隱源性肝硬化臨床研究進(jìn)展

嵇小琴 龔健 李磊

肝硬化為慢性肝病終末期的主要表現(xiàn)之一，在普通人群的全因死亡率中占有重要比重。不同國家和地區(qū)肝硬化的病因?qū)W分布具有不同的特點(diǎn)。歐美國家以酒精性肝病為首要原因，亞太地區(qū)，尤其是我國以乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染為主要原因。隨著生活方式、醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變等因素的變化，肝硬化病因譜也在不斷變化[1-2]。隱源性肝硬化(cryptogenic cirrhosis, CC)作為由非常見原因所致的一種特殊肝硬化類別，隨著人們對病因?qū)W認(rèn)識的深入，CC的臨床特征也不斷發(fā)生變化[3]。本文就CC相關(guān)病因、臨床特征和診斷治療方面進(jìn)展作一綜述。

一、CC內(nèi)涵的演變

CC作為一個(gè)獨(dú)立的肝硬化臨床類型，其特點(diǎn)即“原因不明”，因此診斷為一種排除性診斷。隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步，越來越多的導(dǎo)致肝硬化的原因開始被人們所認(rèn)知。一些既往認(rèn)為預(yù)后良好的慢性肝病，近年也證實(shí)可以導(dǎo)致肝硬化。因此，CC的內(nèi)涵一直在不斷演變[4]。

上世紀(jì)分子病毒學(xué)進(jìn)展迅速，尤其是HBV、 HCV的發(fā)現(xiàn)，其導(dǎo)致的慢性肝炎、進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的經(jīng)典臨床過程為人們所熟知。隨著乙肝疫苗的廣泛接種、血制品使用的嚴(yán)格管控、抗病毒藥物的進(jìn)展，新發(fā)感染的有效控制，現(xiàn)癥慢乙肝和慢丙肝患者也得到了有效的治療，尤其是口服核苷類抗HBV藥物和直接作用抗病毒藥物(direct acting antiviral drugs, DAA)的臨床應(yīng)用，進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)大為減低[5-6]。盡管此類肝硬化的占比逐年下降，但由于我國病毒性肝炎患者存量基數(shù)巨大，在相當(dāng)長一段時(shí)間內(nèi)仍將是主要疾病負(fù)擔(dān)之一。

隨著免疫學(xué)檢測手段的進(jìn)步和可及性增強(qiáng)，自身免疫性肝?。涸l(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性肝病及重疊綜合征的臨床診斷率越來越高。熊去氧膽酸及免疫抑制劑等的臨床合理應(yīng)用，使得此類肝病所致肝硬化情況也得到較為滿意的控制。但也存在一些血清學(xué)標(biāo)志物陰性的此類慢性肝病，由于其缺乏臨床癥狀或表現(xiàn)輕微，不易引起重視，其導(dǎo)致的肝硬化也是CC的一個(gè)重要組成部分。

酒精性肝炎、酒精性肝硬化已受到人們的廣泛關(guān)注。肥胖、胰島素抵抗、代謝綜合征等的普遍存在，近十余年來非酒精性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)的發(fā)病率和患病率逐年攀升。既往認(rèn)為其預(yù)后良好，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，其進(jìn)程不容樂觀，且已證實(shí)其為現(xiàn)階段導(dǎo)致CC的主要原因[2-3,7]。血管性疾病、藥物、毒物、代謝性肝病(肝豆?fàn)詈俗冃?、血色病?、寄生蟲性肝病(日本血吸蟲、肝吸蟲等)導(dǎo)致的肝硬化，隨著檢測手段的進(jìn)步也逐步為臨床醫(yī)務(wù)人員所認(rèn)識，而排除在CC的原因之外。

目前一般認(rèn)為診斷CC的內(nèi)涵為：(1)臨床、影像學(xué)、組織學(xué)符合肝硬化診斷；(2)排除病毒感染相關(guān)肝硬化、酒精性肝硬化、自身免疫性肝病相關(guān)肝硬化、Wilson病、血色病、血吸蟲性肝硬化、營養(yǎng)不良性肝硬化、中毒性肝硬化、血管性肝病肝硬化階段者。其中，排除標(biāo)準(zhǔn)在不斷得到更新和拓展，因此CC的診斷具有較為明顯時(shí)代特征。

二、CC的病因?qū)W研究

盡管越來越多的肝硬化原因?yàn)槿藗兯J(rèn)知，但CC仍將持續(xù)存在，在臨床診療中的重要性仍不容忽視。關(guān)于肝硬化病因?qū)W的研究，不同地區(qū)存在一定的差異，CC占比、病因構(gòu)成也所有不同。

早期研究認(rèn)為CC在肝硬化患者中的比率大約在5%～30%，其原因包括隱性酒精濫用、隱匿性肝炎病毒(非HBV和HCV)感染、未檢出的自身免疫性肝病、非酒精性脂肪性肝病、α1抗胰蛋白酶表型異常等。除了前述引起CC的原因，研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD可能是導(dǎo)致CC的最可能的主要原因之一[2-4]。近期美國的另一項(xiàng)研究也證實(shí)了其推論，Setiawan VW等研究了美國白人、黑人、拉美裔美國人、日本人和夏威夷土著人的慢性肝病和肝硬化患病率的潛在病因。該研究共有106 458例患者參與，在1999—2012年間進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)有5 783例存在慢性肝病，其中2 208人罹患肝硬化。黑人和夏威夷土著人的慢性肝病的患病率為3.9%，白人為4.1%，拉美裔美國人為6.7%，日裔美國人為6.9%。對于每個(gè)種族而言，NAFLD均是慢性肝病的最常見原因(52%)，其次是酒精性肝病(21%)；因此證實(shí)，NAFLD是肝硬化，尤其是CC，最常見的原因[8]。

我國溫嶺地區(qū)的一項(xiàng)研究，對2005—2014年共2 041例肝硬化患者的病因?qū)W資料進(jìn)行了分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙肝肝硬化1 565例(76.68%)、酒精性肝硬化233例(11.42%)、自身免疫性肝硬化52例(2.55%)、乙肝合并酒精性肝硬化63例(3.09%)、隱源性肝硬化55例(2.69%)[9]。最近日本的一項(xiàng)研究回顧了1 166例肝硬化患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)HBV和HCV所致肝硬化比例明顯下降，而酒精性肝炎和不明原因?qū)е碌母斡不呀?jīng)成為肝硬化的主要構(gòu)成部分。在對其中100例CC患者進(jìn)行了為期19年的觀察，發(fā)現(xiàn)其中NAFLD導(dǎo)致者占了近50%[10]。因此，亞太地區(qū)的研究結(jié)果和其他地區(qū)一致，除了其他尚未為大家所認(rèn)知的原因外，NAFLD已經(jīng)成為CC的主要原因。

三、CC的臨床特征及預(yù)后

基于CC內(nèi)涵和病因?qū)W構(gòu)成的變化，CC的臨床特點(diǎn)同其他類別肝硬化也具有自身特點(diǎn)?；谀壳把芯拷Y(jié)果，認(rèn)為NAFLD是CC的主要原因。

雖然大多數(shù)CC病人都存在不止一種臨床表現(xiàn)，但研究發(fā)現(xiàn)不伴有食管靜脈曲張出血的新發(fā)腹水是CC常見的首發(fā)表現(xiàn)，約占30%。門靜脈高壓出血而不伴有明顯腹水的發(fā)生率在20%左右，肝性腦病作為首發(fā)癥狀者約為6%。大約有一半的患者是由于出現(xiàn)輕微不適而就診的，其中乏力為17%，肝酶輕度升高者為11%，無法解釋的血小板減少約為6%。還有10%的患者系在因罹患其他疾病行手術(shù)治療過程中意外發(fā)現(xiàn)的[4]。

近來意大利的一項(xiàng)研究[3]對102例CC患者和110例丙肝肝硬化患者的臨床特征進(jìn)行了比較分析：與丙肝肝硬化相比，CC患者表現(xiàn)出明顯更高的代謝綜合征患病率(分別為12%和54%)、超重/肥胖、高BMI、糖耐量異常、高血壓、高脂血癥、高尿酸血癥、心血管疾病、肝外腫瘤和膽結(jié)石。在進(jìn)行為期42個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，肝功能失代償、發(fā)生HCC和死亡的幾率在CC和丙肝肝硬化人群中分別為60.8% vs 54.4%、16.7% vs 17.2%、39.2% vs 30%。CC患者的中位數(shù)生存時(shí)間為60個(gè)月。死亡的獨(dú)立預(yù)測因子是診斷肝硬化時(shí)患者的年齡和Child-Turcotte-Pugh (CTP)評分。CTP A級的CC患者HCC的發(fā)生率相對其他人群增加了大約1倍。因此認(rèn)為CC患者預(yù)后更差，發(fā)生肝功能失代償和HCC可能性明顯增加。年齡、肝功能嚴(yán)重?fù)p傷、腎功能受損的CC患者發(fā)生肝功能失代償和死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。CC患者早期發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)相對較高。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：同非CC比較，CC患者年齡偏大(66.4±12.5 vs 60.7±11.3歲,P< 0.0001)、女性居多(43.6% vs 26.6%,P= 0.003)、病情較輕(CTP C 8.5% vs 15.9%,P=0.042)、代謝綜合征發(fā)生率明顯升高(83% vs 51.2%,P<0.0001)，由此其住院時(shí)間顯著延長[11]。

鑒于CC的臨床診斷相對困難，診斷時(shí)病程相對較長，其導(dǎo)致的HCC等嚴(yán)重后果對患者生命構(gòu)成嚴(yán)重威脅，因此臨床上應(yīng)重視CC的診斷。

四、CC和HCC的關(guān)系

既往對于NAFLD的關(guān)注相對較少，一般認(rèn)為其預(yù)后良好。但基于目前對NAFLD、CC和HCC的研究發(fā)現(xiàn)，在NAFLD發(fā)展的漫長過程中，尤其是非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)與肝纖維化、肝硬化密切相關(guān)。意大利一項(xiàng)針對肝硬化相關(guān)HCC的研究的641例患者中，共有44例CC患者，對其中的23例患者進(jìn)行了密切的隨訪，并同嗜肝病毒和酒精相關(guān)的肝硬化患者比較了糖尿病、高血壓、冠心病、血脂異常、肥胖家族史和個(gè)人史以及生化學(xué)檢測數(shù)據(jù)。在CC患者中，肥胖和糖尿病的患病率顯著較高，盡管肝功能相似，但CC患者的葡萄糖、膽固醇和甘油三酯水平較高，胰島素抵抗參數(shù)增加，轉(zhuǎn)氨酶水平較低。在進(jìn)行年齡和性別相匹配后比較，證實(shí)NASH是導(dǎo)致CC及HCC的最主要因素。并認(rèn)為HCC可能是與NASH相關(guān)肝硬化的晚期并發(fā)癥之一。因此，NASH-CC-HCC 的發(fā)病模式開始逐漸得到普遍認(rèn)可[12]。

HCC的發(fā)生和肝纖維化進(jìn)展也具有一定的相關(guān)性且存在相互作用。研究證實(shí)肝纖維化和α-SMA陽性纖維母細(xì)胞的存在不僅是肝臟癌前環(huán)境(premalignant environment，PME)的重要特征，而且是肝臟腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment，TME)的特征之一。目前普遍認(rèn)為，這些腫瘤相關(guān)纖維母細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts，CAF)是由肝星狀細(xì)胞(hepatic stellate cells，HSC)衍生而來的。在TME中，細(xì)胞外基質(zhì)發(fā)生了明顯變化，膠原蛋白Ⅳ、Ⅵ、Ⅶ、Ⅹ、ⅩⅣ、ⅩⅤ、ⅩⅥ和ⅩⅧ，以及巢蛋白-1(nidogen-1)、飾膠蛋白聚糖、基底膜聚糖和多層黏連蛋白亞單位[13]均發(fā)生了改變。機(jī)械應(yīng)力轉(zhuǎn)導(dǎo)誘發(fā)的YAP信號促進(jìn)了CAF的產(chǎn)生，這表明腫瘤力學(xué)和基質(zhì)成纖維細(xì)胞之間復(fù)雜的相互作用，促成了TME關(guān)鍵成分的產(chǎn)生[14]。此外，觀察到β-連環(huán)蛋白變異的HCC患者其肝纖維化程度有所減輕的現(xiàn)象，表明HCC基因組特性似乎可以影響基質(zhì)成分的活化[15-16]。越來越多的臨床研究表明，肝纖維化、α-SMA陽性纖維母細(xì)胞、激活的HSC與HCC切除術(shù)后預(yù)后不良有關(guān)，這表明纖維性TME在促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展方面具有關(guān)鍵作用：在肝細(xì)胞癌治愈性切除術(shù)的患者中，存在高水平的瘤旁纖維母細(xì)胞浸潤者，其整體生存的風(fēng)險(xiǎn)增加了1.6倍和無復(fù)發(fā)存活的風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍[17]。多項(xiàng)研究表明，在HCC術(shù)后的患者中HSC或α-SMA基因的表達(dá)，與術(shù)后患者的低存活率和HCC的高復(fù)發(fā)率相關(guān)[18-19]。在動物模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的情況，在這些模型中，將活化的HSC和HCC細(xì)胞共同注射到實(shí)驗(yàn)小鼠體內(nèi)，促進(jìn)了皮下和原位腫瘤的生長[19-20]。

五、CC的治療現(xiàn)狀和前景

盡管肝病治療手段日益完善，延長了終末期肝病的生存期，提升了患者的生活質(zhì)量。但鑒于CC的臨床診斷往往較為滯后，對NAFLD的重視是現(xiàn)階段防治CC的主要措施。除調(diào)整生活方式、抗纖維化、治療各種并發(fā)癥等綜合治療外，肝移植是目前解決終末期肝硬化相關(guān)疾病的根本方案，肝移植在CC中的應(yīng)用正逐年得到人們的關(guān)注[21]。

NAFLD相關(guān)肝硬化和其他原因?qū)е碌腃C已成為美國肝移植受體庫中的首要人群。根據(jù)對1994—2016年間注冊的肝受體庫數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，有16 214例(7.3%)CC患者、11 598(5.2%)例NASH患者。在2004年之前，NASH所占比例很少，但2009年之后開始快速增加。在整個(gè)觀察期間，與NASH導(dǎo)致的受體相比，CC患者更年輕，代謝綜合征發(fā)生的情況較少。與其他慢性肝病導(dǎo)致的受體患者相比，CC患者罹患代謝綜合征成分疾病的可能明顯增加(P<0.0001)。相比較而言，CC或NASH患者在等待移植期間因病情惡化或死亡而被從名單中剔除的可能更大。另外觀察到，在14 052例肝移植后的患者中，除移植后的糖尿病外，CC、NASH和其他慢性肝病導(dǎo)致的肝移植患者之間情況相似[22]。

目前，肝硬化患者肝臟移植后的存活率很高，即使對于病情嚴(yán)重的病人也是如此。然而，在過去的十年里，美國每年肝移植的例數(shù)一直僅保持在6 000例左右。然而，對于大多數(shù)肝硬化患者來說移植仍然是不現(xiàn)實(shí)的。每年大約有1 500例肝硬化患者在等待肝移植的過程中死亡。因此，事實(shí)上肝移植在醫(yī)學(xué)上只適用于小部分的肝硬化患者，大部分患者因?yàn)榇嬖诮?jīng)濟(jì)問題、精神障礙和/或缺乏社會支持等而最終被排除在肝移植等待名單之外。

緩和醫(yī)療是一種通過提供完善的護(hù)理、減輕身體不適、對患者及其家庭提供情感支持，以達(dá)到改善那些嚴(yán)重疾病患者的生活質(zhì)量為目的的一種醫(yī)療模式。緩和醫(yī)療在晚期惡性腫瘤、老年醫(yī)學(xué)中已得到重視和逐步推廣，但在肝硬化患者中尚未受到廣泛關(guān)注。由于前述原因，相當(dāng)一部CC或其他原因的失代償期肝硬化患者，無法進(jìn)行肝移植，且存在多種肝硬化合并癥的狀況下，緩和醫(yī)療具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

重視增加對緩和醫(yī)療的利用，特別是針對住院患者，不僅可以改善患者生存質(zhì)量，減少精神痛苦，同時(shí)可以有效節(jié)約醫(yī)療成本。多項(xiàng)針對住院患者的前瞻性和回顧性分析顯示，采用姑息治療患者的費(fèi)用顯著降低，尤其是對于病情嚴(yán)重的病人以及在入院初期即開始實(shí)施的患者[23]。病例對照研究發(fā)現(xiàn)，住院實(shí)施緩和醫(yī)療，無論對于那些最終康復(fù)還是死亡的患者來說，都可以大大節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。來自美國的數(shù)據(jù)顯示，采取了緩和醫(yī)療措施的失代償期肝硬化住院患者，在臨終前的住院醫(yī)療費(fèi)用相對于未實(shí)施緩和醫(yī)療的患者，平均可節(jié)約近9千美元[24]。

六、小結(jié)與展望

CC的內(nèi)涵、臨床特點(diǎn)、預(yù)后及治療具有明顯的時(shí)代特征。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，CC的內(nèi)涵還將不斷拓展。現(xiàn)階段NAFLD是導(dǎo)致CC的主要原因，需重視NAFLD的防治。關(guān)注此類患者HCC相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測、代謝綜合征相關(guān)癥候群的處理對于改善CC預(yù)后具有重要意義。大力推進(jìn)器官捐獻(xiàn)工作、提高肝移植手術(shù)的可及性對于根治CC等終末期肝硬化具有現(xiàn)實(shí)意義。緩和醫(yī)療將有助于改善CC患者的生活質(zhì)量及合理節(jié)約醫(yī)療資源。