妊娠合并宮頸癌患者繼續(xù)妊娠的治療方法研究進(jìn)展

鄔艾佳，艾志宏

根據(jù)最新國家癌癥中心報告顯示，目前，宮頸癌是中國女性惡性腫瘤發(fā)病率和死因第八位[1]，全球每年約有527 600例新發(fā)病例、265 700例宮頸癌死亡病例[2]。在中國，宮頸癌發(fā)生率為8.7/100 000～11.3/100 000，死亡率高達(dá)45%[3]。在發(fā)達(dá)國家，妊娠期癌癥發(fā)生率約為1/1 000，其中宮頸癌是妊娠期最常見的婦科腫瘤，發(fā)生率為4/10萬[4]。妊娠合并宮頸癌并不常見，且大部分選擇終止妊娠并進(jìn)行根治性治療。宮頸癌的平均診斷年齡約為32.5歲，近年來婦女妊娠年齡不斷推遲，未來妊娠高峰年齡段與宮頸癌的發(fā)病高峰年齡段重合率可能會更高[5]，妊娠合并宮頸癌患者中選擇繼續(xù)妊娠的比例也會相應(yīng)增加。妊娠合并早期宮頸癌患者可以繼續(xù)妊娠保留胎兒，遺憾的是對于晚期宮頸癌患者不推薦進(jìn)行保胎治療。妊娠合并宮頸癌患者若選擇繼續(xù)妊娠，需要同時考慮孕婦及其胎兒，盡量達(dá)到與非妊娠宮頸癌患者相同的治療結(jié)局，避免妊娠期宮頸癌進(jìn)展加速或治療本身對胎兒產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響。由于放射線會對胎兒造成嚴(yán)重的不良影響，盆腹腔放療是妊娠合并宮頸癌繼續(xù)妊娠的絕對禁忌。

妊娠25周內(nèi)確診的宮頸癌患者中，ⅠA1期患者推薦進(jìn)行宮頸錐切術(shù)，ⅠA2期和ⅠB1期盆腔淋巴結(jié)陰性者推薦進(jìn)行宮頸切除術(shù)或擴(kuò)大的宮頸錐切術(shù)，ⅠB1期但病灶直徑＞2 cm及ⅠB1期以上患者推薦進(jìn)行新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）[6]。妊娠25周后確診的宮頸癌患者行淋巴結(jié)切除術(shù)困難，無法依靠淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行決策。ⅠA2、ⅠB1期腫瘤直徑≤2 cm的宮頸癌建議行期待治療，若病情進(jìn)展可終止妊娠或進(jìn)行NACT[6]。

1 期待治療

部分早期宮頸癌不進(jìn)行治療對病情進(jìn)展影響不大，在妊娠20周之后確診的宮頸癌也可等到胎兒成熟出生后再進(jìn)行治療，不影響預(yù)后，研究顯示56%的妊娠合并宮頸癌患者未進(jìn)行治療[7]。一項研究納入82例ⅠA期宮頸癌合并妊娠患者[8]，推遲1～32周待胎兒成熟后再進(jìn)行治療，僅3例患者病情進(jìn)展，提示早期宮頸癌可考慮待胎兒成熟出生后再進(jìn)行宮頸癌治療。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性是預(yù)后良好的標(biāo)志，這些患者可將治療推遲到胎兒出生后。目前關(guān)于期待治療是否嚴(yán)重影響母體預(yù)后的報道較少。國內(nèi)2018最新指南推薦期待治療期間嚴(yán)密監(jiān)測管理，包括重復(fù)細(xì)胞學(xué)、陰道鏡檢查[9]。

2 手術(shù)治療

對于ⅠA1期以上宮頸癌，專家推薦采取治療措施控制病情[9]。ⅠA2～ⅠB1期、腫瘤直徑＜2 cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性者，可進(jìn)行單純宮頸切除術(shù)或錐切術(shù)，盡管國際婦科腫瘤學(xué)會（IGCS）和歐洲婦科腫瘤學(xué)會（ESGO）不推薦在妊娠期間進(jìn)行廣泛性宮頸切除術(shù)，但廣泛性手術(shù)目前還是被應(yīng)用于妊娠合并宮頸癌患者。妊娠合并宮頸癌婦女需行腹腔鏡盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，明確是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，妊娠13～22周者腹腔鏡、開腹盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)相對安全，若淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性則需終止妊娠。妊娠28周內(nèi)，孕婦可耐受腹腔鏡手術(shù)，若手術(shù)醫(yī)師經(jīng)驗豐富，妊娠28周以上的孕婦也可以考慮實(shí)施腹腔鏡手術(shù)。手術(shù)治療雖可以切除癌灶，但破壞了宮頸的完整性，可能造成宮頸機(jī)械屏障作用減弱、宮腔逆行感染機(jī)會增加、宮頸擴(kuò)張困難等，胎兒出現(xiàn)不良結(jié)局的風(fēng)險增加[10]。

2.1 單純宮頸切除術(shù) 單純宮頸切除術(shù)較少應(yīng)用于非妊娠宮頸癌患者，相較于廣泛性宮頸切除術(shù)，單純宮頸切除術(shù)手術(shù)范圍較小，更為安全。妊娠頭3個月進(jìn)行手術(shù)的流產(chǎn)風(fēng)險高達(dá)33%[11]，母兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險較高，只在有證據(jù)顯示病灶為初期浸潤性宮頸癌時才進(jìn)行手術(shù)[12]。德國1例妊娠合并Ⅰb期宮頸癌患者在孕22周時進(jìn)行了單純宮頸切除術(shù)，術(shù)后還進(jìn)行了3個療程化療，之后順利分娩，產(chǎn)后再次進(jìn)行3個療程的放化療，隨訪16個月未發(fā)現(xiàn)癌灶復(fù)發(fā)[13]。目前未發(fā)現(xiàn)關(guān)于單純宮頸切除術(shù)有效性的大型研究。

2.2 宮頸錐切術(shù) 其應(yīng)用于宮頸癌的確診和治療。宮頸錐切術(shù)后宮頸黏膜缺失，腺體組織破壞，降低了對生殖道細(xì)菌的抵抗能力，導(dǎo)致患者發(fā)生亞臨床感染的概率增加，從而使胎膜早破發(fā)生率升高，胎兒窘迫和低出生體質(zhì)量兒發(fā)生率顯著升高[11]。一項大型回顧性研究納入妊娠期行宮頸錐切術(shù)患者6 338 982例，結(jié)果顯示不同錐切方法和錐切深度都對妊娠結(jié)局有不同的影響，冷刀錐切胎兒早產(chǎn)風(fēng)險增加1.70倍，激光錐切早產(chǎn)風(fēng)險增加1.11倍，環(huán)切術(shù)早產(chǎn)風(fēng)險增加0.56倍，消融法早產(chǎn)風(fēng)險增加0.46倍；錐切深度增加，早產(chǎn)風(fēng)險也隨之增加，深度≥20 mm的錐切術(shù)，早產(chǎn)風(fēng)險增加到4.91倍[14]。妊娠期病灶切除大小也與新生兒早產(chǎn)有著密切聯(lián)系，普通人群中早產(chǎn)風(fēng)險為6.7%，切除10 mm及以下病灶早產(chǎn)風(fēng)險為7.5%，切除20 mm及以上病灶時早產(chǎn)風(fēng)險增加至18%[15]。但也有報道宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者在妊娠15周時進(jìn)行環(huán)切，妊娠結(jié)局良好，91.9%患者足月分娩[16]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，在非妊娠患者中，錐切術(shù)治療后的復(fù)發(fā)率為13%，且其中86%為局部復(fù)發(fā)[17]。非妊娠ⅠA1期伴淋巴血管區(qū)域浸潤患者中，錐切術(shù)和單純宮頸切除術(shù)后隨訪43個月均未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，提示在妊娠合并宮頸癌ⅠA1期患者中，錐切術(shù)和單純宮頸切除術(shù)的范圍已足夠徹底，不需要擴(kuò)展至廣泛性宮頸切除術(shù)，但本身妊娠期ⅠA1期患者推薦期待治療，此項結(jié)果無法沿用于更高級別腫瘤病灶中[18]。

2.3 廣泛性宮頸切除術(shù) 廣泛性宮頸切除術(shù)會加大新生兒早產(chǎn)風(fēng)險。一項研究納入38例患者，將妊娠期廣泛性宮頸切除術(shù)、非妊娠期宮頸切除術(shù)、非妊娠期廣泛性子宮切除術(shù)進(jìn)行對比，結(jié)果顯示，妊娠期行廣泛性宮頸切除術(shù)患者總體生存期、無進(jìn)展生存期與其他2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，達(dá)到了與非妊娠宮頸癌患者相同的治療結(jié)局相似的目的，所有孕婦均順利分娩[19]。提示在想要繼續(xù)妊娠的妊娠合并宮頸癌患者中，廣泛性宮頸切除術(shù)也不失為一種選擇，但該研究病例數(shù)較少，尤其是妊娠組病例數(shù)僅6例，且并未對妊娠期不同術(shù)式進(jìn)行研究。

在非妊娠期早期宮頸癌患者中，病灶≤2 cm，進(jìn)行經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)；若病灶大小在2～4 cm之間，則考慮經(jīng)腹廣泛性宮頸切除術(shù)。有研究顯示在非妊娠宮頸癌患者中，經(jīng)腹廣泛性宮頸切除術(shù)的癌癥復(fù)發(fā)率低于經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)（6%vs.17%）[20]。另一研究顯示經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)后妊娠率顯著高于經(jīng)腹廣泛性宮頸切除術(shù)（39.5%vs.8.8%，P=0.003），研究中2組患者腫瘤大小差異無統(tǒng)計學(xué)意義，經(jīng)陰道廣泛性宮頸切除術(shù)或許在后續(xù)妊娠中引起流產(chǎn)的風(fēng)險更小，但目前尚無在妊娠合并宮頸癌患者中的研究佐證[21]。妊娠合并宮頸癌患者進(jìn)行廣泛性宮頸切除術(shù)后，自發(fā)性流產(chǎn)比例較高。術(shù)中子宮動脈結(jié)扎引起供血不足，增加了胎兒早產(chǎn)及宮內(nèi)生長受限的風(fēng)險[22]。有研究回顧了21例妊娠合并宮頸癌患者，所有手術(shù)均在妊娠5～22周內(nèi)進(jìn)行，其中28.5%（6例）由于自發(fā)性流產(chǎn)終止妊娠，其他患者順利分娩[23]?？傮w來說，廣泛性宮頸切除術(shù)雖然可以達(dá)到和非妊娠婦女相似的治療目標(biāo)，但在控制腫瘤進(jìn)展方面與其他手術(shù)治療方式比較并無顯著優(yōu)勢，且廣泛性宮頸切除術(shù)術(shù)中失血量大，手術(shù)時間長，術(shù)后流產(chǎn)風(fēng)險高，尤其是在妊娠12周之前流產(chǎn)風(fēng)險更高，因此IGCS和ECGO指南均不推薦廣泛性宮頸切除術(shù)。早期宮頸癌患者行廣泛性宮頸切除術(shù)后，若活檢發(fā)現(xiàn)淋巴脈管間隙浸潤，可考慮進(jìn)行術(shù)后輔助化療，有少數(shù)病例證實(shí)是可行且安全的，但缺少大數(shù)據(jù)證據(jù)支持[24]。

3 化療

鉑類為基礎(chǔ)的NACT在早期（Ⅰ～ⅡA期）宮頸癌患者中的療效已經(jīng)得到證實(shí)[25]。對于ⅠB1期及以上的宮頸癌患者，若患者堅決要求繼續(xù)妊娠，NACT是唯一可以保留胎兒至成熟的方案[26]。在早期宮頸癌病灶較大的患者中，淋巴脈管間隙浸潤的比例隨術(shù)前NACT療程增加而下降[27]。NACT可以控制腫瘤進(jìn)展，防止腫瘤擴(kuò)散。但當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移已經(jīng)存在時，不推薦使用NACT[26]。妊娠期化療可降低惡性腫瘤孕婦死亡率，在用藥適當(dāng)?shù)那闆r下不影響兒童病死率和生長發(fā)育[28]。據(jù)報道，NACT可以使孕周平均延長至33.2周，其中6.3%的患者完全緩解，62.5%的患者部分緩解，28.1%的患者腫瘤無進(jìn)展，3.1%的患者腫瘤進(jìn)展[29]。2018 年《Lancet Oncology》發(fā)表了一項關(guān)于妊娠合并腫瘤疾病患者治療后新生兒預(yù)后的研究，該研究納入了來自16個國家的37個中心共1 170例患者，其中宮頸癌排名第2位，占13%，結(jié)果顯示，在妊娠期接受治療的患者比例每5年升高10%，其中以化療為主，升高了31%，此外鉑類化療患者后代為小于胎齡兒風(fēng)險上升3.12倍，紫杉醇化療患者后代進(jìn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)室（NICU）的風(fēng)險增加2.37倍，腹部或?qū)m頸手術(shù)患者后代進(jìn)入NICU的風(fēng)險降低70%[7]。

3.1 NACT的時機(jī) 在妊娠前期，尤其是在器官形成期（妊娠4～12周）進(jìn)行化療，造成胎兒畸形的風(fēng)險最高，且使用藥物越多風(fēng)險越大。不同的給藥方式（動脈或靜脈）療效、不良反應(yīng)無顯著差異[30]。所以在妊娠前期不推薦使用NACT，理想的NACT應(yīng)在妊娠中、后期進(jìn)行。研究證據(jù)顯示在妊娠后期進(jìn)行化療，新生兒缺陷發(fā)生率與普通人群差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但有個別案例報道了由此引起的胎兒生長受限、一過性骨髓抑制和胚胎性橫紋肌肉瘤等[31]。在妊娠前期暴露于順鉑，后代畸形發(fā)生率高達(dá)20%，但在妊娠中、后期暴露于順鉑，后代畸形發(fā)生率僅為1%[32]。為了降低由化療引起的孕婦與新生兒造血抑制風(fēng)險，防止藥物堆積在胎兒體內(nèi)，建議在分娩前3周停止化療[33]。因妊娠34周后發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)的可能性大，故不建議在妊娠33周后進(jìn)行NACT[9]。

3.2 NACT方案 2014年IGCS指南推薦順鉑75 mg/m2+紫杉醇175 mg/m2聯(lián)合化療，每3周1次[31]。博來霉素、長春新堿、氟尿嘧啶等也可與順鉑配伍，用于妊娠期宮頸癌的治療。順鉑在妊娠合并宮頸癌患者妊娠中、后期的治療中具有重要作用。一項研究納入48例妊娠患者，予以順鉑單藥或順鉑聯(lián)合其他化療藥物治療，其中完全緩解率為10%，部分緩解率為63.4%，23.3%患者病情穩(wěn)定，只有3.3%患者病情有所進(jìn)展，大部分患者順鉑耐受性良好，新生兒完全健康比例為67.4%，患者平均無進(jìn)展生存期為48.5個月[34]。另一項研究納入妊娠合并宮頸癌患者21例，在妊娠4～9個月進(jìn)行以鉑類藥物為基礎(chǔ)的NACT，在妊娠30.4～36.5周進(jìn)行剖宮產(chǎn)，所有孕婦在妊娠期間腫瘤均未進(jìn)展，新生兒均無出生缺陷，取母體外周血、臍帶血和羊水進(jìn)行分析，結(jié)果顯示臍帶血和羊水中鉑濃度分別為母體外周血中鉑濃度的23%～65%和11%～42%，證明最終進(jìn)入胎兒體內(nèi)的鉑劑量其實(shí)非常少，在治療中可考慮提高鉑的劑量以提高療效[35]。母乳中鉑類藥物的濃度為母血濃度的1%～10%，雖然不多，但由于母乳喂養(yǎng)可將順鉑直接傳至胎兒體內(nèi)，故禁止母乳喂養(yǎng)[34]。值得注意的是，順鉑存在嚴(yán)重的耳毒性，直接接受順鉑治療的兒童患者出現(xiàn)耳毒性的概率為26%～90%，順鉑可穿過血-內(nèi)淋巴屏障，優(yōu)先進(jìn)入內(nèi)耳毛細(xì)胞，造成新生兒嚴(yán)重的聽力喪失[36]。

卡鉑為二代廣譜鉑類抗癌藥，研究證實(shí)在化療中，卡鉑單藥的有效性不如順鉑，但聯(lián)合紫杉醇共同進(jìn)行治療時卡鉑的有效性不劣于順鉑。JCOG0505研究納入轉(zhuǎn)移性/復(fù)發(fā)性宮頸癌患者253例，結(jié)果顯示，紫杉醇+順鉑組總生存期中位值為18.3個月，紫杉醇+卡鉑組為17.5個月，紫杉醇+卡鉑組的總生存期非劣于紫杉醇+順鉑組（P=0.032），紫杉醇+順鉑組計劃治療時間內(nèi)未住院時間比例顯著大于紫杉醇+卡鉑組（P＜0．001）[37]。最新體內(nèi)研究實(shí)驗證實(shí)，紫杉醇的胎盤通過率為（3.9±0.3）%，與之前的研究相符，這進(jìn)一步證實(shí)了紫杉醇在妊娠期使用的安全性；在母親使用紫杉醇后7 d可在胎兒體內(nèi)檢測到紫杉醇，但21 d后已無法檢測到，佐證了分娩前3周停止化療的理論。但紫杉醇也并不是毫無風(fēng)險，可在胎盤小葉中檢測到微量紫杉醇，雖然紫杉醇的胎盤通過率很低，但紫杉醇聚積，在胎兒循環(huán)系統(tǒng)中釋放的風(fēng)險仍然存在[38]。巴塞羅那一項妊娠期合并大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌宮頸癌病例報告顯示，用順鉑聯(lián)合依托泊苷進(jìn)行NACT，未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)和胎兒生長受限[32]。但大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌宮頸癌本就少見，在孕婦中的發(fā)生率更低。依托泊苷在妊娠患者中的安全性資料目前也比較有限，若妊娠4～9個月暴露于依托泊苷，發(fā)生胎兒生長受限的風(fēng)險為24%，發(fā)生胎兒畸形的風(fēng)險為3%[32]。

最近關(guān)于妊娠期宮頸癌以鉑類為基礎(chǔ)的NACT療效的Meta分析結(jié)果顯示，80.7%的孕婦在NACT條件下分娩了健康后代，79.3%的孕婦在剖宮產(chǎn)的同時進(jìn)行了廣泛子宮切除術(shù)，中位隨訪時間17個月，最長隨訪時間達(dá)149.5個月，僅有1名后代在5歲時被確診為胚胎性橫紋肌肉瘤，1名后代在22個月時確診為急性髓性白血??；隨訪患者中19.8%出現(xiàn)宮頸癌復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)患者中有90%死亡；患者鉑類單藥治療和鉑類聯(lián)合其他藥物治療的總生存期和無進(jìn)展生存期差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，不同的宮頸癌病理類型間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義[5]。有研究者提出，為了降低不同化療藥物可能存在的潛在不良反應(yīng)，盡可能進(jìn)行單藥治療，而之前提到的紫杉醇增加胎兒進(jìn)入NICU風(fēng)險佐證了這一觀點(diǎn)[7]。且目前文獻(xiàn)中聯(lián)合用藥的獲益結(jié)果大多來源于在進(jìn)展期宮頸癌中進(jìn)行的研究，早期宮頸癌NACT聯(lián)合用藥療效更佳的證據(jù)非常少，雖有部分關(guān)于聯(lián)合用藥獲益的證據(jù)，但樣本量均較小，證據(jù)等級較低。而上述研究雖為Meta分析，但也僅包括88例妊娠合并宮頸癌患者，目前發(fā)現(xiàn)的關(guān)于聯(lián)合用藥的不良并發(fā)癥記錄也都非常零散，缺乏大數(shù)據(jù)分析，妊娠合并宮頸癌患者單藥NACT、聯(lián)合用藥哪個更具有優(yōu)勢，目前仍存在爭議。

4 結(jié)語與展望

雖然妊娠合并宮頸癌是臨床上棘手的問題，且發(fā)病率呈上升趨勢，但目前妊娠合并宮頸癌還比較少見。相關(guān)研究還缺少數(shù)據(jù)分析、證據(jù)支持，且有許多證據(jù)來自非妊娠患者。對妊娠合并宮頸癌選擇繼續(xù)妊娠的患者，不外乎手術(shù)治療或化學(xué)藥物治療，手術(shù)治療可徹底切除病灶但相應(yīng)的早產(chǎn)、流產(chǎn)風(fēng)險也會增加，目前3種術(shù)式的安全性、有效性均存在爭議，大部分醫(yī)生更傾向于在生存率、進(jìn)展風(fēng)險無顯著差異情況下選擇更安全的術(shù)式。NACT方案相對來說流產(chǎn)風(fēng)險較小，患者也更愿意選擇進(jìn)行NACT免受二次手術(shù)的痛苦。NACT的目的更多地在于控制腫瘤進(jìn)展，目前的化療方案大多是基于晚期宮頸癌化療的有效性研究和安全性研究基礎(chǔ)，關(guān)于不同化療藥物在早期宮頸癌中的療效與安全性的研究少之又少，關(guān)于單藥化療或聯(lián)合化療哪種更有優(yōu)勢也尚無定論。并且有一部分患者在妊娠期間發(fā)現(xiàn)宮頸癌時已是中晚期，只能被迫終止妊娠，當(dāng)前尚無化療方案能夠在保證胎兒與孕婦安全的條件下，有效控制中晚期宮頸癌的進(jìn)展。宮頸癌的藥物治療及其最佳方案將會是未來的研究重點(diǎn)。面對妊娠合并宮頸癌患者，需詳細(xì)評估方案的有效性和不良反應(yīng)程度，根據(jù)患者的病情及自身意愿選擇個體化的治療方案。