遺傳性易栓癥與不良妊娠結(jié)局的研究進(jìn)展

朱倩婧，賀倩，袁寧潞，張冬雪，趙艷暉

妊娠期間血容量逐漸增加，同時(shí)可能存在遺傳性或獲得性缺陷，導(dǎo)致凝血潛能增加、抗凝血活性降低和纖維蛋白溶解減少，增加了血栓形成的可能性[1]。這種血栓形成傾向可分為遺傳性和獲得性，遺傳性血栓形成傾向占主導(dǎo)地位。妊娠在很大程度上取決于建立和維持足夠的胎盤循環(huán)，胎盤絨毛、蛻膜和子宮螺旋動(dòng)脈中血管功能病變以及繼發(fā)性微血栓形成導(dǎo)致母體胎兒血液循環(huán)受損，進(jìn)而可能引起產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生[2]。這種血栓形成傾向是否是子癇前期（pre-eclampsia，PE）、胎盤早剝、胎兒生長受限（fetal growth restriction，F(xiàn)GR）、習(xí)慣性流產(chǎn)或死產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的絕對危險(xiǎn)因素還存在爭議。本文綜述遺傳性血栓形成傾向和不良妊娠結(jié)局的關(guān)系以及評估預(yù)防性抗凝的必要性。

1 易栓癥的定義及分類

易栓癥是指由于存在遺傳性或獲得性缺陷而導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)增加的疾病[3]。妊娠期間由于凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的變化，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)較非妊娠期高5～6倍[4-5]。血栓形成的概念最初由Rudolf Virchow于1864年提出，并指出血栓形成是由高凝狀態(tài)、血液動(dòng)力學(xué)變化和內(nèi)皮功能障礙3種因素引起的。1965年Egeberg首次使用術(shù)語“血栓形成傾向”來描述抗凝血酶（antithrombin，AT）缺乏患者血栓形成能力增強(qiáng)的狀態(tài)[6]。易栓癥分為遺傳性和獲得性。遺傳性易栓癥與凝血基因突變所致的蛋白表達(dá)異常有關(guān)，最常見是因子V Leiden（factor V Leiden，F(xiàn)VL）和凝血酶原基因G20210A突變，人群中的發(fā)病率為3%～11%；不常見的因素包括蛋白S（PS）、蛋白C（PC）、AT缺乏以及亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因突變等，人群中的發(fā)病率小于1%[2]。引起不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加的主要獲得性易栓癥危險(xiǎn)因素為抗磷脂綜合征（anti-phospholipid syndrome，APLS）。國內(nèi)關(guān)于妊娠期遺傳性易栓癥的研究相對較少，但隨著其發(fā)病率逐漸增高，越來越引起臨床醫(yī)生的重視。

2 遺傳性易栓癥與不良妊娠結(jié)局

遺傳性易栓癥是因凝血基因異常引起的，大多數(shù)凝血基因異常的患者因未表現(xiàn)出任何的臨床癥狀而未被診斷，然而當(dāng)異?；蜉d體暴露于另一危險(xiǎn)因素如妊娠時(shí)，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，引起不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)可能也會(huì)增加。

2.1 FVL突變 FVL突變是最常見的遺傳性易栓癥的危險(xiǎn)因素，約占40%～50%，是一種常染色體顯性遺傳病。FVL突變是第1 691位核苷酸發(fā)生點(diǎn)突變，谷胺酰胺替代精氨酸，這種突變使FⅤa抵抗PC活化，導(dǎo)致PC不能切割FⅤa和FⅧa[7]。FVL突變分純合型和雜合型，純合型發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)約為雜合型的10～16倍[8]。FVL突變最初由荷蘭萊頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)并命名。有研究表明，不同種族及地域FVL突變的攜帶率不同，歐洲人口的攜帶率約為5%，美國人口的攜帶率約為3%～7%，亞洲人口的攜帶率較低[9]。

FVL突變抵抗PC活化，導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而形成胎盤微血栓，導(dǎo)致胎盤梗死、PE、胎盤早剝、FGR和習(xí)慣性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率增加。PerésWingeyer等[10]對578例妊娠期女性進(jìn)行病例-對照研究來探究遺傳性易栓癥相關(guān)因子與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)患有FVL突變的女性FGR患病率為11.9%，而對照組僅為0.6%，證明了FVL突變與FGR的關(guān)聯(lián)性。Ahmed等[11]為了探究PE與FVL突變的關(guān)系，對180例診斷為PE的妊娠期女性和180例正常妊娠的女性進(jìn)行病例-對照研究，發(fā)現(xiàn)9.6%有PE病史的妊娠期女性存在FVL突變，對照組則為 0.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=18.6，95%CI：2.38～136.10，P＜0.001）。一項(xiàng)納入5048例PE女性和6796例正常妊娠期女性研究FVL突變與PE關(guān)系的Meta分析得出結(jié)論：FVL突變與PE存在關(guān)聯(lián)（OR=1.6，95%CI：1.28～2.00），F(xiàn)VL 突變也是重度 PE 的危險(xiǎn)因素（OR=2.45，95%CI：1.63～3.69），F(xiàn)VL 突變使 PE 和重度PE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。但一項(xiàng)納入7 343例妊娠期女性的前瞻性隊(duì)列研究未能證明FLV突變與PE、習(xí)慣性流產(chǎn)、胎盤早剝或FGR間存在關(guān)聯(lián)[13]。以上研究結(jié)果存在異質(zhì)性，可能是由于研究方法不同以及研究對象的納入受主觀因素的影響而造成的。

2.2 MTHFR基因突變與高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy） HHcy 是由同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）代謝所需酶基因突變或維生素B6、維生素B12、葉酸等輔助因子缺乏引起的[14]。MTHFR是調(diào)節(jié)半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶，該基因突變是引起HHcy的最常見原因。C677T突變是最常見的MTHFR基因突變，MTHFR催化區(qū)第677位核苷酸發(fā)生C-T點(diǎn)突變，編碼后纈氨酸取代丙氨酸，酶的活性和耐熱性降低。A1298C突變也是常見的MTHFR基因突變，該突變使編碼后的谷氨酸變成丙氨酸[15]。HHcy可引起凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)代謝紊亂，加重妊娠期的高凝狀態(tài)。

已有研究報(bào)道了MTHFR基因突變與產(chǎn)科并發(fā)癥的關(guān)系。Ota等[16]對77例連續(xù)3次或3次以上流產(chǎn)的妊娠期女性和29例無流產(chǎn)史的妊娠期女性進(jìn)行病例-對照研究，探究MTHFR基因C677T突變與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系，結(jié)果顯示：MTHFR基因C677T突變使習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加（OR=3.45，95%CI：2.61～3.68，P=0.024）。Turgal等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于MTHFR基因多態(tài)性對妊娠結(jié)局影響的研究，納入617例孕前診斷為MTHFR基因C677T突變和A1298C突變的女性，結(jié)果表明MTHFR基因突變導(dǎo)致早期流產(chǎn)率增加，且與A1298C突變的女性相比，C677T突變女性的早期流產(chǎn)率增高更明顯（P=0.039）。以上研究大多是基于小樣本研究，最近一項(xiàng)關(guān)于MTHFR基因多態(tài)性與不良妊娠結(jié)局關(guān)聯(lián)的Meta分析顯示：MTHFR基因C677T突變與發(fā)展中國家的習(xí)慣性流產(chǎn)顯著相關(guān)（OR=1.34，95%CI：1.20～1.50），但在發(fā)達(dá)國家中無相關(guān)性（OR=0.87，95%CI：0.68～1.11）；MTHFR基因 A1298C突變與習(xí)慣性流產(chǎn)之間無顯著相關(guān)性（OR=1.04，95%CI：0.93～1.18）；MTHFR基因C677T突變和A1298C突變與PE無關(guān)（OR=1.06，95%CI：0.97～1.16；OR=1.16，95%CI：0.97～1.39）；MTHFR基因C677T突變與胎盤早剝無關(guān)（OR=1.03，95%CI：0.87～1.21），與 FGR 也無相關(guān)性（OR=1.02，95%CI：0.90～1.15）[18]。因此，目前對MTHFR 基因多態(tài)性的認(rèn)識(shí)還不完善，MTHFR基因突變與習(xí)慣性流產(chǎn)間存在一定的相關(guān)性，然而與其他產(chǎn)科并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)仍需大樣本、多中心的前瞻性研究。

2.3 凝血酶原基因G20210A突變 凝血酶原的主要作用是水解纖維蛋白原以形成纖維蛋白并激活FⅤ和FⅧ，從而調(diào)節(jié)凝血過程。凝血酶原G20210A突變是在凝血酶原基因3′末端翻譯區(qū)20210位點(diǎn)發(fā)生的點(diǎn)突變，該位點(diǎn)核苷酸序列發(fā)生G-A置換，這種突變可使循環(huán)凝血酶原水平提高20%～50%[19]。研究表明，在歐洲白人凝血酶原基因G20210A突變的發(fā)病率約為2%～3%，美洲約為5%，亞洲發(fā)病率則較低[20]。靜脈血栓個(gè)人史會(huì)增加凝血酶原基因G20210A突變攜帶者妊娠時(shí)患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)，在無靜脈血栓病史的情況下，凝血酶原基因G20210A突變的攜帶者在妊娠期間患靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)小于1%，對于有靜脈血栓病史的孕婦，其風(fēng)險(xiǎn)至少增加10%[5]。同時(shí)，凝血酶原基因G20210A突變和FVL突變具有協(xié)同作用，同時(shí)攜帶兩個(gè)突變基因，即使沒有靜脈血栓病史，在妊娠期間也有4%～5%患靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[21]。

有學(xué)者分析了蘇丹女性習(xí)慣性流產(chǎn)與凝血酶原G20210A基因突變之間的關(guān)系，并得出結(jié)論：凝血酶原基因G20210A突變作為習(xí)慣性流產(chǎn)危險(xiǎn)因素的重要性有限，攜帶這種突變的患者與習(xí)慣性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)間無顯著關(guān)聯(lián)[22]。2015年Gao等[23]對37項(xiàng)病例-對照研究進(jìn)行了系統(tǒng)評價(jià)以研究凝血酶原G20210A基因突變與習(xí)慣性流產(chǎn)之間的潛在關(guān)聯(lián)，結(jié)果表明凝血酶原基因G20210A突變與習(xí)慣性流產(chǎn)間具有相關(guān)性（OR=1.81，95%CI：1.26～2.60，P=0.002），研究根據(jù)年齡和地區(qū)進(jìn)行分類，這種關(guān)聯(lián)在歐洲人和29歲以上的女性中尤為顯著。Dugali′等[24]通過檢測遺傳性易栓癥與原因不明的FGR間關(guān)聯(lián)發(fā)現(xiàn)：凝血酶原G20210A基因突變與FGR間無明顯相關(guān)性（OR=6.10，95%CI：0.72～51.30，P=0.94）。另有 Meta 分析發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因G20210A突變與PE間存在關(guān)聯(lián)（OR=1.81，95%CI：1.25～2.63）[12]，但是 Rodger等[13]一項(xiàng)針對7 343例妊娠期女性的前瞻性隊(duì)列研究得到了與此相反的結(jié)論。這種差異可能是由受試者種族差異、對照組的選擇而引起的。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)凝血酶原基因G20210A突變與胎兒宮內(nèi)死亡和胎盤早剝等不良妊娠結(jié)局無關(guān)[25]。

2.4 PC缺乏 PC是維生素K依賴性絲氨酸蛋白酶抑制劑，分子質(zhì)量為62ku，血漿濃度為3～5μg/mL，半衰期為8～10 h。PC基因突變可提前終止蛋白合成或影響蛋白空間折疊，從而降低蛋白穩(wěn)定性，PC基因突變屬常染色體顯性遺傳病[26]。凝血酶、胰蛋白酶及血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物與PS協(xié)同，將PC激活成為活化蛋白C（APC），APC通過選擇性滅活FⅤa和FⅧa發(fā)揮抗凝作用；同時(shí)其降低了FⅩa與血小板膜結(jié)合從而降低了FⅩa的凝血活性，其還刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放纖溶酶原激活物并增強(qiáng)纖維蛋白溶解活性，可見PC在抗凝和纖維蛋白溶解過程中都起重要的作用。對于PC缺乏患者，目前尚無報(bào)道因種族或地域而引起的流行程度的差異。據(jù)報(bào)道，在有靜脈血栓個(gè)人或家族史的PC缺乏患者中，孕期靜脈血栓形成的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為2%～8%；在無靜脈血栓個(gè)人或家族史的PC缺乏患者中，妊娠相關(guān)性靜脈血栓的絕對風(fēng)險(xiǎn)為0.7%[4]。研究表明，習(xí)慣性流產(chǎn)患者中APC抵抗大于對照組[2]，但PC缺乏與習(xí)慣性流產(chǎn)間的關(guān)系還需進(jìn)一步探究。Okoye等[27]對90例診斷為PE的妊娠期女性和90例血壓正常的妊娠期女性進(jìn)行對照研究時(shí)發(fā)現(xiàn)：2組間PC抗原活性水平和PC缺乏的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。關(guān)于PC缺乏與不良妊娠結(jié)局的前瞻性研究有限，且選取的樣本量較少，其詳盡的關(guān)系需要進(jìn)一步探究。

2.5 PS缺乏 PS是由肝臟合成的維生素K依賴性的糖蛋白，其分子質(zhì)量為69 ku，血漿濃度為20～25 μg/mL，半衰期為42 h。PS基因由活躍的α基因和非表達(dá)的β基因兩部分組成，是PC發(fā)揮作用的重要輔助因子，其可以不依賴于PC發(fā)揮作用而直接抑制FⅩa和凝血酶原，還可以與組織因子途徑抑制劑相互作用以進(jìn)一步抑制FⅩa。PS缺乏通常有兩個(gè)原因，該基因?yàn)槌聊蚧騊S基因突變導(dǎo)致抗原水平和活性降低。由于妊娠期PS結(jié)合蛋白會(huì)發(fā)生波動(dòng)，使用活性測定法檢測PS會(huì)發(fā)生顯著的差異，因此非妊娠期檢測PS更可靠。在漢族人群中，相對于凝血酶原基因G20210A突變和FVL突變，PS缺乏更為常見[28]。據(jù)報(bào)道，在PS缺乏患者中有靜脈血栓個(gè)人或家族史者孕期發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)為5%～7%[4]。

Lenz等[29]對101例有妊娠期并發(fā)癥的女性和102例正常妊娠女性進(jìn)行病例-對照研究發(fā)現(xiàn)：研究組中PS缺乏的患病率為25%，對照組中僅為3.9%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），由此得知PS缺乏是不良妊娠結(jié)局的危險(xiǎn)因素。國外有學(xué)者通過對1 220例妊娠期女性進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研究，探究不同程度PS活性降低、PS缺乏與不良妊娠結(jié)局的關(guān)系，結(jié)果表明PS活性＜10%是嚴(yán)重妊娠期高血壓疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=5.9，95%CI：1.7～18.1，P=0.028），PS活性＜5%是PE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=4.0，95%CI：1.3～10.9，P=0.034），而 PS 缺乏或 PS 活性降低與FGR及死產(chǎn)無關(guān)[30]。Matsukawa等[31]對355例有連續(xù)2次或2次以上流產(chǎn)史的妊娠期女性和無流產(chǎn)史的妊娠期女性進(jìn)行對照研究來探究PS缺乏與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示2組間PS缺乏差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.58，95%CI：0.32～20.60），表明 PS 缺乏與習(xí)慣性流產(chǎn)無關(guān)，PS缺乏或低PS活性不能作為后續(xù)流產(chǎn)的可靠臨床預(yù)測因子。

2.6 AT缺乏 AT缺乏是血栓形成的高危因素，但非常罕見，是一種常染色體顯性遺傳病。AT與肝素結(jié)合后使凝血酶和FⅫa、Ⅺa、Ⅹa、Ⅸa等失活，由此可知AT缺乏可以促進(jìn)凝血過程。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過250種相關(guān)基因突變可導(dǎo)致AT缺乏，AT缺乏在普通人群中的患病率為0.4%[32]。在無靜脈血栓病史或輕度AT缺乏癥（活性在70%～85%）的女性中，妊娠期血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)為0.2%～0.4%；然而在存在靜脈血栓病史和嚴(yán)重的AT缺乏癥（活性低于60%）的女性中，風(fēng)險(xiǎn)可能高達(dá)40%。AT缺乏是由于點(diǎn)突變或主要基因缺失導(dǎo)致，分為Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型AT缺乏為AT量減少，更常見的為Ⅱ型AT缺乏，與AT功能降低有關(guān)。根據(jù)AT基因發(fā)生突變的部位，Ⅱ型AT缺乏進(jìn)一步分為Ⅱa、Ⅱb或Ⅱc[33]。

Kovac等[34]對不同類型的AT缺乏與妊娠期并發(fā)癥間的關(guān)系進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究，結(jié)果表明在64例診斷為AT缺乏的患者中，習(xí)慣性流產(chǎn)的發(fā)生率為30%，胎盤早剝的發(fā)生率為7%，F(xiàn)GR的發(fā)生率為22%，且Ⅰ型和Ⅱ型AT缺乏之間存在差異，而不良妊娠結(jié)局與Ⅱ型AT缺乏的相關(guān)性更強(qiáng)。Fujisaki等[35]對14例孕28周前診斷為FGR女性給予AT治療來評估AT對孕產(chǎn)婦和新生兒結(jié)局的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)AT治療可以延長孕齡并改善母嬰結(jié)局，從而提示了AT缺乏與FGR的關(guān)聯(lián)性。D?uski等[2]對162例存在不良妊娠結(jié)局的妊娠期女性進(jìn)行病例-對照研究，發(fā)現(xiàn)AT缺乏與PE之間存在關(guān)聯(lián)（P=0.04）。因此，AT缺乏與多種不良妊娠結(jié)局間存在一定的相關(guān)性，應(yīng)引起臨床工作者的重視，同時(shí)還需要薈萃分析進(jìn)一步來證明其關(guān)系，為以后臨床工作的開展提供依據(jù)。

3 預(yù)防與治療

對于具有遺傳性易栓癥的孕婦，發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于同齡非孕婦。因此，有學(xué)者認(rèn)為具有遺傳性易栓癥的患者不論是否有個(gè)人或家族性血栓史，在孕期都應(yīng)接受預(yù)防性抗凝治療[36]。然而目前沒有足夠的證據(jù)證明預(yù)防性抗凝治療可以改善遺傳性易栓癥女性的不良妊娠結(jié)局[1]。一項(xiàng)Meta分析對低分子量肝素（LMWH）預(yù)防不良妊娠結(jié)局的作用進(jìn)行了總結(jié)，該研究包括8個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)963例有不良妊娠史的女性，其中42%的女性有易栓癥，結(jié)果顯示LMWH并未降低PE、胎盤早剝、FGR、習(xí)慣性流產(chǎn)和早產(chǎn)等妊娠并發(fā)癥的發(fā)生率[37]。另一項(xiàng)對有遺傳性易栓癥危險(xiǎn)因素的女性是否需要預(yù)防性抗凝治療的Meta分析顯示：患有AT缺乏的女性產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別為7.3%和11.1%，患有PC缺乏的女性產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別為3.2%和5.4%，患有PS缺乏的女性產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別為0.9%和4.2%，患有純合FVL突變的女性產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)分別為2.8%和8.8%，因此患有AT、PC、PS缺乏或純合FVL突變的女性應(yīng)考慮進(jìn)行產(chǎn)前或產(chǎn)后靜脈血栓的預(yù)防；患有雜合FVL突變、凝血酶原基因G20210A突變的女性產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的絕對風(fēng)險(xiǎn)均低于3%，因此該類女性一般無需進(jìn)行靜脈血栓的預(yù)防[4]。綜上，盡管有研究表明抗凝治療對不良妊娠結(jié)局有潛在的益處，然而對于有遺傳性易栓癥危險(xiǎn)因素的女性不建議直接抗凝治療來預(yù)防不良妊娠結(jié)局，今后仍需要高質(zhì)量多中心的隨機(jī)對照試驗(yàn)來證明抗凝的必要性。

4 結(jié)語

盡管文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果存在矛盾，不能在遺傳性易栓癥和不良妊娠結(jié)局之間建立明確的因果關(guān)系，但是對于有遺傳性易栓癥的女性，PE、胎盤早剝、FGR和習(xí)慣性流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，遺傳性易栓癥和不良妊娠結(jié)局間的關(guān)系也應(yīng)進(jìn)行更加安全有效的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步探討。目前對遺傳性易栓癥的研究還不夠系統(tǒng)化，對于其篩查和管理尚缺乏足夠的理論支持，針對遺傳性易栓癥的患者臨床上應(yīng)高度重視，加強(qiáng)對患者妊娠期管理，加強(qiáng)對不良妊娠結(jié)局的監(jiān)測及預(yù)防，同時(shí)正確評估預(yù)防性抗凝是否必要，最終獲得更好的妊娠結(jié)局。