血小板參數(shù)及凝血功能相關(guān)指標(biāo)預(yù)測子癇前期的研究進(jìn)展

任丹玉，王永紅

子癇前期（pre-eclampsia，PE）是一種以妊娠20周后出現(xiàn)高血壓和蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的妊娠期特發(fā)性疾病，可導(dǎo)致肝、腎、腦等多種臟器功能嚴(yán)重受損。全球每年約5萬～6萬例PE孕產(chǎn)婦死亡[1]。PE患者妊娠34周后，短期治療后積極終止妊娠可以獲得良好的母嬰結(jié)局，但34周前終止妊娠會(huì)增加新生兒發(fā)生腦室出血和缺氧缺血性腦病的風(fēng)險(xiǎn)，且入住新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatel intensive care unit，NICU）的時(shí)間延長[2]。研究結(jié)果表明，PE的發(fā)病機(jī)制與凝血纖溶系統(tǒng)失衡有關(guān)，凝血功能的改變出現(xiàn)在疾病早期，通常先于臨床癥狀出現(xiàn)[3-4]。Montagnana等[5]和Townsend等[6]的研究認(rèn)為，血小板參數(shù)、凝血四項(xiàng)、纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）和P-選擇素等可用于PE的預(yù)測?，F(xiàn)對預(yù)測PE的凝血-纖溶功能相關(guān)指標(biāo)及血小板參數(shù)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血小板參數(shù)

血小板計(jì)數(shù)（PLT）主要反映血小板生成和消耗的動(dòng)態(tài)平衡；血小板平均容積（MPV）是評估血小板大小，反映血小板功能和活性的參數(shù)；血小板分布寬度（PDW）直接反映血小板大小變化，體現(xiàn)了血小板的再生情況[7]。PE患者凝血系統(tǒng)激活，消耗大量血小板，反饋性激活血小板再生，MPV和PDW值顯著增加[8]。Han等[9]測量79例正常孕婦、53例輕度PE患者和42例重度PE患者在妊娠早期和妊娠晚期外周血的PLT、MPV，發(fā)現(xiàn)妊娠早期MPV＞8.95 fL預(yù)測PE的敏感度為93%，特異度為22%，準(zhǔn)確度為60.5%，妊娠早期MPV＞9.95 fL預(yù)測重度PE的敏感度為93%，特異度為43%，準(zhǔn)確度為67.1%，MPV對PE的發(fā)生及嚴(yán)重程度的預(yù)測有顯著臨床意義，但是在排除了HELLP綜合征、肝酶異常的患者后，重度PE組和輕度PE組的PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此PLT不能作為PE進(jìn)展的絕對標(biāo)志。Kanat-Pektas等[10]對200例妊娠11～14周婦女進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MPV≥10.5 fL預(yù)測PE的敏感度為66.7%，特異度為63.8%，準(zhǔn)確度為67.0%。AlSheeha等[11]研究表明，PLT＜248×109/L預(yù)測PE的準(zhǔn)確度為 62.4%，PLT/MPV≤31.2預(yù)測PE的準(zhǔn)確度為62.2%。Rezk等[12]于妊娠早中期測量有PE危險(xiǎn)因素的9 522名女性外周血MPV發(fā)現(xiàn)，妊娠中期MPV＞9.55 fL是預(yù)測PE發(fā)展的良好指標(biāo)，敏感度為95.2%，特異度為66.7%，陽性預(yù)測值為87%，陰性預(yù)測值為85.7%，準(zhǔn)確度為86.7%。Chen等[13]對孕27~41周PE和正常孕婦的研究發(fā)現(xiàn)，MPV＞10 fL作為預(yù)測PE的截?cái)嘀禃r(shí)敏感度為77%，特異度為65%，準(zhǔn)確度為74.3%，陽性預(yù)測值為60%，陰性預(yù)測值為81%。

2 凝血四項(xiàng)

凝血四項(xiàng)包括活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）和纖維蛋白原（FIB）。APTT主要反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的改變，PT用于判斷外源性凝血系統(tǒng)的改變，凝血系統(tǒng)激活后，F(xiàn)IB轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，血液黏度增高，血液系統(tǒng)處于高凝狀態(tài)。Han等[9]測量174例孕婦妊娠早期和晚期血液APTT和TT，發(fā)現(xiàn)PE患者妊娠晚期APTT和TT較正常孕婦延長，TT＞12.65 s作為截?cái)嘀殿A(yù)測PE的敏感度為90%，特異度為30%，準(zhǔn)確度為74.3%；PT＞8.95 s作為截?cái)嘀殿A(yù)測PE的敏感度為90%，特異度為13%，準(zhǔn)確度為62.4%，認(rèn)為在妊娠早期TT是預(yù)測PE的理想指標(biāo)。Chen等[13]測量313例妊娠晚期孕婦外周血中FIB含量發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB≤2.87 g/L作為預(yù)測PE的截?cái)嘀禃r(shí)敏感度為68%，特異度為98%，準(zhǔn)確度為87.2%，陽性預(yù)測值為97%，陰性預(yù)測值為82%；FIB≤2.87 g/L作為預(yù)測重度PE的截?cái)嘀禃r(shí)敏感度為84%，特異度為98%，準(zhǔn)確度為92.2%，陽性預(yù)測值為96%，陰性預(yù)測值為93%。

3 血管性血友病因子（vWF）

vWF是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞分泌的具有黏附性的大分子糖蛋白，既能敏感地反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，又能介導(dǎo)血小板黏附[14]。vWF有兩種主要的止血功能，一方面，血管內(nèi)皮損傷時(shí)介導(dǎo)血小板黏附于損傷的血管壁，促進(jìn)血小板之間相互聚集；另一方面，還可以與凝血因子Ⅷ結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，穩(wěn)定其活性，避免被蛋白酶分解[15]。PE患者損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放vWF到血漿中，外周血vWF水平較正常孕婦升高[16-17]。vWF可用于預(yù)測PE，何雪儀等[18]對1 081例孕婦外周血液進(jìn)行前瞻性研究顯示，vWF＞1.63 U/L作為截?cái)嘀禃r(shí)預(yù)測PE的敏感度為68.0%，特異度為84.4%。

4 P-選擇素

P-選擇素又稱血小板α顆粒膜蛋白（GMP-140），是一種由活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞釋放的選擇素黏附分子家族成員之一，膜性P-選擇素和可溶性P-選擇素均是促進(jìn)血栓形成和炎癥過程的激動(dòng)因子[19]。Akolekar等[20]對 8 234 名孕 11～13+6周婦女進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，PE患者外周血P-選擇素高于正常孕婦，P-選擇素聯(lián)合子宮動(dòng)脈血流指數(shù)預(yù)測早發(fā)型和晚發(fā)型PE發(fā)生的準(zhǔn)確度分別為90.3%和83.0%。Youssef等[21]對孕11～13+6周婦女的前瞻性研究表明，P-選擇素預(yù)測晚發(fā)型PE的敏感度為30.8%，特異度為90%，準(zhǔn)確度為65.8%。何雪儀等[18]研究證明，P-選擇素＞1.7 ng/mL預(yù)測PE的敏感度為66.0%，特異度為84.4%。

5 D-二聚體（D-dimer，D-D）

D-D是表示纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物，是纖維蛋白溶解產(chǎn)物。PE患者由于血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，凝血系統(tǒng)激活，血液處于高凝狀態(tài)，大量纖維蛋白形成，此時(shí)繼發(fā)性纖溶過程啟動(dòng)，纖維蛋白被降解，產(chǎn)生D-D。許多研究表明，妊娠晚期PE患者血液中D-D水平高于正常孕婦，重度PE患者血液中的D-D含量高于輕度PE患者[22-24]。Marcq等[25]研究發(fā)現(xiàn)，D-D＞2 170 ng/mL預(yù)測HELLP綜合征的準(zhǔn)確度為69%，敏感度為91%，特異度為40%。Pinheiro等[26]測量108名孕婦外周血D-D含量發(fā)現(xiàn)，D-D預(yù)測重度PE的準(zhǔn)確度為93.8%。Kim等[27]研究表明，D-D＞1.19 mg/L作為截?cái)嘀禃r(shí)預(yù)測嚴(yán)重妊娠期高血壓疾病的準(zhǔn)確度為71%，敏感度為63.3%，特異度為65.9%。

6 PAI-1

PAI-1是血液中抑制組織纖溶酶原激活物（t-PA）的絲氨酸蛋白酶抑制劑，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生[28]。在缺氧和炎性因子刺激下，PE患者血液中PAI-1水平較正常孕婦升高，其對PE具有潛在的預(yù)測價(jià)值[28-31]。Ajibola等[30]檢測妊娠婦女孕20周前外周血PAI-1含量發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為PE者孕20周前血PAI-1含量與正常孕婦比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Bodova等[32]研究發(fā)現(xiàn)，孕24周和孕26周時(shí)PE患者血PAI-1水平高于相應(yīng)孕周的正常孕婦，PAI-1＞77.3 ng/mL預(yù)測PE的準(zhǔn)確度為75.3%，敏感度為84.6%，特異度為66.7%，陽性預(yù)測值為43.9%，陰性預(yù)測值為93.3%。Pinheiro等[26]測量108名孕婦外周血PAI-1含量發(fā)現(xiàn)，PAI-1預(yù)測重度PE的準(zhǔn)確度為87.3%。

7 結(jié)語

MPV、vWF和P-選擇素可于妊娠早中期預(yù)測PE，PLT、TT、FIB 和 D-D 可于妊娠晚期預(yù)測 PE，PAI-1可以對妊娠24～26周的孕婦進(jìn)行預(yù)測。FIB、MPV、PAI-1、P-選擇素和TT具有較高預(yù)測價(jià)值，D-D、PLT和PT次之，其中P-選擇素預(yù)測早發(fā)型PE準(zhǔn)確度較高，預(yù)測晚發(fā)型PE效果欠佳。以上每個(gè)預(yù)測指標(biāo)單獨(dú)使用其敏感度和特異度均不理想，聯(lián)合監(jiān)測上述指標(biāo)可能會(huì)更有效地預(yù)測PE。接下來需進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，選擇多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測研究，取得更為準(zhǔn)確的預(yù)測指標(biāo)，為早期預(yù)防PE提供理論依據(jù)。