妊娠合并復(fù)發(fā)性下肢靜脈血栓伴家族性血栓病史一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

趙柘，簡文文，魚慶，王敏，趙淑慧，汪宇佳，楊淑莉

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是孕期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對母嬰危害極大。VTE包括肺栓塞（pulmonary embolism，PE）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）。下肢 DVT 是最常見的VTE類型。妊娠婦女VTE的發(fā)病率顯著高于非妊娠婦女。圍生期DVT約1/3發(fā)生在妊娠期，2/3發(fā)生在產(chǎn)褥期。家族史、肥胖、既往VTE、長期臥床和妊娠期高血壓疾病等均是VTE的高危因素。無論是否有血栓形成傾向，VTE家族史將使患VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，而這種風(fēng)險(xiǎn)增加始于妊娠早期。本文報(bào)道1例妊娠合并下肢靜脈血栓患者，既往產(chǎn)褥期發(fā)現(xiàn)DVT，經(jīng)溶栓治療后再次于此次妊娠復(fù)發(fā)，且有家族性血栓史，對于既往發(fā)生DVT的高危孕產(chǎn)婦是否需要預(yù)防性抗凝治療，國內(nèi)外尚未達(dá)成共識(shí)。第9版美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）指南建議對所有既往發(fā)生過VTE的孕婦在妊娠早期使用中等量低分子肝素或維生素K拮抗劑6周，但有學(xué)者指出VTE預(yù)防可能會(huì)帶來更多的傷害而不是益處。本文通過對本例患者的臨床分析，結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討DVT高危孕產(chǎn)婦是否需要預(yù)防性抗凝治療及具體治療方法，以期對今后妊娠合并下肢VTE患者的診治和預(yù)防提供借鑒。

1 病例報(bào)告

患者 女，34歲，孕4產(chǎn)1，末次月經(jīng)2018年2月20日，主因停經(jīng)39周，發(fā)現(xiàn)下肢靜脈血栓2 d，不規(guī)律腹痛6 h，于2018年11月14日入院?；颊咦栽V孕前測血壓偏高，最高達(dá) 140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），孕期定期監(jiān)測血壓，未見明顯升高。2個(gè)月前患者無誘因出現(xiàn)左下肢腫脹，未在意。2 d前因左下肢腫脹加重就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行血管彩色超聲發(fā)現(xiàn)左下肢靜脈血栓，建議轉(zhuǎn)入吉林大學(xué)第二醫(yī)院（我院）。6 h前出現(xiàn)不規(guī)律腹痛，腹痛間隔1～2 h，持續(xù)20～30 s。既往史：2008年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行剖宮產(chǎn)手術(shù)，產(chǎn)褥期發(fā)現(xiàn)左下肢靜脈血栓，于吉林大學(xué)第一醫(yī)院行導(dǎo)管溶栓治療后好轉(zhuǎn)。剖宮產(chǎn)1次，人工流產(chǎn)2次。家族史：外祖母、外祖父、父親及舅舅均有血栓病史。查體：體溫36.5℃，脈搏80次/min，呼吸18次/min，血壓138/90 mmHg。雙下肢腫脹，無疼痛，無潮紅，雙下肢皮溫?zé)o差別。產(chǎn)科檢查：宮高32 cm，腹圍105 cm，胎心140 次/min，胎動(dòng)可及，頭位，不規(guī)律宮縮，持續(xù) 20～30 s，間隔1～2 h。內(nèi)診：宮頸居中，質(zhì)中，宮頸管消退30%，宮口未開，胎先露為坐骨棘上3 cm，胎膜未破。胎心監(jiān)護(hù)：反應(yīng)型。輔助檢查：總膽固醇5.49 mmol/L，三酰甘油3.68 mmol/L，纖維蛋白原 5.05 g/L，D-二聚體 2.87 μg/mL，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物8.7 μg/mL，余化驗(yàn)未見明顯異常。雙側(cè)下肢靜脈彩色超聲：雙側(cè)股總、脛前、脛后靜脈血流自然充盈，壓之能閉合；雙側(cè)髂總、髂內(nèi)、髂外靜脈因氣體干擾顯示不清；左側(cè)下肢股淺靜脈內(nèi)可見低回聲，壓之不閉合，寬約0.45 cm，左側(cè)下肢腘靜脈可見寬約0.42 cm低回聲，左側(cè)下肢肌間靜脈叢靜脈可見寬約0.48 cm低回聲；右側(cè)下肢肌間靜脈叢之一可見寬約0.6 cm低回聲，壓之不閉合。影像診斷：雙側(cè)下肢DVT。初步診斷：孕4產(chǎn)1，孕39周，縱產(chǎn)式，枕左前位（LOA），先兆臨產(chǎn)，妊娠合并慢性高血壓，妊娠合并子宮瘢痕，雙下肢DVT。入院后監(jiān)測胎心、胎動(dòng)，監(jiān)測血壓，絕對臥床休息，雙下肢抬高，禁止揉捏雙下肢。請血管外科會(huì)診建議產(chǎn)前植入濾網(wǎng)。但患者因已出現(xiàn)規(guī)律宮縮，持續(xù)40 s，間隔3～4 min，產(chǎn)科彩色超聲提示子宮下斷厚度約0.15 cm，隨時(shí)可能出現(xiàn)子宮破裂，患者及家屬拒絕先植入濾網(wǎng)，要求立即行剖宮產(chǎn)術(shù)。于2018年11月15日全身麻醉下行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)，娩出一健康女嬰，后轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室（ICU），術(shù)后陰道出血不多，24 h后給予利伐沙班15 mg，2次/d，口服。術(shù)后第1天復(fù)查凝血功能：纖維蛋白原 5.05 g/L，D-二聚體 1.52 μg/mL，纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物11.1 μg/mL。雙下肢水腫給予呋塞米靜脈推注。術(shù)后第2天患者雙下肢水腫減輕，腹部剖宮產(chǎn)切口愈合良好，無不適主訴，患者及家屬要求出院。告知患者出院風(fēng)險(xiǎn)仍堅(jiān)持出院，囑患者繼續(xù)抗凝治療，復(fù)查下肢血管彩色超聲，臥床休息，下肢抬高，禁止揉捏雙腿。隨訪：患者口服利伐沙班1個(gè)月后復(fù)查下肢靜脈彩色超聲示陳舊性血栓，繼續(xù)口服利伐沙班2個(gè)月后復(fù)查血栓無漫延或擴(kuò)大，癥狀明顯減輕，水腫消失，現(xiàn)口服中藥調(diào)理。

2 討論

VTE是指血液在靜脈腔內(nèi)不正常凝集形成栓子，阻塞靜脈腔，導(dǎo)致靜脈回流障礙，是孕期嚴(yán)重并發(fā)癥之一，對母嬰危害極大[1]。VTE包括PE和DVT。下肢DVT是最常見的VTE類型，妊娠期DVT最常見于左下肢，其中70%～90%發(fā)生在髂股靜脈[2]。而有研究發(fā)現(xiàn)，輔助生殖技術(shù)誘發(fā)排卵后發(fā)生VTE的病例中約71%的患者發(fā)生于鎖骨下靜脈和頸靜脈[3]。妊娠婦女 VTE 的發(fā)病率為（0.7～1.2）/1 000，是非妊娠婦女的5倍左右，這種風(fēng)險(xiǎn)在產(chǎn)后增加到20倍。James等[4]研究估計(jì)妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞的死亡率為每10萬次分娩大約1.1例死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，圍生期DVT約1/3發(fā)生在妊娠期，2/3發(fā)生在產(chǎn)褥期。妊娠期每個(gè)時(shí)段均可發(fā)生DVT，以妊娠晚期為多，產(chǎn)褥期2周內(nèi)發(fā)病最多，最遲可達(dá)產(chǎn)后6周[5]。本例患者于妊娠晚期出現(xiàn)下肢腫脹，前次DVT于產(chǎn)褥期發(fā)生，均與報(bào)道符合。

1856年Virchow提出，血管壁的損傷、血流的改變和血液的高凝固性是血栓形成的主要原因。這種病理生理學(xué)概念今天仍然有效。此外，家族史、肥胖、既往DVT、長期臥床和妊娠期高血壓疾病等均是VTE的高危因素。而本例患者既往產(chǎn)褥期DVT，行溶栓治療后再次復(fù)發(fā)，妊娠合并慢性高血壓，外祖母、外祖父、父親及舅舅均有血栓病史，考慮家族性血栓病史，分析原因與遺傳性凝血功能異常有關(guān)，可能為家族性缺乏某種抗凝因子，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白質(zhì)S、蛋白質(zhì)C等天然抗凝蛋白缺乏以及凝血因子ⅤLeiden基因突變等[6]。家族性VTE發(fā)病率低，但在家族內(nèi)密集發(fā)病，復(fù)發(fā)率高。無論血栓形成傾向的存在，VTE的陽性家族史將VTE的風(fēng)險(xiǎn)增加2～4倍，而女性患有血栓形成傾向和VTE家族史的風(fēng)險(xiǎn)增加始于妊娠早期[7]。有文獻(xiàn)報(bào)道，DVT高危孕產(chǎn)婦是指伴有反復(fù)發(fā)生的VTE（＞1次）、不明原因或雌二醇相關(guān)的VTE、單次VTE伴血栓形成傾向體質(zhì)或血栓栓塞家族史的孕產(chǎn)婦[8]。本例患者既有家族性血栓栓塞史，患者本人有既往DVT史，屬于高危孕產(chǎn)婦，但妊娠期未提高警覺，早做預(yù)防抗凝治療或可減少此次妊娠再次復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

該病常缺乏典型的癥狀、體征，一般不易察覺，且妊娠晚期孕婦下肢生理性腫脹常會(huì)掩蓋DVT的部分癥狀，使許多孕婦忽略本病，導(dǎo)致不良后果，臨床醫(yī)師要注意鑒別，減少下肢靜脈血栓脫落致PE以致孕產(chǎn)婦死亡這樣的不良結(jié)局。DVT最常見的癥狀是患肢疼痛、腫脹，患肢周徑較健側(cè)增粗。靜脈造影為診斷DVT的金標(biāo)準(zhǔn)，但因?yàn)槭怯袆?chuàng)操作，患者不易接受，而下肢靜脈彩色超聲對患者及胎兒無影響，特異度高且方便、無創(chuàng)，易為患者接受。血漿D-二聚體水平是反映機(jī)體新鮮血栓形成或纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的指標(biāo)，但孕婦隨著妊娠進(jìn)程的進(jìn)展血漿D-二聚體生理性代償增加，妊娠早期D-二聚體平均值為（1.1±1.0）μg/mL，略高于成人參考值，但妊娠晚期D-二聚體平均值為（2.2±1.6）μg/mL，約為成人參考值的 2.2倍。超聲檢查陽性的女性D-二聚體平均值為（2.6±2.0）μg/mL，高于妊娠晚期的超聲檢查陰性女性（2.2±1.6）μg/mL，當(dāng) D-二聚體設(shè)定為 3.2 μg/mL 時(shí)，超聲檢查陽性的女性陽性預(yù)測值為7.4%，陰性預(yù)測值為95.5%[9]。血D-二聚體水平特異度差，不能單獨(dú)用于DVT的診斷，妊娠期D-二聚體值正常并不能除外VTE。本例患者血D-二聚體始終小于3.2 μg/mL，但彩色超聲證實(shí)確實(shí)存在DVT。

第9版ACCP循證臨床實(shí)踐指南推薦：建議使用低分子肝素預(yù)防和治療孕婦VTE，而不是普通肝素（UFH）。有證據(jù)表明，低分子肝素使孕婦患骨質(zhì)疏松癥、肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的風(fēng)險(xiǎn)低于普通肝素[10-11]。香豆素類藥物如華法林能透過胎盤，可能導(dǎo)致胎死宮內(nèi)和胎兒畸形等，最常見的是胎兒華法林綜合征，妊娠婦女一般禁用，但有研究表明華法林僅在妊娠6周之前使用，之后用肝素替代或可降低胎兒華法林綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[12]。但香豆素類藥物在乳汁中分泌極少，且嬰兒消化道對其基本不吸收，不會(huì)影響嬰兒的凝血功能，因此，哺乳期可用[13]。對于急性VTE孕婦，建議抗凝藥至少維持至產(chǎn)后6周，最短治療總時(shí)間為3個(gè)月。至少在分娩或剖宮產(chǎn)（或預(yù)期的椎管內(nèi)麻醉時(shí)間）前24 h停用低分子肝素。孕婦避免使用口服直接凝血酶（如達(dá)比加群）和抗Ⅹa（如利伐沙班、阿哌沙班）抑制劑。妊娠是溶栓治療的相對禁忌證，雖然無明確證據(jù)表明常用的溶栓藥物如鏈激酶、尿激酶、重組組織型纖溶酶原激活劑（阿替普酶）有致畸作用，但溶栓的主要風(fēng)險(xiǎn)是產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后出血，所以一般用于發(fā)生大面積PE危及生命經(jīng)肝素?fù)尵葻o效時(shí)。放置下肢靜脈濾器（IVCF）可減少PE的發(fā)生，但長期放置會(huì)增加下腔靜脈阻塞和較高的深靜脈血栓復(fù)發(fā)率的風(fēng)險(xiǎn)，所以要嚴(yán)格按照IVCF置入指征，建議選擇放置可回收或臨時(shí)性IVCF[14]。

對于既往血栓形成的女性是否應(yīng)該在妊娠期間接受預(yù)防治療，尚未達(dá)成共識(shí)。既往VTE史包括DVT和PE，對于非妊娠患者來說，均是在停止抗凝治療后再發(fā)靜脈血栓栓塞的公認(rèn)危險(xiǎn)因素。既往VTE史的女性在隨后的妊娠中具有較高的VTE風(fēng)險(xiǎn)，但復(fù)發(fā)率的估計(jì)值為0～13%。而Brill-Edwards等[15]的前瞻性研究中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較低（2.4%），所以并不支持所有既往有VTE史的患者均應(yīng)接受產(chǎn)前抗凝預(yù)防治療的說法。但Pabinger等[16]的研究中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)為4%，De Stefano等[17]的研究顯示，妊娠相關(guān)的VTE復(fù)發(fā)率在妊娠期為5.8%，在產(chǎn)褥期為8.3%，均高于Brill-Edwards等的研究。第9版ACCP指南建議對所有既往VTE的孕婦，產(chǎn)前均應(yīng)使用中等量低分子肝素或維生素K拮抗劑預(yù)防6周，有家族性血栓史的女性患有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增加始于妊娠早期，因此預(yù)防應(yīng)從妊娠早期開始。對于產(chǎn)后預(yù)防，用維生素K拮抗劑替代低分子肝素，治療的目標(biāo)是國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）為2.0～3.0，但蛋白質(zhì)C或S缺乏的患者有發(fā)生華法林誘導(dǎo)的皮膚壞死的風(fēng)險(xiǎn)[7]。但有學(xué)者指出，VTE預(yù)防可能會(huì)帶來更多的傷害而不是益處。大多數(shù)住院患者的臨床VTE風(fēng)險(xiǎn)等于或低于低分子肝素的出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。對于本例患者，既有陽性家族血栓史，又有既往產(chǎn)褥期VTE史，產(chǎn)后該患者口服利伐沙班3個(gè)月，隨訪復(fù)查至今，下肢靜脈血栓雖未消失，但并無進(jìn)展及擴(kuò)大。所以本文筆者認(rèn)為對于VTE高危型孕產(chǎn)婦，適當(dāng)?shù)目鼓A(yù)防治療還是利大于弊，產(chǎn)褥期格外需要重視。且如今剖宮產(chǎn)率的增加，更提高了術(shù)后VTE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，因此產(chǎn)前的評(píng)估、產(chǎn)后的嚴(yán)密觀察以及適當(dāng)?shù)目鼓委熆梢詼p少妊娠相關(guān)的復(fù)發(fā)性VTE率。