影像組學在前列腺癌中的研究進展

張文杰 毛寧 王濱*

前列腺癌（prostate cancer, PCa）是老年男性最常見的惡性腫瘤之一， 在美國其發(fā)病率高居男性腫瘤首位，死亡率居第2 位[1]。近年PCa 在我國的發(fā)病率也呈快速上升趨勢[2]。多參數(shù)MRI（multi-parametric MRI,mp-MRI）因具有良好的軟組織對比度，能提供相關病灶的解剖、功能和某些特征信息，已成為檢測PCa 最常用的一種成像方法[3]。來自英國的一項大數(shù)據(jù)研究[4]顯示，在初次活檢前運用mp-MRI檢查， 有四分之一的病人可避免不必要的活檢以及臨床上的過度診療。隨著成像數(shù)量的不斷增加，對MRI 數(shù)據(jù)進行計算機化處理和有用信息提取的要求越來越高。人工智能（artificial intelligence，AI）通過模擬人腦的邏輯思維能力、學習記憶以及推理過程，制造一種輔以最簡化的人工操控就能以人腦類似的方式進行思考和反應的智能系統(tǒng)[5]。影像組學源自計算機輔助診斷（computer aided diagnosis,CAD），結合了機器學習與醫(yī)學影像定量處理方法， 是改進AI+CAD 的關鍵技術。通過對傳統(tǒng)的醫(yī)學影像進行定量分析來提取有用臨床信息， 目前已應用于醫(yī)學領域的多個方面。影像組學在PCa 中的應用不僅能實現(xiàn)疾病的自動定位， 而且可以提供一種無創(chuàng)性評估其生物學行為的方法。本文系統(tǒng)闡述影像組學在PCa 中的研究進展。

1 影像組學概述

影像組學是指借助于計算機技術對醫(yī)學影像中的海量數(shù)據(jù)進行定量分析， 從中篩選具有臨床預測價值的特征[6]。它將人眼可見的黑白灰階影像判讀轉變?yōu)榧y理特征分析，轉變了傳統(tǒng)的診療模式[7]。它的基本流程主要包括以下幾部分：①高質量、標準化影像的獲取。該部分保證了影像數(shù)據(jù)的準確性和可重復性[8]。采集mp-MRI 影像后，需要對其進行預處理以減少噪聲、消除影像失真，進而降低病人間的可變性。②病灶分割。采取人工或自動的方法對興趣區(qū)（ROI）進行逐層勾畫，以便準確地判定腫瘤邊界。隨著計算機技術的不斷進步及分割算法的完善，全自動分割方法將成為主流手段[9]。近年有研究者[10]開發(fā)了一些包括機器學習在內(nèi)的前列腺分割的新方法，如卷積神經(jīng)網(wǎng)絡，但由于模型的可解釋性有限，深度學習方法在分割中的可靠性和穩(wěn)定性還有待進一步探究。③特征提取。此為影像組學的核心流程，提取的特征包括形狀或大小、一階特征、二階（紋理）特征、更高階的統(tǒng)計特征及其他特殊影像的特征，其中紋理特征在過去10 年中得到了廣泛應用。腫瘤異質性是目前癌癥治療的一大挑戰(zhàn)， 而紋理特征結合成像的3D 性質， 可以定量評估腫瘤的異質性[11]，其有望成為新的腫瘤標志物。④特征篩選與量化。對于含有大量特征的研究， 通常需要通過特征篩選來選擇最有價值的特征子集。常用的特征篩選方法有LASSO 回歸模型、最大相關最小冗余法、主成分分析法等。主成分分析是最常用的降維技術， 已在多項研究中應用[12]。⑤模型構建。運用機器學習等方法建立與臨床相關的預測模型并對其進行驗證。常用的驗證方法包括留一法、交叉驗證等，衡量數(shù)值標準包括準確度、受試者操作特征（ROC）曲線下面積(area under the curve,AUC)、敏感度、特異度等指標。AUC 是一種較為常用的定量測量指標，已在大多數(shù)研究中用于性能評估[13-15]。

2 影像組學在PCa 中的應用

2.1 診斷 目前，mp-MRI 是診斷前列腺疾病的最佳影像檢查方法，PCa 在T1WI 上通常呈等信號，T2WI 上表現(xiàn)為正常高信號的外周帶內(nèi)出現(xiàn)低信號結節(jié)；擴散加權成像（DWI）上擴散受限；增強掃描中病灶通常表現(xiàn)為局灶性早期強化， 隨后對比劑迅速清除。以mp-MRI 數(shù)據(jù)為基礎檢測PCa 是現(xiàn)階段前列腺影像組學研究的重點；同時，影像組學的出現(xiàn)也加速了腫瘤位置預測模型的CAD 系統(tǒng)開發(fā)。

最早的一種前列腺CAD 系統(tǒng)是由Madabhushi等[16]開發(fā)的，除采用一階和二階的統(tǒng)計方法，還加入Gabor 濾波器、 離散余弦變換和基于梯度的特征自動檢測PCa，獲得了較高敏感度和特異度。近年研究者[17-18]開發(fā)的前列腺CAD 系統(tǒng)則利用隨機森林分類的方法從T2WI、表觀擴散系數(shù)（ADC）和b 值為2 000 s/mm2的DWI 影像中提取空間、強度和紋理特征來檢測PCa，結果顯示該方法檢測PCa 的AUC 為0.93，優(yōu)于在相同數(shù)據(jù)下使用支持向量機（support vector machine,SVM）的檢測結果。此外，Chung 等[19]構建了一個自動檢出PCa 的影像組學驅動條件隨機域框架，基于20 例前列腺mp-MRI 數(shù)據(jù)對此方法進行評價， 結果顯示該框架能夠自動檢測體素分辨的PCa。還有研究者[20]基于mp-MRI 構建了MAPS（morphology, asymmetry, physiology and size）特征結合模型，并用已有數(shù)據(jù)驗證了此算法的有效性。

2012 年，歐洲放射學會推出了前列腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（prostate imaging reporting and data system,PI-RADS）， 旨在標準化和規(guī)范前列腺的MRI報告；2014 年又發(fā)布了第2 版（PI-RADS v2），更為細化地分析了T2WI、DWI 以及動態(tài)增強 （DCE）-MRI 序列的診斷價值。有研究[21]表明，基于機器學習的MRI 組學分析方法可提高PI-RADS v2 的診斷效能， 添加組學特征后，PI-RADS v2 對外周帶及移行帶腫瘤的診斷性能均有顯著改善。由此可見， 影像組學在PCa 檢測和診斷方面具有良好的應用前景，AI 可多學科、 多指標協(xié)同綜合診斷， 這也將成為PCa 診斷的趨勢。

2.2 鑒別診斷 影像組學特征在前列腺外周帶、移行帶腫瘤之間以及癌癥組織與非癌組織之間均存在顯著差異。Wibmer 等[22]研究表明，從mp-MRI 影像上提取的灰度共生矩陣 （gray-level co-occurrence matrix,GLCM） 特征可用于外周帶與移行帶腫瘤的鑒別診斷。Litjens 等[23]通過對70 例前列腺全切病人術前mp-MRI 影像研究發(fā)現(xiàn)，高b 值（b=800 s/mm2）的DWI 序列在鑒別PCa 與良性增生方面更有價值，DCE-MRI 序列鑒別PCa 與前列腺萎縮或炎癥更有價值，而ADC 是診斷高級別PCa 更有優(yōu)勢的指標。Sidhu 等[24]則探究了移行帶腫瘤的組學特征，結果顯示， 移行帶腫瘤較正常前列腺組織影像組學特征的ADC 直方圖峰度和T1熵降低。MRI 紋理分析在PCa中的應用值得進一步研究。

2.3 病理分級及侵襲性評估 PCa 可分為低危型及高危型，高危型即臨床顯著癌，通常指Gleason 評分≥4＋3、腫瘤體積≥0.5 cm3、高度侵襲性且易復發(fā)的腫瘤[25]。篩選出更多臨床顯著PCa 是PCa 影像組學未來發(fā)展的目標[26]?；赥2WI 提取GLCM 特征結果顯示， 特征參數(shù)對比度及均勻性在評估腫瘤侵襲性、 鑒別高低危PCa 方面的診斷效能優(yōu)于DWI 的ADC 值[27]，表明影像組學在鑒別PCa 侵襲性方面較傳統(tǒng)影像診斷方法更有優(yōu)勢。還有研究者[28]基于影像組學方法構建了PCa 有無包膜侵犯的預測模型，研究證實該模型具有較好的臨床實用性。為尋找臨床顯著和不顯著前列腺病變的最佳鑒別特征，Parra等[14]則提取了DCE-MRI 上與病人活檢結果相關的7 類特征進行系統(tǒng)量化，并建立分類器模型，得到的AUC 值為0.82。為了捕獲PCa 的異質性，Orczyk等[29]制定了結合多個MRI 序列的熵值評分（entropy score，ES）（ES=EADC+EKtrans+Eve+ET2WI）標準，并證實它對臨床顯著PCa 檢測和分層的應用價值，結果表明該方法可使53%的MRI 顯示的病變避免活檢取樣且不會遺漏重要病變。Varghese 等[12]運用大數(shù)據(jù)建立分類器，亦證實了PCa 影像組學的分類方法可以客觀解讀mp-MRI 影像對PCa 風險評估的價值。

2.4 臨床決策與療效監(jiān)測 在PCa 根治術或放療后，27%~53%的病人會出現(xiàn)生化復發(fā)， 因缺乏正常的解剖結構以及瘢痕組織的形成， 治療后復發(fā)的PCa 一般較難診斷。Gnep 等[30]研究T2WI 的Haralick紋理特征與外周帶PCa 放療后生化復發(fā)的相關性，結果顯示， 腫瘤體積、 對比度與其生化復發(fā)顯著相關，建立的結合模型C 指數(shù)為0.90。另外，Lin 等[31]通過探究5 只PCa 小鼠放療后ADC 特征改變， 結果顯示ADC 與細胞外間隙、核大小呈正相關，與核計數(shù)呈負相關。作為一種放射學生物標志物， 與組織學指標相關的ADC 特征可作為評價腫瘤異質性和放療反應的一種手段。在疾病監(jiān)測方面， 影像組學可無創(chuàng)性地提高主動監(jiān)測PCa 的性能。根據(jù)歐洲泌尿外科指南的建議， 局部進展不需要立即局部治療的PCa 病人可選擇等待觀察，而低危PCa 可選擇主動監(jiān)測。Algohary 等[32]利用基于MRI 的影像組學特征主動監(jiān)測56 例術前活檢的PCa 病人是否存在具有臨床意義的進展， 結果發(fā)現(xiàn)7 個T2WI 特征、3 個ADC 特征與其進展有關。

PCa 病人在接受放療的同時， 必然會發(fā)生各種臨床并發(fā)癥，如結直腸毒性、大小便失禁等。如何在保證療效的同時降低劑量以減少甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生，是臨床醫(yī)生密切關注的問題。Shiradkar 等[33]基于mp-MRI 影像組學特征的架構模型精準地制定PCa 局部靶向放療方案，結果顯示，靶向位置鄰近器官的放療劑量減少， 而癌變部位的劑量相應增加。同時，放療前、后MR 組學特征的變化可以評估相關并發(fā)癥的發(fā)生[34]。Rossi 等[15]利用3D 劑量分布的紋理特征分析來建立預測PCa 放療后并發(fā)癥發(fā)生率的模型， 結果表明加入紋理分析特征后預測放療后的直腸出血、大小便失禁、夜尿癥的AUC 值均較前提高。在內(nèi)分泌治療方面，Daniel 等[35]探究了雄激素剝奪治療前后對局灶性PCa 放療病人DWI、T2WI 的直方圖及紋理分析的影響，結果顯示，無論在雄激素剝奪治療組還是非雄激素剝奪治療組中， 紋理分析的特異性和敏感性均優(yōu)于常規(guī)直方圖參數(shù)。

2.5 影像基因組學 影像基因組學是影像組學與基因組學的整合體， 旨在開發(fā)結合表型和基因型指標的影像生物標志物， 以加深對腫瘤生物學行為的認識，捕捉腫瘤內(nèi)部的異質性[36]。

近年來影像基因組學在PCa 方面的研究也取得了一些進展。2016 年McCann 等[37]首次發(fā)表了這方面的文章，PTEN 是PCa 中變異率最高的一種抑癌基因， 高達60%的局部晚期PCa 病人會出現(xiàn)PTEN 基因的雜合缺失，該研究從30 例PCa 病人的45 個外周帶病變中提取MRI 特征， 并分析該結果與前列腺切除術標本上PTEN 表達的關系， 結果發(fā)現(xiàn)PTEN 表達與一個定量灌注參數(shù)存在較弱相關性。而Bates 等[38]則研究了前列腺特異性膜抗原與影像組學特征的相關性， 該抗原是一種存在于前列腺細胞膜的跨膜蛋白， 特異性較前列腺特異性抗原更高，結果表明，前列腺特異性膜抗原的表達水平與紋理參數(shù)中的峰度、 正像素均值之間具有相關性。另一項研究[39]對106 例病人的MRI 影像特征與細胞周期進展評分進行相關性分析發(fā)現(xiàn)，PI-RADS 與細胞周期進展評分顯著相關。Wibmer 等[40]也進行了類似的研究，結果表明包膜侵犯是PCa 更具侵襲性的一種基因表型。因此，影像基因組學有望通過無創(chuàng)、常規(guī)的影像學檢查了解疾病的基因表達譜， 從而成為PCa 診療問題的一個突破口。

3 需要解決的問題

綜上，影像組學為醫(yī)學成像提供了一種低成本、高通量的數(shù)據(jù)分析方法， 從而有利于腫瘤的準確檢測和癌癥的個性化診療。目前影像組學的研究尚處于初步階段， 還存在許多問題需要解決： ①質量控制。有研究[41]表明，即使在小樣本研究中，用于特征評估的圖像類型、預處理和ROI 的差異也可能極大地影響某些特征的可重復性。因此， 需要解決圖像采集校準、 采集參數(shù)和機型不同造成的差異。②數(shù)據(jù)共享是最大的挑戰(zhàn)。建立多中心、 大數(shù)據(jù)的病例集是解決問題的關鍵。③圖像分割。目前多采取手工或半自動方式勾畫ROI，存在主觀性差異，可重復性差。通用于所有醫(yī)學圖像的分割算法仍有待進一步開發(fā)。④影像組學評估的參數(shù)較多， 沒有統(tǒng)一的評價標準。相信隨著醫(yī)學影像設備及計算機技術的不斷發(fā)展， 影像組學必將在臨床腫瘤學乃至整個醫(yī)學領域得到廣泛應用。