多囊卵巢綜合征合并心血管疾病預(yù)測標(biāo)記物的研究進(jìn)展

陳京京，常惠，陳瑩瑩，于佳瑞，吳效科，張多加

多囊卵巢綜合征（PCOS）是育齡期婦女常見的內(nèi)分泌疾病之一。目前，學(xué)界普遍認(rèn)為PCOS的診斷應(yīng)以鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，即：①卵巢稀發(fā)排卵和（或）無排卵；②高雄激素血癥；③超聲下可見卵巢內(nèi)12個以上直徑達(dá)2～9 mm的卵泡和（或）卵巢體積≥10 mL的卵巢多囊樣改變，符合2項(xiàng)或2項(xiàng)以上即可診斷為PCOS。同時，通過鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)可將PCOS分為4種不同表型。①經(jīng)典PCOS表型組：高雄激素血癥、稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變；②高雄無排卵表型組：高雄激素血癥伴稀發(fā)排卵或無排卵；③高雄有排卵表型組：高雄激素血癥伴卵巢多囊樣改變（但無排卵障礙）；④非高雄表型組：稀發(fā)排卵或無排卵伴卵巢多囊樣改變。相關(guān)研究表明，各表型患心血管疾?。–VD）風(fēng)險不同，其中，高雄無排卵表型組的患者比高雄有排卵表型組或非高雄表型組患者的胰島素抵抗（IR）更明顯、炎性及血栓前狀態(tài)水平更高，其合并CVD風(fēng)險更高[1]。

PCOS臨床表現(xiàn)包括多毛、痤瘡、脫發(fā)、月經(jīng)過少或閉經(jīng)等。同時，其還可伴有肥胖、糖脂代謝異常、雄激素水平過高、IR、血栓前狀態(tài)高風(fēng)險等，這些均可增加PCOS婦女患CVD的風(fēng)險。CVD包括動脈粥樣硬化、冠心病、腦血管病、風(fēng)濕性心臟病、周圍末梢動脈血管病和高血壓等。一項(xiàng)有關(guān)南亞與白種婦女不孕情況的橫斷面分析顯示，南亞婦女在心臟代謝風(fēng)險種族特異性升高的背景下，更容易患PCOS，強(qiáng)調(diào)兩者關(guān)系密不可分[2]。一項(xiàng)丹麥婦女患CVD的研究顯示，與正常對照組相比，PCOS組CVD發(fā)生率更高。年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、血脂和血糖均對PCOS合并CVD有一定預(yù)測作用[3]。

目前，國內(nèi)外研究對PCOS合并CVD具體發(fā)病機(jī)制說法不一。因此，尋找預(yù)測標(biāo)記物，對PCOS患CVD風(fēng)險進(jìn)行及時的評估、降低患病風(fēng)險、改善預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。現(xiàn)按照PCOS合并CVD相關(guān)的發(fā)病機(jī)制，將預(yù)測標(biāo)記物進(jìn)行分類，包括炎性因子、血脂參數(shù)及人體測量參數(shù)。不過，一種預(yù)測因子可能同時參與了多種病理改變，例如半乳糖凝集素3（galectin-3）不僅參與了炎癥狀態(tài)，對心肌細(xì)胞纖維化也有一定作用。

1 炎性因子

目前PCOS為低度慢性炎癥學(xué)說已逐漸得到學(xué)者們的認(rèn)可。慢性炎癥對卵巢功能與代謝功能均有一定影響。最近一項(xiàng)研究證明，炎癥與高雄激素血癥及IR均有密切關(guān)系，其中慢性炎癥與IR呈相互促進(jìn)、相互作用的關(guān)系[4]。同時，低度慢性炎癥為一種亞臨床炎癥狀態(tài)，釋放的炎性因子可通過直接、間接等多種方式導(dǎo)致內(nèi)皮功能紊亂，低密度脂蛋白（LDL）由此透過內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下最終形成動脈粥樣斑塊，甚至產(chǎn)生心肌肥厚及心肌重構(gòu)等病理變化。同時，炎性因子可以干擾肝臟對糖類的代謝調(diào)節(jié)，影響骨骼肌對胰島素的敏感度，并且一定程度上增加血脂水平。這些炎性因子包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素類、腫瘤壞死因子、單核細(xì)胞趨化因子1和纖溶酶原激活物抑制劑1等。其他與內(nèi)皮炎癥密切相關(guān)的危險因素如galectin-3、同型半胱氨酸（HCY）等，也與其病理變化關(guān)系密切。這些炎性因子不僅有助于預(yù)測PCOS合并CVD的風(fēng)險，同時可以反映PCOS治療過程中的炎癥狀態(tài)?？梢?，監(jiān)測致炎因子是非常有必要的。同時，對這些炎性標(biāo)記物及其作用靶點(diǎn)進(jìn)行早期干預(yù)可能成為治療PCOS的新策略。

1.1 hs-CRPCRP是機(jī)體受到感染及損傷時血漿中急劇升高的一種蛋白質(zhì)，其可反映機(jī)體所處的炎性狀態(tài)。hs-CRP較CRP相比，可以更敏感地檢測出低水平的炎性狀態(tài)，同時，其也是CVD最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測標(biāo)記物。美國一項(xiàng)隨訪6年有關(guān)動脈粥樣硬化風(fēng)險的大數(shù)據(jù)研究表明，高水平的hs-CRP人群患冠心病、心力衰竭、腦卒中和死亡的概率高于正常對照組[5]。另一項(xiàng)研究提示，無論P(yáng)COS患者肥胖與否，CRP水平均有升高，該研究還發(fā)現(xiàn)PCOS患者氧化應(yīng)激標(biāo)記物——丙二醛水平也有所升高，因氧化應(yīng)激與血管張力、內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)等均有密切關(guān)系，所以，及早對PCOS患者進(jìn)行抗炎與抗氧化治療，對防治CVD的發(fā)生有重要意義[6]。同時，一項(xiàng)探討肥胖及炎性生物標(biāo)記物在PCOS中作用的回顧性分析提出，炎性因子CRP與白細(xì)胞介素6均與IR有密切關(guān)系，并且，CRP和IR的相關(guān)性與體質(zhì)量指數(shù)呈依賴性關(guān)系，而白細(xì)胞介素6和IR的相關(guān)性與體質(zhì)量指數(shù)無依賴性關(guān)系[7]。另一項(xiàng)有關(guān)無肥胖無高胰島素血癥的PCOS患者炎性因子特征的研究表明，hs-CRP和纖維蛋白原水平與人體測量參數(shù)、血脂參數(shù)之間存在關(guān)聯(lián)。同時，血脂及人體測量指標(biāo)均與CVD密切相關(guān)。所以，可以通過監(jiān)測hs-CRP，及時發(fā)現(xiàn)其人體測量參數(shù)和血脂參數(shù)的變化，從而對CVD的病變發(fā)展進(jìn)行防治[8]。

Hughan等[9]研究將肥胖PCOS與非肥胖PCOS及正常女性的血壓、血糖、血脂水平等進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)血管細(xì)胞黏附分子1、hs-CRP可能是肥胖PCOS婦女患亞臨床動脈粥樣硬化的早期預(yù)測標(biāo)記物。

1.2 HCY其為蛋氨酸及半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的一種氨基酸，對內(nèi)皮細(xì)胞有一定毒性作用，同時也有一定促凝血作用以及活化炎性因子作用，被認(rèn)為是CVD發(fā)生的獨(dú)立危險因子，對CVD有一定的預(yù)測作用。糖尿病和CVD均是PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥，糖尿病亦會導(dǎo)致甚至加重心血管事件的發(fā)生。一項(xiàng)Meta分析顯示，HCY 水平每升高 5 μmol/L，PCOS患者患糖尿病的風(fēng)險就會提高29%；同時，HCY也是糖尿病合并CVD的獨(dú)立危險因子，與糖尿病的并發(fā)癥均有關(guān)聯(lián)[10]。另一項(xiàng)旨在評估通過體外受精的孕婦卵泡液中HCY水平的研究顯示，PCOS組卵泡液HCY水平明顯高于非PCOS組。同時，PCOS組HCY水平與雌二醇、葡萄糖水平無關(guān)[11]。一項(xiàng)HCY與妊娠疾病的相關(guān)研究顯示，HCY與PCOS患者IR及高雄激素血癥均有相關(guān)性；同時，其對卵子質(zhì)量與發(fā)育也有一定影響，可致PCOS患者流產(chǎn)率增高[12]。伊拉克一項(xiàng)研究評估PCOS患者血清HCY水平，結(jié)果顯示，PCOS組血清HCY水平高于非PCOS組，肥胖組血清HCY水平高于體質(zhì)量正常組，HCY水平與多組CVD相關(guān)危險因素呈正相關(guān)。所以，HCY與PCOS及其遠(yuǎn)期心血管系統(tǒng)并發(fā)癥間密切關(guān)聯(lián)，并且可以作為PCOS合并CVD的早期預(yù)測標(biāo)記物[13]。

1.3 galectin-3其是一種動物嵌合型凝集素，其可通過促進(jìn)炎性反應(yīng)、心肌細(xì)胞纖維化等過程影響心肌組織，與冠心病、房顫、心力衰竭等密切相關(guān)。以往研究顯示，galectin-3對慢性心力衰竭有一定的預(yù)測作用[14]，與心臟性猝死亦密切關(guān)聯(lián)，對心律失常也有一定預(yù)測價值[15]。也有研究隨訪1 020例急性心力衰竭住院患者，1年后162例患者死亡，結(jié)果顯示galectin-3與其無相關(guān)性，表明galectin-3對心力衰竭患者的死亡無預(yù)測效能[16]。近期，一項(xiàng)旨在評價galectin-3作為PCOS患者代謝標(biāo)記物的研究將受試者按是否合并代謝綜合征分為2組，對galectin-3與激素水平及代謝參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。其中，代謝綜合征組腰臀比、收縮壓和舒張壓、三酰甘油（TG）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）和galectin-3水平顯著高于對照組，高密度脂蛋白（HDL）明顯低于對照組。galetin-3與PCOS合并CVD病情發(fā)展的高危因素呈正相關(guān)，推測galetin-3可作為其預(yù)測指標(biāo)[17]。未來需要更深入、更大樣本量的研究對galetin-3在PCOS合并CVD中所起到的作用和預(yù)測效能進(jìn)行探討。

2 血脂參數(shù)

血脂參數(shù)主要包括血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、TG 和總膽固醇（TC）。血脂異常的主要機(jī)制在于機(jī)體對脂類物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生障礙，導(dǎo)致其質(zhì)與量在血漿中發(fā)生異常改變。若血脂代謝發(fā)生紊亂，其可聯(lián)合多個CVD高危因素對心血管系統(tǒng)造成損傷[18]。而脂代謝異常在PCOS患者中存在較多，美國膽固醇教育項(xiàng)目專家組已經(jīng)證實(shí)，PCOS患者HDL-c每升高0.1mmol/L，其合并CVD的風(fēng)險就會減少15%[19]。TC和LDL-c與CVD發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)。國內(nèi)外多項(xiàng)研究均已證明，可以將降低LDL-c水平作為干預(yù)CVD的靶點(diǎn)[20]。同時，LDL-c/HDL-c、TC/HDL-c比值對CVD的病情程度也有一定的預(yù)測價值。一項(xiàng)研究對象為卡拉奇市立醫(yī)院100例PCOS患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PCOS組TC和LDL-c水平升高，而HDL-c水平下降。該研究表明PCOS與CVD危險因素間有重要而獨(dú)立的關(guān)聯(lián)[21]。這些關(guān)聯(lián)表明，在PCOS病理改變過程中，血脂參數(shù)可以有效地預(yù)測CVD結(jié)局，使其早期干預(yù)、及時預(yù)防。

3 人體測量參數(shù)

肥胖與PCOS及CVD發(fā)病存在顯著關(guān)系，其中異常的內(nèi)臟脂肪堆積更易引起PCOS與CVD的發(fā)生。一項(xiàng)旨在比較PCOS患者與正常女性不同脂肪（包括內(nèi)臟脂肪組織和皮下脂肪組織）分布的研究表明，即使是非肥胖型的PCOS女性，其內(nèi)臟脂肪水平仍高于對照組。同時，該研究將這些人體測量參數(shù)與PCOS患者的激素水平以及心血管危險因素聯(lián)系起來，結(jié)果提示，PCOS患者的腹部內(nèi)臟脂肪（VAT）與睪酮水平、CVD危險因素呈正相關(guān)。因此，簡單而廉價的內(nèi)臟脂肪超聲篩查有助于預(yù)測PCOS患者代謝紊亂和CVD的發(fā)生[22]。脂肪蓄積指數(shù)（LAP）與內(nèi)臟脂肪指數(shù)（VAI）是目前可以較好反映人體脂肪蓄積及內(nèi)臟脂肪蓄積程度的體脂指標(biāo)。一項(xiàng)有關(guān)BMI＜25 kg/m2的PCOS患者LAP、VAI與激素水平及代謝參數(shù)關(guān)系的研究表明，LAP和VAI在早期識別IR和心臟代謝風(fēng)險方面有明顯作用。該研究也發(fā)現(xiàn)，在PCOS女性中，LAP 和 VAI與腰圍、游離睪酮、TG、TC、HOMA-IR呈正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)（QUICKI）、HDL-c呈負(fù)相關(guān)[23]。另一項(xiàng)評估VAI篩查PCOS合并代謝紊亂有效性的研究表明，VAI與HOMA-IR、脂肪衰減值呈正相關(guān)，與性激素結(jié)合球蛋白濃度、HDL呈負(fù)相關(guān)；在代謝功能紊亂的女性中，游離睪酮、性激素結(jié)合球蛋白、脫氫表雄酮和脂肪衰減值顯著升高。提示VAI對代謝功能紊亂尤其是心臟代謝紊亂有早期預(yù)測作用，同時，對代謝功能紊亂合并高雄激素血癥亦有一定的預(yù)測作用。VAI=1.675是評價PCOS婦女代謝功能紊亂尤其是心臟代謝不良的一個分界點(diǎn)[24]。

4 結(jié)語

在PCOS病理發(fā)展中，炎性因子、血脂參數(shù)和人體測量參數(shù)等標(biāo)記物均有助于預(yù)測其合并CVD的風(fēng)險，臨床中醫(yī)生應(yīng)合理選擇并應(yīng)用這些標(biāo)記物，對疾病進(jìn)展進(jìn)行早期評估并及時干預(yù)。同時，針對這些生物標(biāo)記物，我們需要更全面的臨床試驗(yàn)與評估方案，挖掘出更多的疾病診斷及預(yù)后信息。另外，學(xué)者們需要更深入的研究這些生物標(biāo)記物在PCOS合并CVD的具體發(fā)病機(jī)制與相關(guān)通路，對其進(jìn)行靶向干預(yù)，探索出合理的治療策略。未來需要更大樣本量的研究，選擇出證據(jù)充分、優(yōu)質(zhì)高效的單個或聯(lián)合預(yù)測標(biāo)記物。