糖化血紅蛋白檢測(cè)在妊娠合并糖尿病診療中的價(jià)值

程蘭，祖木熱提·阿布都散力木，王笑，陳敘

妊娠合并糖尿病包括孕前糖尿?。╬re-gestational diabetes mellitus，PGDM）和妊娠期糖尿?。╣estational diabetes mellitus，GDM）[1]，與圍生兒患病率和死亡率及遠(yuǎn)期母親2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān)[2]，GDM孕婦產(chǎn)后T2DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較普通人群高7倍以上[3]。對(duì)妊娠合并糖尿病早期篩查、診斷并給予積極治療可以降低嚴(yán)重的圍生期并發(fā)癥，改善母兒結(jié)局[4-5]。目前，國(guó)內(nèi)外普遍推薦于孕24～28周行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）篩查妊娠合并糖尿病。但OGTT耗時(shí)長(zhǎng)，多次取血，患者依從性不佳，且空腹?fàn)顟B(tài)和（或）藥物可影響檢測(cè)結(jié)果，重復(fù)性差，增加檢驗(yàn)工作量，同時(shí)尚無(wú)足夠的證據(jù)證實(shí)孕24周前行OGTT的益處，在資源匱乏或交通不便地區(qū)檢測(cè)率并不高。因此，Ryu等[6]提出選擇只需一次采血的篩查診斷方法提高檢測(cè)率。

糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）是血紅蛋白中氨基（N）末端與己糖發(fā)生反應(yīng)而形成的物質(zhì)[7]，較穩(wěn)定，可反映近2～3個(gè)月血糖水平。近年來(lái)，HbA1c在糖尿病診療中的作用得到重新認(rèn)識(shí)，被作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[8-9]和非妊娠狀態(tài)下糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的最佳預(yù)測(cè)因子[10]。但在妊娠合并糖尿病中價(jià)值的研究仍不足，有學(xué)者提出評(píng)估妊娠期HbA1c水平的臨床研究是“迫切需要的”[11]。本文對(duì)HbA1c檢測(cè)在妊娠合并糖尿病診療中價(jià)值的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HbA1c在產(chǎn)前的價(jià)值

1.1 HbA1c對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值 Osmundson等[12]收集2 812例單胎妊娠孕婦，探究早孕期HbA1c對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究對(duì)象于孕13+6周前行HbA1c檢測(cè)，HbA1c＜5.7%者2 623例，24例因有GDM高危因素（年齡＞40歲、T2DM家族史、巨大兒分娩史、GDM史等）行妊娠早期OGTT，OGTT結(jié)果為陰性者及無(wú)高危因素者于孕 24～28周行 OGTT；189例HbA1c在5.7%～6.4%的孕婦行妊娠早期OGTT，如果異常，給予GDM治療并不再行妊娠中期OGTT，正常者妊娠中期重復(fù)OGTT。結(jié)果顯示妊娠早期HbA1c對(duì)GDM的預(yù)測(cè)價(jià)值不高，雖然HbA1c在5.7%～6.4%的孕婦似乎更易進(jìn)展為GDM，但HbA1c預(yù)測(cè)的敏感度僅為13%，特異度為94%。Hanna等[13]提出HbA1c單一指標(biāo)用于GDM篩查雖然可以減少OGTT的檢測(cè)，但會(huì)明顯增加GDM的漏診率。Kumru等[14]研究檢測(cè)了38例GDM和295例低危非GDM孕婦妊娠早期的性激素結(jié)合蛋白（sex hormonebinding globulin，SHBG）、HbA1c、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、胰島素、總膽固醇、三酰甘油（triglycerides，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)妊娠早期HOMA指數(shù)（HOMA-IR）、SHBG、TG和LDL-C水平升高是低危人群進(jìn)展為GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，特異度高但敏感度低，HbA1c、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、平均動(dòng)脈壓均不能獨(dú)立預(yù)測(cè)GDM。Berggren等[15]也有類似觀點(diǎn)。

Ods?ter等[16]研究發(fā)現(xiàn)孕 18～22 周 HbA1c≤4.8%或孕32～36周HbA1c≤5.0%時(shí)，依據(jù)國(guó)際妊娠合并糖尿病研究組織（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups，IADPSG） 診斷標(biāo)準(zhǔn)，大約30%的妊娠婦女可以除外GDM，敏感度分別為88%和97%。Benaiges等[17]提出妊娠早期HbA1c＜4.8%時(shí)即可除外GDM，陰性預(yù)測(cè)值為97%，僅HbA1c≥4.8%的孕婦需要行OGTT檢測(cè)。Khalafallah等[18]將孕24～28周HbA1c≥5.4%作為截?cái)嘀?，特異度?5%，陰性預(yù)測(cè)值為91%。Mousavi等[19]界定孕24～28周HbA1c≥5.05%作為截?cái)嘀担舾卸葹?0%，特異度為76%。因此上述研究者認(rèn)為，HbA1c雖不適于作為GDM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但可以減少行OGTT的次數(shù)，簡(jiǎn)化GDM的診斷過(guò)程，減少患者的花費(fèi)和不便。

White等[20]對(duì)英國(guó)2009—2014年1303例年齡＞16歲且BMI≥30 kg/m2的單胎妊娠孕婦進(jìn)行研究，檢測(cè)了21個(gè)生物學(xué)指標(biāo)和磁共振成像，用孕婦年齡、收縮壓、上臂中部周徑、HbA1c、脂聯(lián)素等建立GDM預(yù)測(cè)模型，可在孕15～18+6周有效識(shí)別可能進(jìn)展為GDM的肥胖孕婦，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為50%，陰性預(yù)測(cè)值為80%，有利于對(duì)該類人群進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，使其從中獲益。

Pastakia等[21]對(duì)撒哈拉以南非洲的616例孕24～32周單胎妊娠婦女進(jìn)行前瞻性研究，第1天行床旁50 g葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)和HbA1c檢測(cè)，第2天同時(shí)行OGTT的靜脈血和床旁檢測(cè)（血糖儀檢測(cè)末梢血糖），并再測(cè)靜脈血HbA1c水平，比較不同篩查策略在GDM預(yù)測(cè)上的價(jià)值。結(jié)果表明床旁篩查方法雖然簡(jiǎn)單易行，但在資源匱乏、GDM發(fā)病率低的人群中識(shí)別的敏感度很低。

Adam 等[22]將隨機(jī)血糖（random blood glucose，RBG）、HbA1c和BMI、既往胎兒出生體質(zhì)量≥4 000 g等高危因素形成評(píng)估量表，用多變量回歸分析得出分?jǐn)?shù)以預(yù)測(cè)GDM，結(jié)果顯示RBG、BMI和既往巨大兒分娩史是GDM的危險(xiǎn)因素，用于建立量表，而HbA1c水平對(duì)量表的價(jià)值沒(méi)有影響。

有文獻(xiàn)報(bào)道非孕期高水平紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）與胰島素抵抗有關(guān)[23]。Wu 等[24]對(duì)690例20～35歲妊娠婦女進(jìn)行前瞻性研究，孕12～16周檢測(cè)HbA1c和HCT水平，孕24～28周行75 g OGTT，用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估HbA1c單指標(biāo)與HbA1c聯(lián)合HCT對(duì)GDM的診斷效能，發(fā)現(xiàn)用HbA1c單指標(biāo)時(shí)，孕12～16周HbA1c＜4.55%可除外GDM，敏感度為85.0%，但特異度僅為17.3%；以HbA1c≥5.25%為GDM診斷截?cái)嘀禃r(shí)，特異度為96.6%，而敏感度僅為13.3%，HbA1c單指標(biāo)識(shí)別GDM的 ROC 曲線下面積（AUC）為 0.563（95%CI：0.500～0.625）；當(dāng) HbA1c聯(lián)合 HCT（＞38.8%）時(shí)，識(shí)別GDM的 AUC 為 0.604（95%CI：0.509～0.701）。因此提出HbA1c聯(lián)合HCT可能成為篩查GDM的新方法。李雪姣等[25]用孕 24～28周 HbA1c≥5.35%聯(lián)合FBG≥5.1 mmol/L診斷 GDM 的 AUC為 0.933（95%CI：0.909～0.957），認(rèn)為HbAlc聯(lián)合FBG檢測(cè)簡(jiǎn)單易行，有望成為GDM診斷的有力補(bǔ)充。

1.2 HbA1c對(duì)不良妊娠結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值 許多研究對(duì)不同時(shí)點(diǎn)HbA1c水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性進(jìn)行了探討。Hughes等[26]報(bào)道孕47 d左右HbA1c≥5.9%是識(shí)別妊娠合并糖尿病和預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局（如出生缺陷、子癇前期、肩難產(chǎn)和圍生期死亡）的簡(jiǎn)單方法。澳大利亞Sweeting等[27]收集1991—2011年3 098例GDM病例，按照GDM的確診時(shí)間分為早發(fā)組（＜24孕周）和標(biāo)準(zhǔn)組（≥24孕周），探討其確診時(shí)HbA1c水平與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性。結(jié)果表明HbA1c＞5.9%與標(biāo)準(zhǔn)組大于胎齡兒（large for gestational age，LGA）、巨大兒、剖宮產(chǎn)和妊娠期高血壓疾病發(fā)生率增高等不良結(jié)局相關(guān)，因此可以用來(lái)判別GDM高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)并施以不同的管理模式，在管理資源有限時(shí)，對(duì)高危人群優(yōu)先處置；而在早發(fā)組HbA1c并不適于作為風(fēng)險(xiǎn)因素分級(jí)的工具。Wong等[28]認(rèn)為，無(wú)論是妊娠中期還是妊娠晚期的HbA1c水平均與不良妊娠結(jié)局相關(guān)。當(dāng)妊娠中期HbA1c＞5.4%時(shí)，需在其后密切監(jiān)測(cè)母嬰狀態(tài)，但妊娠晚期重復(fù)HbA1c檢測(cè)能否提供更大預(yù)測(cè)價(jià)值尚不確定。Ye等[29]提出即使孕婦OGTT正常，孕24～28周HbA1c≥5.5%者不良妊娠結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。Bhavadharini等[30]的研究結(jié)果顯示妊娠中期HbA1c≥5.0%即與分娩巨大兒相關(guān)。張淳義等[31]建議將妊娠晚期HbA1c≥5.25%作為最佳預(yù)測(cè)臨界值，敏感度為76.0%，特異度為47.9%，AUC為0.642。

還有學(xué)者研究GDM非胰島素治療組、GDM胰島素治療組和1型糖尿病合并妊娠組胎兒超聲心動(dòng)圖形特征與孕母BMI及HbA1c的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)BMI及HbA1c對(duì)妊娠合并糖尿病的胎兒超聲心動(dòng)圖形和新生兒結(jié)局有預(yù)測(cè)價(jià)值[32]。但Kim等[33]認(rèn)為盡管單因素分析顯示不良妊娠結(jié)局與孕前及分娩期BMI增長(zhǎng)、GDM診斷或分娩期HbA1c較高、胎兒生物學(xué)參數(shù)較高相關(guān)，但多因素分析僅顯示孕前BMI和胎兒腹圍與不良妊娠結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。

另外，阿爾伯塔大學(xué)進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，研究對(duì)象在孕 24～28周及產(chǎn)后 6周～6個(gè)月均行OGTT，共848例納入分析，白種高加索人、南亞人、中國(guó)人和菲律賓人分別占51.2%、24.6%、10.1%和8.1%，其他種族為4.5%，另有1.5%種族記錄不詳，結(jié)果顯示種族差異對(duì)產(chǎn)前血糖和HbA1c水平預(yù)測(cè)巨大兒及產(chǎn)后血糖代謝異常的價(jià)值有影響[34]。

此外，據(jù)報(bào)道非妊娠期鐵缺乏可影響HbA1c水平，補(bǔ)鐵治療可使 HbA1c水平下降[35]。Renz等[36]對(duì)妊娠期女性進(jìn)行相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)妊娠期鐵劑的補(bǔ)充治療并不影響HbA1c水平，而且對(duì)無(wú)貧血和輕度貧血的結(jié)果解釋無(wú)臨床影響，但對(duì)中、重度貧血和鐵劑治療過(guò)程中的孕婦HbA1c結(jié)果解釋要慎重。

2 HbA1c在產(chǎn)后的價(jià)值

GDM因同時(shí)存在胰島β細(xì)胞功能受損和胰島素抵抗，致遠(yuǎn)期罹患T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增高[37]。多個(gè)指南建議GDM孕婦應(yīng)于產(chǎn)后行OGTT檢測(cè)[38-39]，盡早診斷并干預(yù)。但因時(shí)間限制、新生兒照護(hù)、經(jīng)濟(jì)原因等多未能實(shí)施[40]。近來(lái)，有學(xué)者擬提議將HbA1c≥5.7%作為識(shí)別可能進(jìn)展為T2DM的高危GDM孕婦的指標(biāo)[8,41]。

Waage等[42]收集570例不同種族孕婦產(chǎn)前及產(chǎn)后14周的資料，分析不同種族孕婦產(chǎn)后HbA1c≥5.7%的發(fā)生率，并探討妊娠早期人口學(xué)和生物因素在多種族情況下是否為產(chǎn)后HbA1c升高的獨(dú)立相關(guān)因素。結(jié)果顯示，23%的研究對(duì)象產(chǎn)后HbA1c≥5.7%，GDM與非GDM孕婦分別為34%、18%，GDM孕婦西歐裔和其他種族（包括南亞、中東、非洲、東亞和東歐裔）產(chǎn)后HbA1c升高的比例分別為22%、39%，而非GDM孕婦分別為13%和21%。故認(rèn)為無(wú)論產(chǎn)前有無(wú)GDM，非西歐裔產(chǎn)后HbA1c水平升高的風(fēng)險(xiǎn)均高于西歐裔。

Coetzee等[43]對(duì)GDM患者產(chǎn)前及產(chǎn)后6～12周血糖狀態(tài)進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前FBG≥5.1 mmol/L時(shí)，血糖水平每增加1 mmol/L，產(chǎn)后患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加6倍。單因素分析顯示孕24周前診斷GDM及需胰島素治療的GDM患者是產(chǎn)后糖尿病的高危人群；多因素分析顯示，糖尿病家族史（OR=7.45，95%CI：1.05～52.76，P=0.044）、母親年齡≥36 歲（OR=8.80，95%CI：1.35～58.45，P=0.023）和診斷時(shí)點(diǎn)HbA1c ≥6.2%（OR=5.33，95%CI：2.25 ～12.60，P ＜0.001）與產(chǎn)后患糖尿病相關(guān)，是GDM孕婦產(chǎn)后發(fā)生糖尿病強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)。但該研究存在局限性，產(chǎn)前OGTT有一部分使用的不是標(biāo)準(zhǔn)方法，大多數(shù)病例依據(jù)FBG異常作出診斷，產(chǎn)后行OGTT時(shí)患者的空腹?fàn)顟B(tài)無(wú)法核實(shí)。

Claesson等[44]提出糖尿病前期階段的孕婦妊娠晚期HbA1c水平（≥5.4%）預(yù)測(cè)產(chǎn)后患糖尿病的特異度（91.7%）和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（86.8%）均較高；HbA1c≥5.4%時(shí)，糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加5.5倍。但也有學(xué)者提出，與OGTT相比，HbA1c識(shí)別糖尿病前期和T2DM的價(jià)值有限，不能作為孕后糖尿病的篩查方法[45]。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上，盡管HbA1c在妊娠合并糖尿病診療中的價(jià)值逐漸被大家認(rèn)識(shí)，但目前的研究尚有需商榷之處，如研究對(duì)象的種族差異、單中心而非多中心的研究結(jié)果是否具有普遍意義、截?cái)嘀档拇_定、篩查診斷策略的選擇能否推及全部人群，都需更多的工作明確。