重癥急性胰腺炎兩次病死高峰的綜合救治

周蒙滔，王春友

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 胰腺炎診治中心，浙江 溫州 325000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院 胰腺外科，湖北 武漢 430022）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）依然是危重病的代表，其病死率高達(dá)15%，且以青壯年高發(fā)，高峰發(fā)病年齡為50歲左右。若獲治愈（包括去除病因等），絕大多數(shù)患者可長期存活。因此，提高SAP的治愈率具有極其重要的臨床意義和社會意義。在SAP的病變過程中存在兩次病死高峰，第一次病死高峰發(fā)生在急性反應(yīng)期，占SAP總病死人數(shù)的64.9%；第二次病死高峰發(fā)生在感染期，占SAP總病死人數(shù)的30.5%，兩次病死高峰合計(jì)占SAP總病死人數(shù)的95%以上。因此，兩次病死高峰是SAP救治的核心與關(guān)鍵。

1 第一次病死高峰的綜合救治

第一次病死高峰的主要病死原因是多臟器功能不全（multiple organ dysfunction，MODS）或多臟器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）。從胰腺壞死發(fā)展至MODS需經(jīng)歷全身炎癥反應(yīng)綜合征（systematic inflammatory response syndrome，SIRS），其中壞死、SIRS、MODS是SAP第一次病死高峰綜合救治的三個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

1.1 創(chuàng)用區(qū)域動脈灌注途徑強(qiáng)化控制壞死是從源頭預(yù)防MODS的基本措施

胰腺壞死是SAP的最主要病理改變，壞死的范圍與程度與MODS的發(fā)生率存在正相關(guān)關(guān)系，可見強(qiáng)化控制壞死有助于降低MODS的發(fā)生。胰腺壞死從啟動到徹底壞死是一個過程，此過程大致需經(jīng)歷10天左右時間，這為我們提供了強(qiáng)化控制壞死的時間窗。如何強(qiáng)化控制壞死呢？兩條途徑：一是研發(fā)新藥，二是提高現(xiàn)有藥物的療效。對于臨床工作者來說，研發(fā)新藥的事我們只能期待；提高藥物療效的事我們可以探索?？刂埔认賶乃赖乃幬镏饕ㄊ褂靡让敢种苿⒁种埔认俜置?、改善微循環(huán)等，此類藥物具有劑量依賴性，胰腺組織劑量越大，療效越佳。改變傳統(tǒng)的靜脈途徑給藥為區(qū)域動脈途徑可顯著提高胰腺組織藥物濃度。第一作者單位自1996年開始對區(qū)域動脈灌注治療SAP展開研究，目前已總結(jié)出規(guī)范化治療方案[1]。動物實(shí)驗(yàn)與臨床研究均證實(shí)，區(qū)域動脈灌注治療能大幅提高胰腺組織藥物濃度、在不增加藥物劑量的前提下達(dá)到強(qiáng)化控制壞死的目的，同時能有效突破血胰屏障提高胰腺組織抗生素濃度，強(qiáng)有力殺滅抵達(dá)胰腺組織的細(xì)菌，是從源頭預(yù)防MODS和壞死繼發(fā)感染的基本措施[2]。

區(qū)域動脈灌注療法，即在DSA導(dǎo)引下，采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管至胰腺供應(yīng)動脈并留置導(dǎo)管，返回病房持續(xù)經(jīng)導(dǎo)管給藥。關(guān)于區(qū)域動脈灌注療法的幾個主要問題：一是臨床適應(yīng)證，二是留置動脈選擇問題，三是序貫灌注藥物組合問題，四是停用指征問題及其他問題。區(qū)域動脈灌注是一項(xiàng)增效的非手術(shù)治療方法，原則上適應(yīng)于所有SAP患者的早期治療，只是部分患者還需聯(lián)合手術(shù)治療。至于留置動脈選擇：理論上認(rèn)為可供選擇的血管包括腹腔干動脈、胃十二指腸動脈、脾動脈等，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為病變以胰頭部壞死為主留置胃十二指腸動脈、以胰尾部壞死為主留置脾動脈、全胰腺壞死則留置腹腔干動脈。第一作者單位的臨床實(shí)踐證實(shí)胃十二指腸是最理想的留置動脈。理想的留置動脈應(yīng)符合兩個條件：一是動脈供應(yīng)能覆蓋整條胰腺，即使影像學(xué)檢查提示以胰頭部或胰尾部壞死為主的病例也應(yīng)覆蓋整條胰腺，主要是因?yàn)橐认賶乃朗且粋€漸進(jìn)的過程，從啟動到徹底壞死需要一段時間，即使早期顯示以胰頭部或胰尾部為主，但隨著病變進(jìn)展也可能會發(fā)展至全胰腺；二是經(jīng)動脈灌注的藥物盡可能多地流向胰腺組織，因流向其他臟器的藥物經(jīng)肝臟代謝后再經(jīng)二次循環(huán)才到達(dá)胰腺組織，其濃度還不如傳統(tǒng)經(jīng)靜脈途徑給藥。脾動脈僅灌注胰體尾部，不能覆蓋全胰腺，且很大部分藥物流注脾臟，因此最不理想；腹腔干動脈能覆蓋全胰腺，但有部分藥物經(jīng)肝固有動脈、脾動脈、胃左動脈流注至肝臟、脾臟、胃，致使利用率也不高，因此也不是很理想；僅有胃十二指腸動脈既能覆蓋全胰腺，又全部流注至胰腺，是最理想的動脈，其前提是要加壓灌注、流速要快。序貫灌注藥物問題，主要從胰腺炎發(fā)生發(fā)展的四大機(jī)制進(jìn)行考慮：“自身消化學(xué)說”認(rèn)為胰酶的提前激活是胰腺炎發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制，從這個角度我們選擇了生長抑素或生長抑素類似物；“白細(xì)胞過度激活”理論認(rèn)為胰腺炎致死不是因?yàn)橐让傅木植肯?，而是白?xì)胞過度激活所致，實(shí)際上就是白細(xì)胞過度激活所致全身炎癥反應(yīng)綜合征，基此我們選擇5-氟尿嘧啶（5-FU，具體機(jī)制見下述）、烏司他丁等；“微循環(huán)障礙”理論認(rèn)為微循環(huán)障礙是胰腺炎病變加重的主要機(jī)制，我們選擇肝素生理鹽水作為溶劑，部分血管造影顯示存在明顯微循環(huán)障礙的患者加用尿激酶；“繼發(fā)感染說”則認(rèn)為胰腺壞死剛開始屬于無菌性壞死，后期繼發(fā)感染，繼發(fā)感染后病變顯著加重，感染的最主要途徑是菌群易位，我們常規(guī)選擇區(qū)域動脈灌注抗生素進(jìn)行預(yù)防。區(qū)域動脈灌注治療一般持續(xù)兩周左右，與急性反應(yīng)期時間基本相當(dāng)；停用指征：（1）癥狀、體征緩解；（2）血、尿淀粉酶基本正常；（3）腹部CT復(fù)查顯示胰腺形態(tài)基本穩(wěn)定；（4）經(jīng)腸內(nèi)營養(yǎng)管滴注或口服生理鹽水腸道能耐受；（5）灌注時間10 d以上。其他需要注意的問題：動脈灌注液總量每日控制在200 mL以內(nèi)；灌注液輸注速度為40 mL/h；禁止從導(dǎo)管進(jìn)行抽血，防止血液凝固堵塞導(dǎo)管；注重導(dǎo)管護(hù)理，預(yù)防導(dǎo)管源性敗血癥。

1.2 創(chuàng)立SIRS調(diào)控技術(shù)抑制過度發(fā)展的SIRS病變過程

創(chuàng)新性采用抗炎、抗氧化、主動誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡三條途徑負(fù)調(diào)控SIRS，使病變局限于SIRS階段，這是從病變過程進(jìn)行MODS的預(yù)防?？寡淄緩秸{(diào)控SIRS，主要是將炎癥后期機(jī)體自身產(chǎn)生的“炎癥剎車劑”——脂氧素A4應(yīng)用于SAP早期，通過抗炎途徑達(dá)到負(fù)調(diào)控SIRS過度發(fā)展的目的[3-4]。抗氧化劑吡咯烷二硫代氨基甲酸酯（PDTC）等也能從SIRS發(fā)生發(fā)展的角度抑制其過度發(fā)展[5]。主動誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡途徑也可抑制SIRS，凋亡與壞死是細(xì)胞死亡最主要的兩種方式，壞死釋放胞內(nèi)容物放大炎癥，而凋亡則使炎癥局限；5-FU能主動誘導(dǎo)參與SIRS發(fā)生發(fā)展最關(guān)鍵的三種細(xì)胞（胰腺腺泡細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）的凋亡，從而抑制SIRS過度發(fā)展[6]。

1.3 創(chuàng)新MODS預(yù)判體系提前預(yù)測MODS發(fā)生，為搶先治療贏得寶貴時機(jī)

在MODS發(fā)生之前通過建立體系預(yù)測MODS的發(fā)生，從而提前采取措施進(jìn)行干預(yù)，以取得更好的療效。我們通過建立分類和回歸樹模型[7]將有可能發(fā)展至SAP的患者從剛?cè)朐旱募毙砸认傺谆颊咧锌焖賲^(qū)分出來，按SAP方案進(jìn)行干預(yù)；構(gòu)建人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)[8]將可能發(fā)生持續(xù)性臟器功能衰竭的患者從SAP患者中區(qū)分出來，提前進(jìn)行干預(yù)，提高臟器功能衰竭的療效。

1.4 建立MODS甄別處理技術(shù)對MODS進(jìn)行精細(xì)化治療，提高搶救成功率

SAP引起的MODS有兩種類型：第一類為暫時性，雖有器官功能衰竭，但經(jīng)支持治療后病情很快好轉(zhuǎn)，病死率低，約占3/4；第二類為持續(xù)性，器官功能衰竭序貫出現(xiàn)，短時間內(nèi)難以逆轉(zhuǎn)，病死率高，約占1/4。第一類患者一般僅需臟器功能替代治療；第二類患者病變復(fù)雜，又分為兩種情形：一是不合并腹腔室間隔綜合征，此類患者除臟器功能替代治療外，還可應(yīng)用間斷短時血液濾過聯(lián)合床旁穿刺引流；二是合并腹腔室間隔綜合征，此類患者臟器功能衰竭的直接原因是腹腔內(nèi)高壓，持續(xù)性腹高壓III級以上的患者有時需行開腹減壓術(shù)。因此，甄別不同情形的MODS，采取相對應(yīng)的治療措施達(dá)精細(xì)化救治的目的，提高M(jìn)ODS的搶救成功率。

筆者采取區(qū)域動脈灌注強(qiáng)化控制胰腺壞死從源頭預(yù)防MODS，SIRS調(diào)控技術(shù)從病變過程預(yù)防MODS，創(chuàng)新預(yù)判體系提前預(yù)測MODS發(fā)生，建立MODS甄別處理技術(shù)對MODS進(jìn)行精細(xì)化治療。作者單位建立的這套“主動預(yù)防”“搶先治療”“精細(xì)化救治”綜合救治方案，能降低MODS的發(fā)生率，提高M(jìn)ODS的搶救成功率。

2 第二次病死高峰的綜合救治

2.1 構(gòu)建“強(qiáng)控壞死-加強(qiáng)營養(yǎng)-防菌易位-局部殺菌”四聯(lián)策略主動預(yù)防壞死繼發(fā)感染

胰腺壞死起始階段屬無菌性壞死，在病變過程中有40%～70%的機(jī)會繼發(fā)細(xì)菌感染，繼發(fā)感染后病死率由10%～20%上升至30%～50%。因此，預(yù)防壞死繼發(fā)感染的發(fā)生尤顯重要。壞死的范圍、程度與繼發(fā)感染的機(jī)會呈正相關(guān)。腸道菌群移位是壞死繼發(fā)感染的最主要途徑，血胰屏障的存在使得胰腺組織的抗生素濃度低下，常規(guī)劑量往往達(dá)不到殺菌的濃度。針對危險(xiǎn)因素，筆者構(gòu)建了“強(qiáng)控壞死-加強(qiáng)營養(yǎng)-防菌易位-局部殺菌”四聯(lián)策略主動預(yù)防壞死繼發(fā)感染。正常胰腺組織具有抗細(xì)菌定植作用，壞死的范圍、程度與繼發(fā)感染的機(jī)會呈正相關(guān)，強(qiáng)化控制胰腺壞死能降低繼發(fā)感染的機(jī)會，筆者采用區(qū)域動脈灌注途徑強(qiáng)化控制胰腺壞死（具體方法如前述），這是預(yù)防繼發(fā)感染的一項(xiàng)基本措施[1]。近乎所有的SAP患者均會發(fā)生腸麻痹，加上長時間禁食等致使腸道菌群易位至壞死組織而繼發(fā)感染。為此，筆者采用大承氣湯灌腸灌胃，起到峻下熱結(jié)、 （加丹參）活血化瘀、 （加元胡）理氣止痛、 （加胡連）清熱解毒等作用，最主要的功效為促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)。常規(guī)的做法是入院當(dāng)天即應(yīng)用大承氣湯200 mL保留灌腸，一天兩次；次日晚上8:00大承氣湯200 mL灌胃，夾管半小時，絕大多數(shù)患者即可排便，若未排便，第三天晚上8:00再重復(fù)一次。排便以后持續(xù)應(yīng)用大承氣湯灌腸，保持胃腸道通暢。排便以后（發(fā)病后3天左右）即開始應(yīng)用腸內(nèi)營養(yǎng)，先后應(yīng)用生理鹽水、米湯、百普力等，早期腸內(nèi)營養(yǎng)最主要是供給腸道內(nèi)細(xì)菌的營養(yǎng)，而不是供給患者營養(yǎng)[9]。這兩項(xiàng)措施有助于防止菌群易位的發(fā)生。最后一道防線是區(qū)域動脈灌注抗生素，因區(qū)域動脈灌注途徑能有效突破血胰屏障，大幅提高胰腺組織的抗生素濃度，強(qiáng)有力殺滅抵達(dá)胰腺組織的細(xì)菌。此四聯(lián)措施覆蓋全過程，不留死角，能有效預(yù)防壞死繼發(fā)感染的發(fā)生。

2.2 區(qū)域動脈灌注抗生素聯(lián)合床旁微創(chuàng)引流治療壞死繼發(fā)感染的早期或疑似病例

筆者單位自2001年開始即采用區(qū)域動脈灌注抗生素聯(lián)合床旁微創(chuàng)引流的方法治療壞死繼發(fā)感染的早期或疑似病例[10]，當(dāng)時的觀點(diǎn)認(rèn)為胰腺壞死感染診斷成立，宜及早手術(shù)治療。但是，早期感染病例由于胰腺局部感染病灶尚未局限，手術(shù)難以達(dá)到清創(chuàng)目的，且常常需要多次手術(shù)才能奏效。我們采用該項(xiàng)技術(shù)化“巨創(chuàng)”為“微創(chuàng)”，使得大部分患者痊愈或轉(zhuǎn)歸為局限性病灶，大幅降低病死率，減少醫(yī)療費(fèi)用。

2.3 壞死繼發(fā)感染后期手術(shù)時機(jī)及手術(shù)方式選擇的原則

手術(shù)仍然是胰腺壞死繼發(fā)感染后期處理的主要手段。如何選擇合理手術(shù)時機(jī)至關(guān)重要。王春友教授團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的手術(shù)時機(jī)抉擇量化評分標(biāo)準(zhǔn)[11]，主要參數(shù)包括營養(yǎng)狀態(tài)與方式、出血狀況、與血管的關(guān)系、腹膜后壞死范圍、壞死組織感染范圍、發(fā)病時間等，≥10分需行手術(shù)治療。該指標(biāo)較為客觀，臨床實(shí)踐證實(shí)能提高單次手術(shù)成功率、降低局部并發(fā)癥發(fā)生率。筆者單位除采用該評分標(biāo)準(zhǔn)選擇手術(shù)時機(jī)外，有時也采用如下簡易指標(biāo)決定手術(shù)時機(jī)：局限性感染病灶、體溫超過38.5 ℃、發(fā)病時間超過3周。

手術(shù)方式主要包括腹腔鏡手術(shù)、腎鏡手術(shù)、圓弧形大切口手術(shù)、小切口手術(shù)等。我們認(rèn)為手術(shù)方式的選擇需遵循兩大原則：一是個體化原則，即不固定某一手術(shù)方式，根據(jù)具體病情選擇合理手術(shù)方式；二是在保證病患安全前提下，盡可能一次性解決壞死感染病灶，徹底清創(chuàng)引流，減少手術(shù)次數(shù)。筆者單位選擇手術(shù)方式的指征是：腹腔鏡手術(shù)適應(yīng)于升結(jié)腸旁溝、降結(jié)腸旁溝為主的局限性病灶，此法應(yīng)用較多；腎鏡手術(shù)適應(yīng)于范圍較小的局限性病灶且已建立穿刺通道，此法應(yīng)用較少；圓弧形大切口手術(shù)適應(yīng)于多發(fā)病灶、病灶間相距較遠(yuǎn)、涉及血管豐富區(qū)，此法應(yīng)用最多；小切口手術(shù)適應(yīng)于表淺的單一局限病灶，此法應(yīng)用最少。

胰腺壞死繼發(fā)感染的綜合救治應(yīng)以預(yù)防為主，防、治并重。筆者單位構(gòu)建的“強(qiáng)控壞死-加強(qiáng)營養(yǎng)-防菌易位-局部殺菌”四聯(lián)策略能主動預(yù)防壞死繼發(fā)感染，顯著降低感染發(fā)生率。區(qū)域動脈灌注抗生素聯(lián)合床旁微創(chuàng)引流治療胰腺壞死繼發(fā)感染早期或疑似病例。手術(shù)仍然是胰腺壞死繼發(fā)感染后期處理的主要手段，準(zhǔn)確把握手術(shù)時機(jī)、合理選擇手術(shù)方式是提高胰腺壞死繼發(fā)感染救治療效的關(guān)鍵所在。