲狀腺合成過量的甲狀腺激素。然而這種碘阻斷效應(yīng)僅持續(xù)數(shù)天，隨后機體通過抑制活性鈉/碘同向轉(zhuǎn)運體(NIS)的生成，恢復(fù)碘的有機化過程，繼續(xù)產(chǎn)生大量的甲狀腺激素，出現(xiàn)所謂的“脫逸”現(xiàn)象，從而加重甲亢的癥狀[8-10]。故在甲亢的治療中，避免高碘一直是公認(rèn)的理念。然而，近期的幾項研究表明，高碘制劑與ATD短期聯(lián)合治療Graves病，既可減少后者的用量，減輕不良反應(yīng)，又可使甲狀腺功能快速達(dá)標(biāo)，甚至有助于降低復(fù)發(fā)率。這對傳統(tǒng)觀念提出了重要挑戰(zhàn)，成為甲亢領(lǐng)域的研究熱點。

1 碘治療Graves病的劑型

碘的形式主要為有機碘和無機碘，使用有機碘治療Graves病的臨床研究較少，僅有部分細(xì)胞和動物實驗表明，有機碘同樣能抑制甲狀腺激素的合成，然而其作用效果弱于無機碘。臨床上治療Graves病的碘制劑主要以無機碘為主，應(yīng)用的劑型主要是：盧戈氏液(Lugol′s solution)、碘化鉀片。

盧戈氏液是元素碘(5%)和碘化鉀(10%)溶解在蒸餾水中的溶液。在短期內(nèi)，盧戈氏液通過增加碘攝取和抑制甲狀腺過氧化物酶來減少甲狀腺激素，緩解甲亢癥狀，常聯(lián)合ATD控制甲狀腺危象。但與其恢復(fù)甲狀腺功能的作用相比，更加吸引人們關(guān)注的是盧戈氏液能夠減少甲狀腺手術(shù)術(shù)中的出血量[11]。新近的美國甲狀腺學(xué)會(ATA)指南建議在甲狀腺切除術(shù)前10 d，予盧戈氏液每次5～7滴，每天3次，約100.5～140.7 mg無機碘，可以顯著減少術(shù)中出血[12]。另外一種治療Graves病的碘制劑是碘化鉀，根據(jù)目前為數(shù)不多的臨床研究，碘化鉀治療Graves病的劑量和療程各不相同，但總體來說，劑量以 50 mg/d為主，約含無機碘38.5 mg，而療程則1個月至數(shù)年不等。

2 碘制劑治療Graves病的有效性

2.1 短期有效性 2014年，日本團隊開展了一項單中心研究，將初診斷、未用藥治療的輕度Graves病患者分為兩組，一組予甲巰咪唑(14±8)mg/d，另一組予碘化鉀(53.6±11.7)mg/d進(jìn)行為期1年的治療。結(jié)果顯示，20例接受碘化鉀單藥治療患者中有17例甲狀腺功能恢復(fù)正常，而接受甲巰咪唑單藥治療的20例患者中有19例甲狀腺功能恢復(fù)正常。在實現(xiàn)恢復(fù)甲狀腺功能的主要結(jié)局方面，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.605)。接受碘化鉀和甲巰咪唑治療的患者，1年內(nèi)促甲狀腺激素(TSH)水平逐漸升高，F(xiàn)T3、FT4、TSH受體抗體(TRAb)水平逐漸下降，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明碘化鉀能夠治療輕度Graves病，降低TRAb水平，可能成為輕度Graves病患者初始藥物治療的新選擇[13]。同年，日本學(xué)者Okamura等[14]的研究中，44例因ATD不良反應(yīng)且拒絕131I治療的Graves病患者，接受碘化鉀治療。碘化鉀從13～39 mg起始，當(dāng)未獲得正常甲狀腺功能時，逐漸增加碘化鉀至100～750 mg，結(jié)果其中29例對碘化鉀治療反應(yīng)較好。29例中有18例患者在治療2個月內(nèi)甲狀腺功能恢復(fù)正常，另有5例患者血清FT4水平恢復(fù)正常，F(xiàn)T3保持高水平(5.3個月)。提示接受ATD治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)的Graves病患者，可嘗試應(yīng)用碘制劑，可能獲得一定的治療作用。

碘制劑與ATD治療Graves病的作用機制不同，兩者聯(lián)合可形成優(yōu)化的治療方案[15]。Takata等[16]將134例Graves病患者隨機分為30 mg組，甲巰咪唑30 mg+碘化鉀 50 mg組，甲巰咪唑15 mg組和甲巰咪唑15 mg+ 碘化鉀 50 mg組。治療2周后，4組中FT4水平恢復(fù)正常的比例分別為29%、59%、27%、54%(P<0.05)。表明聯(lián)合治療較甲巰咪唑單藥治療可以更快降低甲狀腺激素水平。Sato等[15]研究發(fā)現(xiàn)，中、重度Graves病患者接受每天甲巰咪唑 30 mg或甲巰咪唑15 mg+碘化鉀50 mg治療，30 d后，聯(lián)合組甲狀腺功能達(dá)標(biāo)率為46.9%，明顯高于甲巰咪唑組的20.5%(P=0.000 4)，而在治療的60 d和90 d，兩組達(dá)標(biāo)率沒有顯著差異，提示對于中、重度Graves病患者，聯(lián)合碘制劑治療可以更快恢復(fù)甲狀腺功能、減少ATD的劑量。

2.2 長期有效性 Uchida等[13]研究顯示，在1年的長期隨訪中，兩組[甲巰咪唑(14±8)mg/d組和碘化鉀(53.6±11.7)mg/d組]中最終停用甲巰咪唑或碘化鉀的患者分別為8人和3人(40%比15%)。表明在輕度Graves病的治療中，碘制劑的長期緩解率低于甲巰咪唑。Okamura等[14]的長期隨訪中，F(xiàn)T4水平恢復(fù)正常的29例患者在碘化鉀治療7.4(1.9～23.0)年后，有17例最終緩解。另外，12例患者未緩解，其中有6例患者繼續(xù)碘化鉀治療維持正常甲狀腺功能19.5(11.5～20.0)年，6例患者最終停用碘化鉀，改為放射性碘或手術(shù)治療。

Takata等[16]的研究中，經(jīng)過4～5年的長期隨訪，4組(甲巰咪唑 30 mg組，甲巰咪唑30 mg+碘化鉀50 mg組，甲巰咪唑 15 mg組和甲巰咪唑15 mg+ 碘化鉀 50 mg組)的緩解率分別為34%、44%、33%和51%，聯(lián)合治療組緩解率更高。表明Graves病的治療中，聯(lián)合碘制劑的長期療效優(yōu)于甲巰咪唑單藥治療。Sato等[15]的研究對中、重度Graves病患者進(jìn)行了為期2.6～59.5個月(中位數(shù)47.8個月)的隨訪，兩組(甲巰咪唑 30 mg和甲巰咪唑 15 mg+碘化鉀50 mg)的緩解率分別為15.4%、20.5%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。表明在中、重度Graves病的治療中，小劑量ATD聯(lián)合碘制劑的作用不遜于大劑量ATD。

2.3 特殊人群的治療 妊娠期Graves病患者的治療，一直是備受爭議的熱點。2015年，日本學(xué)者Yoshihara等[17]的研究中，予283例妊娠早期(妊娠前3個月)的Graves病女性碘化鉀 10～30 mg/d，3個月后碘化鉀組中的64例改為甲巰咪唑，65例繼續(xù)服用碘化鉀直到分娩，其余127例甲狀腺功能正常，妊娠期間停碘化鉀。結(jié)果顯示，在妊娠前3個月用碘化鉀替換甲巰咪唑治療后，碘化鉀組和甲巰咪唑組在圍產(chǎn)期胎兒死亡率或流產(chǎn)率方面無顯著差異。而碘化鉀組與甲巰咪唑組新生兒重度先天性畸形的發(fā)生率分別為4/260、47/1 134(1.53%比4.14%)，碘化鉀組先天性畸形的發(fā)生率明顯低于甲巰咪唑組(P<0.05)。該研究顯示，碘制劑較甲巰咪唑減少了新生兒先天性畸形的發(fā)生率。盡管如此，因缺乏更多高質(zhì)量研究，ATA發(fā)布的《2017年妊娠及產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》中明確指出，此治療方法不推薦用于除日本以外的其他地區(qū)，除非有更多關(guān)于安全性、有效性的證據(jù)[18]。故目前對于妊娠期Graves病患者的藥物治療，仍然首選ATD。

2014年韓國的一項研究顯示，對于兒童Graves病患者，在治療前3 d給予盧戈氏液每天3次，每次0.25 ml(約含無機碘25 mg)聯(lián)合ATD治療，3 d后停用盧戈氏液。結(jié)果顯示，治療2周后，較ATD單藥治療，聯(lián)合組的FT4水平顯著降低(P<0.05)，但在治療8周后，兩組在甲狀腺功能恢復(fù)和甲狀腺相關(guān)抗體降低方面沒有顯著差異[19]。表明在兒童Graves病患者的治療早期中，短期聯(lián)合碘制劑有助于迅速降低甲狀腺激素水平。

3 碘制劑治療Graves病的安全性

盡管已有部分研究證實碘制劑用于Graves病患者療效確切，但對于臨床工作者來說，對藥物安全性的關(guān)注并不亞于有效性。

3.1 短期安全性 Emerson等[20]報道，大劑量的碘制劑所導(dǎo)致的脫逸現(xiàn)象常在治療的第1周或第2周出現(xiàn)。Nagataki等[21]發(fā)現(xiàn)，12例Graves病患者接受無機碘30 mg/d治療后臨床癥狀改善，但一半患者在治療后6～14周復(fù)發(fā)。Uchida等[13]研究顯示，有2例分別在接受碘化鉀治療的第12周和第14周出現(xiàn)脫逸。

Takata等[16]應(yīng)用碘化鉀聯(lián)合甲巰咪唑治療69例Graves病患者，在治療的16個月內(nèi)無1例出現(xiàn)甲狀腺毒癥加重或碘化鉀的不良反應(yīng)。Sato等[15]報道，在中、重度Graves病的治療中，兩組(甲巰咪唑30 mg和甲巰咪唑15 mg+碘化鉀50 mg)中不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為14.7%、7.4%。不良反應(yīng)主要為皮疹和瘙癢，甲巰咪唑30 mg組的瘙癢和皮疹發(fā)生率顯著高于聯(lián)合組。Nakamura等[22]研究顯示，甲巰咪唑15 mg單藥治療的皮疹和瘙癢發(fā)生率為6.6%。而Sato等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，甲巰咪唑 15 mg聯(lián)合碘化鉀 50 mg治療的患者，皮疹和瘙癢發(fā)生率為5.6%，上述研究提示，聯(lián)合碘制劑可以降低甲巰咪唑不良反應(yīng)的發(fā)生率。Sato還在研究中觀察到甲巰咪唑 30 mg治療的患者中有2例患者在治療的第14天和第57天出現(xiàn)了粒細(xì)胞缺乏癥，在聯(lián)合組治療第83天，有1例患者出現(xiàn)了無癥狀粒細(xì)胞增多癥。兩組均沒有出現(xiàn)肝功能損傷。

3.2 長期安全性 至于碘化鉀治療的長期安全性方面，有限的研究數(shù)據(jù)提示，碘化鉀并未增加遠(yuǎn)期不良反應(yīng)。Uchid等[13]的研究中，經(jīng)過1年的隨訪，甲巰咪唑組和碘化鉀組中均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。Okamura等[14]研究顯示，44例因ATD不良反應(yīng)轉(zhuǎn)而接受碘化鉀治療的患者中，有5例出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，但聯(lián)合左甲狀腺素后，甲狀腺功能恢復(fù)正常；所有患者均未出現(xiàn)甲狀腺毒癥加劇，眼病加重，甲狀腺體積增加或乳頭狀癌等并發(fā)癥。Sato等[15]對中、重度Graves病患者進(jìn)行了2.6～59.5個月(中位數(shù)47.8個月)的隨訪，甲巰咪唑15 mg+碘化鉀50 mg組在停止甲巰咪唑治療的1年內(nèi)，有2例甲狀腺毒癥復(fù)發(fā)。

總而言之，高碘制劑單獨或聯(lián)合ATD治療Graves病對傳統(tǒng)觀念提出了重要挑戰(zhàn)。以上數(shù)項研究表明，碘制劑用于不同嚴(yán)重程度Graves病患者的短期或長期治療，安全、有效，甚至高碘制劑與ATD聯(lián)合，還可以減少后者的用量，發(fā)揮減毒增效的作用。但是目前關(guān)于碘治療Graves病的大部分?jǐn)?shù)據(jù)來自日本，而日本的膳食結(jié)構(gòu)中，碘的攝入量明顯高于其他國家和地區(qū)[23]。因此日本Graves病患者的治療中，或可考慮給予高碘制劑。而在其他碘缺乏和碘不足的地區(qū)，高碘制劑能否用于Graves病患者，是否真正安全、有效？目前仍缺乏相關(guān)證據(jù)。并且關(guān)于大量碘制劑攝入后，可能出現(xiàn)脫逸的現(xiàn)象仍然存在爭議，現(xiàn)有的研究無法了解碘制劑治療后脫逸的發(fā)生率。此外，目前各項研究的樣本量較小，覆蓋的國家、地區(qū)局限，碘營養(yǎng)狀況單一，碘制劑的應(yīng)用劑量及療程不一，故尚無法回答高碘制劑是否能夠真正提高緩解率、降低復(fù)發(fā)率，是否有助于縮短疾病治療療程等問題，至于高碘制劑治療Graves病的最佳劑量及治療療程，高碘制劑對甲狀腺自身抗體水平有何影響？以及妊娠期能否應(yīng)用高碘制劑等問題，仍需深入探索。期待未來能進(jìn)行多地區(qū)、大樣本的臨床試驗，進(jìn)一步明確碘制劑治療Graves病的有效性與安全性，為Graves病的治療提供更多思路。