瞬時彈性成像在慢性肝病長期治療管理中的應用

吳惠敏 華靜

肝纖維化是各種慢性肝臟疾病向肝硬化發(fā)展的重要病理過程，影響患者的治療和預后，準確及時的評估肝纖維化是慢性肝病患者診治過程中的重要環(huán)節(jié)。近年來瞬時彈性成像作為一種無創(chuàng)性肝纖維化檢測手段在評估肝纖維化、肝硬化方面展示出良好的準確性和可靠性。隨著該項技術在臨床應用的逐步廣泛，瞬時彈性成像在慢性肝病治療效果的評估和長期隨訪監(jiān)測中的應用亦得到了諸多研究的驗證，本文就其進展作一綜述。

肝纖維化是各種損肝因素導致的肝損傷的修復反應，是各種慢性肝臟疾病向肝硬化發(fā)展的病理過程。目前，肝纖維的診斷與分期的“金標準”仍是肝穿刺活檢[1]，但限于其有創(chuàng)性及潛在的并發(fā)癥，肝穿刺在慢性肝病的長期隨訪中的作用有限。瞬時彈性成像(Transient elastography，TE)作為一種無創(chuàng)性檢測肝臟硬度值的技術，能較準確地反應肝纖維化程度，具有操作便捷、重復性好等優(yōu)點[2]，目前已廣泛應用于慢性肝病肝纖維化和肝硬化的臨床評估[3-7]。近年來，TE也顯示出了其在慢性肝病治療效果的評估和長期隨訪監(jiān)測中的價值。

一、 TE在評估慢性病毒性肝炎抗病毒治療療效評估中的作用

慢性乙型肝炎抗病毒治療可影響肝纖維化的轉歸，而后者與患者的預后密切相關，故抗病毒治療前后動態(tài)評估肝纖維化對明確療效和遠期預后具有重要意義。Kim SU等[8]在對接受核苷酸類似物(nucleos(t)ide analogues, NUCs)治療的慢乙肝患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，抗病毒治療1年后患者肝硬度值(liver stiffness measurement, LSM)平均值由基線的13.7 kPa降至11.3 kPa，治療2年后進一步下降至8.6 kPa。Kim MN等[9]對121例接受恩替卡韋治療的慢乙肝患者的3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)治療前LSM基礎值≥11.5 kPa的患者治療后更有可能發(fā)生LSM值的降低。Jang等[10]在76例接受NUCs治療的慢乙肝患者中也發(fā)現(xiàn)抗病毒治療后LSM值有顯著下降，平均每年降低0.8 kPa，并且發(fā)現(xiàn)患者治療后能否達到完全病毒學應答是LSM值每年下降的獨立相關因素。Li等[11]對104例治療前有顯著肝組織學改變(肝內炎癥≥G2和/或纖維化≥F2)的慢乙肝患者隨訪發(fā)現(xiàn)，恩替卡韋治療3年后患者LSM明顯下降，其中肝硬化組患者LSM由13.6 降至9.6 kPa (P=0.018)，顯著肝纖維化組患者LSM由8.4降至5.8 kPa(P=0.001)，并且與血清轉氨酶水平下降和HBV DNA降低有較好的一致性。這些研究提示，無創(chuàng)性的LSM動態(tài)檢測可以有效監(jiān)測長期抗病毒治療過程中肝纖維化的逆轉(regression)并且評估治療效果。

對于慢性丙型肝炎患者，諸多研究亦提示有效的抗病毒治療可使TE檢測的LSM值下降。Ogasawara等[12]對214例接受達卡他韋和阿那匹韋聯(lián)合治療的慢性丙肝患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，獲得持續(xù)病毒學應答的患者LSM值在治療結束時或治療后不同周數(shù)均顯著降低，而未獲得持續(xù)病毒學應答的患者LSM僅在24周有降低，其余時間點均未見明顯改變。Elsharkawy等[13]發(fā)現(xiàn)337例接受索非布韋治療的慢性丙肝患者中，治療停止12周后達到持續(xù)病毒學應答的310例患者的LSM值顯著降低，而病毒學復發(fā)的27例患者LSM值未見明顯降低。D’Ambrosio等[14]對33例慢性丙肝患者在治療獲得持續(xù)病毒學應答后再行肝穿刺，組織學檢查顯示肝內纖維化面積平均為2.3 %，較治療前明顯改善，LSM值在肝纖維化改善組患者中明顯降低，而未改善組患者無顯著變化。這一研究從肝組織學上進一步證實了LSM在抗病毒治療后下降可以預測肝纖維化程度的改善。

二、TE在其他慢性肝病療效評估中的作用

目前，TE在非病毒性肝病如非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病等的療效評估中亦有相關研究。印度學者Paul等[15]比較了50例NAFLD患者生活方式干預治療前后血清學和LSM的變化，發(fā)現(xiàn)干預后6個月患者血清ALT水平明顯降低，同時LSM亦發(fā)生明顯下降(8.31±0.11對7.87±0.12 kPa，P<0.01)。德國學者Hartl等[16]在一項納入了三種自身免疫性肝病患者的研究中，隨訪發(fā)現(xiàn)AIH患者治療后LSM值明顯改善，平均每年下降6.2 %，顯著高于PBC和PSC患者，并且患者LSM下降與治療的生化應答相關，完全緩解組患者LSM平均每年降低7.5 %，而不緩解組LSM值平均每年升高1.7 %。并且患者生化應答情況與肝組織學上炎癥及纖維化的改善密切相關，生化緩解組患者(n=22)有82 %達到組織學緩解，而未獲得生化緩解的患者僅有30 %達到組織學緩解。但目前針對TE在非病毒性肝病中的長期隨訪及治療效果評估中的研究尚不多，需今后更多相關研究加以驗證。

三、 TE在肝硬化門靜脈高壓及相關并發(fā)癥治療評估中的作用

TE在肝硬化門脈高壓方面具有較好的預測作用和療效評估效能。Mandorfer等[17]在一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)已有門高壓的慢性丙肝患者經直接抗病毒藥物治療后，患者肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)在獲得持續(xù)病毒學應答后顯著下降，有臨床顯著門靜脈高壓(clinically significant portal hypertension, CSPH)(HVPG≥10 mmHg)患者的LSM值下降與HVPG值下降顯著相關。在另一項研究中，Robic等[18]對100例慢性肝病患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)41例患者出現(xiàn)至少1種肝硬化門靜高壓相關并發(fā)癥，HVPG和LSM在預測門靜高壓相關并發(fā)癥方面顯示出相似的診斷預測效能(AUROC分別為0.815和0.837)，LSM>21.1 kPa的患者2年內發(fā)生門靜高壓相關性并發(fā)癥的比例高達100 %。

食管靜脈曲張(esophageal varices, EV)是肝硬化門靜高壓常見的并發(fā)癥，已有諸多研究提示LSM能預測慢性肝病和肝硬化患者EV的發(fā)生[19-22]。Par等[23]發(fā)現(xiàn)LSM值與內鏡下EV程度(Paquet分級)明顯相關(r=0.67，P<0.0001)。一項納入了20個研究的meta分析顯示[19]，TE預測EV的靈敏度為0.81(0.79～0.84)，特異度為0.71(0.69～0.73)。Lampertico等[24]對107例長期服用NUCs抗病毒治療的慢乙肝患者隨訪12年，發(fā)現(xiàn)基礎無EV的患者經過12年的隨訪僅有10 %發(fā)生F1/F2級EV，基礎已有F1級EV的患者隨訪12年后83 %患者得到改善；經過長期NUCs治療，LSM >13 kPa的患者比例由14 %降至6 %。食管靜脈套扎(esophageal variceal ligation, EVL)治療和經頸靜脈途徑肝內支架門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是臨床上治療EV合并上消化道出血的常用方法，Piecha等[25]檢測比較了患者EVL術前和術后(5 min)的LSM值，發(fā)現(xiàn)EVL術后短時間內LSM值明顯上升，而TIPS術后短時間內(5 min)LSM值明顯下降。這一研究提示LSM下降可能作為一種無創(chuàng)性手段來預測門脈高壓的改善，但該研究樣本量小，并且僅在術后短時間內檢測，需要進一步的大樣本和長期療效評估來證明LSM的價值。

四、TE在預測和評估原發(fā)性肝癌中的作用

諸多研究提示LSM值是原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的獨立危險因子，LSM值越高的患者發(fā)生HCC的可能性越大[26-30]。肝硬化患者長期治療過程中同時隨訪監(jiān)測LSM值可評估疾病控制情況及預測發(fā)展為HCC的風險。Wong等[31]提出LSM聯(lián)合年齡、總膽紅素、白蛋白及HBV DNA拷貝數(shù)等指標所構建的LSM-HCC預測模型能有效預測5年內HCC的發(fā)生(AUROC- 0.83)。晚近Kim等[32]將209例顯著肝纖維化和肝硬化患者以LSM<11.2 kPa為界分為亞肝硬化(subcirrhosis-liver stiffness, sc-LS，即超聲波檢查尚未提示肝硬化者)和肝硬化組，發(fā)現(xiàn)LSM值基線平均在14.1 kPa的患者經過2年的抗病毒治療后有67.0 %的患者可回歸到sc-LS，并且能否回歸到sc-LS是HCC的獨立影響因子(HR=0.485，P=0.047)，達到sc-LS者發(fā)生HCC的風險顯著降低。

五、TE在肝移植術后評估及預后中的作用

肝移植術后的纖維化再生與進展是影響移植物效能和患者長期生存的重要因素，早期準確的評估移植后纖維化程度對患者的預后具有重要意義。Bhat等[33]對24項研究的meta分析發(fā)現(xiàn)肝移植后再發(fā)生顯著肝纖維化者占37.4%，所納入的研究中TE診斷顯著肝纖維化的AUROC范圍在0.75～0.96，診斷比值比為21.7，顯著高于APRI的9.02和FIB-4的7.08。此外，TE還可應用在肝移植術后的預后評估。Crespo等[34]在一項納入192例肝移植術患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，移植術后1年LSM<8.7 kPa者術后5年移植物和患者總體生存率分別達90 %和92 %，而LSM≥8.7 kPa者相應的比率僅63 %和64 %，兩組間存在顯著差異。

六、結語

瞬時彈性成像TE測定的肝硬度值LSM與肝纖維化程度具有良好的相關性，可無創(chuàng)性評估肝纖維化程度，動態(tài)監(jiān)測慢性肝病和肝硬化患者的LSM可隨訪病情發(fā)展和評估治療效果，能夠有效的指導臨床醫(yī)師對慢性肝病患者進行長期隨訪和管理。然而，目前有關TE在肝臟疾病治療效果和預后評估的研究多數(shù)樣本量較小、隨訪時間較短等，需進一步開展多中心、大樣本、隨訪時間更長的研究加以驗證。