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    Ishak與METAVIR在評價慢性病毒性肝炎中的異同

    2019-04-08 06:27:34李正鑫劉成海
    肝臟 2019年3期
    關(guān)鍵詞:管區(qū)小葉肝炎

    李正鑫 劉成海

    Ishak與METAVIR系統(tǒng)是臨床中用以評價病毒性肝炎的最常見的兩大半定量評分體系。兩者均能較好的反映病毒性肝炎的炎癥活動度與纖維化程度[1-2],兩者在判讀中的不同特點已被廣大病理工作者所熟知,但在纖維化的分級判讀中,仍存在爭議。本文旨在系統(tǒng)論述兩者在炎癥和纖維化程度判讀中的區(qū)別和轉(zhuǎn)換方式,通過探討兩系統(tǒng)中概念的內(nèi)涵和局限,以期更好地應(yīng)用在日常的病理評價中,并實現(xiàn)使應(yīng)用這兩種評價系統(tǒng)的研究得以相互比較和系統(tǒng)分析。

    一、Ishak和METAVIR半定量評分系統(tǒng)的產(chǎn)生歷史:

    過去20年的工作中,Knodell為我們提供了慢性肝炎組織病理學(xué)的基礎(chǔ)[3]。早期的評價系統(tǒng)主要關(guān)注在區(qū)分急性和慢性肝炎,以及揭示決定疾病預(yù)后的病變特征。但在Knodell評分系統(tǒng)中[4],將纖維化評價融入到炎性評分標(biāo)準(zhǔn)里。隨著對疾病的進一步認(rèn)識,人們意識到,纖維化和炎癥是兩種有關(guān)聯(lián)但彼此相互獨立的病理狀態(tài),且兩者需要分別進行評定的觀點已經(jīng)成為共識[5]。

    Ishak等是在Knodell系統(tǒng)的基礎(chǔ)上進行了許多細節(jié)上的修訂[6]。①Ishak采用連續(xù)的整數(shù)評分替代Knodell系統(tǒng)的跳越式評分以表示不同嚴(yán)重程度炎癥的評價;②炎癥活動度和纖維化分期分開進行評估。③炎癥活動度用門管區(qū)、界面炎、小葉內(nèi)炎癥、融合性壞死四個維度進行評價,與Knodell相比:將融合性壞死從門管周圍炎中分離出來;用界面炎替代碎屑樣壞死來反應(yīng)發(fā)生在界板處的肝細胞損傷。

    法國METAVIR研究小組通過總結(jié)慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)的病理特征,提出了另一種評價方法,根據(jù)決定疾病預(yù)后的病變特征來定義炎癥活動度,并選取碎屑樣壞死和小葉內(nèi)壞死病變,作為評價公式的兩個參數(shù)。同時賦予兩種參數(shù)不同的權(quán)重,而不是像現(xiàn)有的評價方法中,將各種參數(shù)的視為一致。

    二、慢性乙型肝炎與慢性丙型肝炎的病理特征的異同

    Ishak系統(tǒng)是總結(jié)自以慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者為主,包含慢性丙型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等慢性肝病患者的肝活檢標(biāo)本。而METAVIR系統(tǒng)單純總結(jié)自CHC患者,因此認(rèn)識CHB和CHC病理的特點是區(qū)別Ishak與METAVIR系統(tǒng)的關(guān)鍵。

    CHC與CHB相比,在整體炎癥程度相似的情況下,門管區(qū)炎癥及小膽管損傷則較明顯,且持續(xù)存在,病變早期即可出現(xiàn)明顯的門管區(qū)淋巴細胞集聚乃至淋巴濾泡形成、小膽管損害,在進展為肝硬化后,纖維間隔內(nèi)仍可見明顯的淋巴細胞聚集及濾泡形成[7]。

    CHB小葉內(nèi)炎癥活動較重,特別是中、重度CHB,融合壞死、橋接壞死及多小葉壞死多見;發(fā)生重型肝炎者多;長期病程中可發(fā)生從輕到重和從重到輕的轉(zhuǎn)換。而CHC小葉內(nèi)炎癥相對輕,較少發(fā)生融合性壞死或橋接壞死,極少發(fā)生多腺泡、多小葉的壞死。易發(fā)生肝竇細胞化、嗜酸小體多見等,竇內(nèi)局限或彌漫成串的T淋巴細胞浸潤,且浸潤與小葉內(nèi)肝細胞損傷無明顯相關(guān)性。

    界面性肝炎是發(fā)生在門管區(qū)或纖維間隔與肝實質(zhì)相交界處的炎癥或侵蝕肝實質(zhì)的過程。過去很長一段時間界面炎被認(rèn)為是評價慢性肝炎至肝硬化的重要評價指標(biāo)[8]。界面炎與門管區(qū)周圍肝細胞缺失以及網(wǎng)織纖維骨架的塌陷有關(guān),是形成門管區(qū)周圍纖維化的直觀機制[9]。在CHB和CHC中均表現(xiàn)為淋巴細胞性界面炎,可有少量漿細胞浸潤,當(dāng)兩者炎癥活動在同一級別時,界面炎程度相當(dāng)。

    CHC較CHB于門管區(qū)的纖維化更加明顯,常以擴大的門管區(qū)基礎(chǔ)上形成門管區(qū)之間相連的P-P纖維間隔,而門管區(qū)與中央靜脈相連的P-C纖維間隔較CHB發(fā)生少,且纖維間隔的炎癥往往較CHB要輕。但CHC竇周纖維化發(fā)生較早且廣泛,可能提示丙肝的纖維化發(fā)生得更早[7]。

    CHC患者較容易出現(xiàn)脂肪變性,通常以大泡性脂肪變性為主;而單純的CHB極少出現(xiàn)脂肪變性。

    三、Ishak與METAVIR系統(tǒng)的不同及各自特點:

    (一)Ishak與METAVIR中炎癥評分參數(shù)不同 如上所述,Ishak與METAVIR系統(tǒng)參考的肝活檢標(biāo)本來自不同病種的患者,兩者病理特征各有側(cè)重,因此所納入的評價參數(shù)也不同。Ishak評分系統(tǒng)中,引入了4個參數(shù)對炎癥進行評價,分別是門管區(qū)炎癥、界面炎、融合性壞死和小葉內(nèi)活動度。而METAVIR評分系統(tǒng)中,僅將碎屑樣壞死(界面炎)和小葉內(nèi)活動度作為參考指標(biāo)。

    METAVIR系統(tǒng)應(yīng)用逐步分析法分析了Ishak系統(tǒng)的4個參數(shù),認(rèn)為①門管區(qū)炎癥不作為參數(shù),原因是門管區(qū)炎癥是定義慢性肝炎的前提,并且碎屑樣壞死與其有很強的相關(guān)性,單獨評價意義很小。②碎屑樣壞死在慢性肝炎中有重要價值,故作為首選的參數(shù)[8]。③將小葉內(nèi)活動度和融合性壞死合并[10],因CHC的小葉內(nèi)炎癥較少發(fā)生,但不常出現(xiàn)的暴發(fā)性小葉炎癥,與CHC的進展密切相關(guān),即使沒有界面炎仍可以進展至肝硬化[11]。

    (二)Ishak與METAVIR中界面炎與小葉內(nèi)炎癥權(quán)重不同 在Ishak系統(tǒng)中,將不同病變參數(shù)的權(quán)重視為一致,即不同的參數(shù)被獨立評價后再進行相加。在METAVIR系統(tǒng)中,參數(shù)具有不同的權(quán)重,碎屑樣壞死較小葉內(nèi)壞死權(quán)重高,因為逐步分析的結(jié)果顯示碎屑樣壞死遠高于小葉炎癥對疾病進展的影響[10]。

    (三)Ishak與METAVIR在纖維化評價中跨度不同 Ishak在纖維化評價的跨度為0~6,首次區(qū)分了早期肝硬化和完全肝硬化[6];METAVIR的纖維化評分跨度為0~4[12],對早期肝硬化沒有進行歸類,因此有學(xué)者提出,應(yīng)將METAVIR纖維化中的F3一分為二:①F3a:顯著的橋接纖維化;②F3b:不完全(早期)肝硬化。因為越精細的纖維化分期越有助于指導(dǎo)臨床藥物試驗準(zhǔn)確的評價[13]。

    四、評分在Ishak與METAVIR系統(tǒng)間的轉(zhuǎn)換:

    Elzbieta和Marek[14],報道比較了3種組織學(xué)評分系統(tǒng)來評價慢性肝炎(Batts and Luwig,Ishak,METAVIR)顯示出彼此間都具有較好的關(guān)聯(lián)性。因此,系統(tǒng)間可以比較炎癥程度和纖維化等級。

    (一)炎癥評分間的轉(zhuǎn)換 通常CHC小葉內(nèi)炎癥較輕,以Ishak系統(tǒng)來對CHC進行評價可能會低估病情,所以Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]認(rèn)為在應(yīng)用Ishak系統(tǒng)評價CHC炎癥活動度時應(yīng)將融合性壞死的6分剔除,將滿分設(shè)置為12分。相反,因METAVIR系統(tǒng)中小葉內(nèi)炎癥的權(quán)重較低,其在評價CHB中,可能會得到不正確的結(jié)果,影響對病情的判斷。因此炎癥評分的轉(zhuǎn)換,只能由Ishak單項向METAVIR轉(zhuǎn)換。

    (二)纖維化評分間的轉(zhuǎn)換 首先需要明確METAVIR和Ishak系統(tǒng)中不同術(shù)語的內(nèi)涵?!皊epta”在METAVIR中的意思是橋接纖維,而在Ishak評分中“septa”和“bridge”是兩個不同的概念。在Ishak中,septa的意義是擴張的門管區(qū)未形成橋接纖維,即未連成門管與門管或門管與中央靜脈的纖維間隔。而bridge是門管與門管、門管與中央靜脈的已相連纖維間隔。

    Rozario和Ramakrishna[15]認(rèn)為METAVIR的F2等同于Ishak的F2。而Goodman[16]以及Gamal Shiha和Khaled Zalata等[13]認(rèn)為METAVIR的F1等同于Ishak的F1、F2,METAVIR的F2等同于Ishak的F3。如表1,Ishak的F1和F2的差別是擴張門管區(qū)數(shù)量的多與少,在考慮到慢性病變的不均一性和樣本的抽樣誤差等多種因素后,Ishak的F1、F2應(yīng)劃歸在METAVIR的F1中。Goodman[16]認(rèn)為Ishak 5分(不完全肝硬化)應(yīng)該包含在METAVIR F4中;而Gamal Shiha 和Khaled Zalata等[13]則認(rèn)為在實際應(yīng)用中METAVIR的F3也應(yīng)包含早期肝硬化在內(nèi),盡管這些并未詳細闡述在評分系統(tǒng)細則當(dāng)中。這種觀點與Bedossa和其他METAVIR小組成員意見一致[10, 12]。

    肝硬化過去作為各種慢性肝病終末期的代名詞,其不僅僅包含纖維膠原的沉積、假小葉的形成,同時還有血管系統(tǒng)的重建[17]。這種血流動力學(xué)的改變往往是不可逆的,即使在纖維消退后,異常的血管系統(tǒng)也很難再恢復(fù)正常[18]。基于纖維化的可逆性和血管重構(gòu)在早期肝硬化和完全肝硬化兩個階段的不同特點,METAVIR系統(tǒng)中F3應(yīng)包含早期肝硬化的概念,而F4是完全的肝硬化(見表1)。這種差別會使一些對比兩評分系統(tǒng)的系統(tǒng)性研究出現(xiàn)一定的分歧。

    五、局限與展望:

    (一)半定量評分系統(tǒng)的共性局限 Ishak與METAVIR系統(tǒng)是典型的半定量評分系統(tǒng),與其他半定量評價系統(tǒng)一樣,具有一定局限性,包括:①樣本隨機性:肝活檢的標(biāo)本占肝臟的比例極小,樣本隨機性是不可避免的。在慢性肝病中,炎癥和纖維化本身就是非均一性的。有研究指出,肝活檢標(biāo)本至少需要2cm長,1.4mm粗,標(biāo)本內(nèi)呈現(xiàn)11個門管區(qū)時,才會呈現(xiàn)比較穩(wěn)定可信的結(jié)果[19]。在經(jīng)過統(tǒng)計設(shè)計后的大樣本的臨床試驗中,隨機的誤差才可能會變小。②評判主觀性:盡管觀察者之間的差異可以在長期的專業(yè)訓(xùn)練下縮小,但即使是資深的病理學(xué)家,不同時間評價同1例標(biāo)本,結(jié)論也可能不同。未來可借助自動化的定量評價模式消除主觀的評價的差異性[20]。

    (二)評價系統(tǒng)的階段性與趨勢性 肝臟病理可通過判斷炎癥與纖維化的程度預(yù)估疾病的發(fā)展趨勢。Wanless等[21]總結(jié)的8大肝臟恢復(fù)特征,北京標(biāo)準(zhǔn)[22]選取其中4項,以“進展”、“逆轉(zhuǎn)”、“不確定”為基本分類方式,對CHB肝穿標(biāo)本的纖維化發(fā)展趨勢進行了評定,三組患者間的纖維化定量和血清學(xué)分析均有良好的差異性,但該系統(tǒng)是否適應(yīng)于其他慢性肝病仍有待推廣。北京標(biāo)準(zhǔn)可能較早的預(yù)測疾病變化的方向,有助于更早的指導(dǎo)臨床以協(xié)助診斷;并為臨床新藥試驗提供新的有效的評價方式。

    表1 Ishak與METAVIR纖維化評分轉(zhuǎn)換表

    表2 Ishak與METAVIR區(qū)別表

    (三)脂肪變性與血管病變的獨立評價 METAVIR與Ishak系統(tǒng)中,均未將脂肪變性設(shè)為參數(shù)引入到公式。目前非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是導(dǎo)致慢性肝病的第一位常見病因,估計人群中發(fā)病率可高達30%,死亡率為6.3%~45%[23]。同時在合并非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)的慢性肝病患者中,肝纖維化的進展和肝癌的發(fā)生率會有所上升,這提示肝細胞脂肪變在疾病進展中可能是作為一種獨立的風(fēng)險因素[24]。

    血管病變包括門脈血管瘤、肝竇擴張、實質(zhì)內(nèi)異常的靜脈、靜脈硬化以及異常的門脈等[25-26]。最近研究表明[27],在不同纖維化程度下,血管病變可呈現(xiàn)出不同的病變趨勢,這些不同程度的血管病變,有利于我們更深刻的理解纖維化的分期,以及臨床癥狀與病理特征間的微妙聯(lián)系。因此在未來的評分系統(tǒng)中,有必要對脂肪變性、血管病變的程度單獨進行評估。

    (四)展望 在病毒性肝炎中,通過有效的抗病毒治療后,肝纖維化及早期肝硬化可以得到逆轉(zhuǎn)已經(jīng)成為普遍的共識;但即使在有效治療后,仍有小部分患者會出現(xiàn)疾病的進展(失代償、肝癌)。僅僅對纖維化和炎癥進行分類已經(jīng)無法滿足臨床對病理的期望,臨床渴望病理提供更多的、能夠反映疾病預(yù)后的信息。未來的評價系統(tǒng),不僅需要基于纖維化、炎癥、血管的變化進行疾病階段的分級,同時還需要對參考的預(yù)后特征再次分類。

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