婦產(chǎn)科圍手術(shù)期膿毒癥的臨床分析

佟彤，高紅

膿毒癥是感染性疾病的最嚴(yán)重表現(xiàn)之一，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、多器官臟器功能衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等危及生命的并發(fā)癥，顯著提高患者的病死率。膿毒癥的病死率約為25%，如并發(fā)膿毒性休克，患者的病死率可高達(dá)80%[1]。婦產(chǎn)科手術(shù)相關(guān)膿毒癥由于多源自革蘭陰性（G-）桿菌感染，具有其獨(dú)特的臨床特點(diǎn)，患者病情兇險(xiǎn)，常常死于膿毒性休克或多器官功能障礙，同時(shí)隨著廣譜抗生素的大量應(yīng)用，G-桿菌的耐藥現(xiàn)象也日趨嚴(yán)重，給臨床抗感染治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。本研究針對(duì)病例特點(diǎn)、炎癥指標(biāo)變化及病原學(xué)特點(diǎn)回顧性分析近8年來首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦產(chǎn)科合并膿毒癥的病例，為臨床診治提供可靠的依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2011年1月—2017年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院收治的婦科手術(shù)后及產(chǎn)后膿毒癥患者14例。膿毒癥的診斷依據(jù)2008年嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克國際管理指南定義：膿毒癥為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，所有病例資料均有血培養(yǎng)病原微生物感染證據(jù)，且符合以下指標(biāo)中的2項(xiàng)或2項(xiàng)以上：①體溫＞38℃或＜36℃；②心率＞90次/min；③呼吸＞20次/min或二氧化碳分壓[p（CO2）]＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；④白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞13×109/L或＜4×109/L[2]。

1.2 病原學(xué)檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查依據(jù)2008年嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克國際管理指南[2]，在使用抗生素前體溫超過38.5℃時(shí)，至少留取兩個(gè)不同部位血培養(yǎng)需氧、厭氧菌各一瓶。14例患者在出現(xiàn)膿毒癥癥狀后均隨病情變化積極動(dòng)態(tài)觀察血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及凝血五項(xiàng)結(jié)果。將14例患者根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果病原菌種類分組，分為G+組與G-組，比較實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 14例患者的一般情況患者平均年齡（39.14±12.71）歲，住院時(shí)間（12.07±5.88）d。14 例患者膿毒癥發(fā)生時(shí)間，婦科腫瘤術(shù)后2例，婦科良性病變術(shù)后8例，產(chǎn)褥期4例。見表1。

2.2 病原學(xué)依據(jù)及分布14例患者的血培養(yǎng)中均培養(yǎng)出致病菌，其中G-桿菌10例（占71.4%），包括大腸埃希菌8例，洋蔥伯克霍爾德氏菌1例，還有1例患者由于病情好轉(zhuǎn)出院，未進(jìn)一步進(jìn)行藥敏培養(yǎng)，不能明確病原菌具體類型；G+球菌3例（占21.4%），包括表皮葡萄球菌1例，鏈球菌1例，還有1例患者因未進(jìn)一步進(jìn)行藥敏培養(yǎng)不能明確病原菌具體類型；真菌（克柔念珠菌）1例（占7.1%）。見表1。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查分析婦產(chǎn)科膿毒癥患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT均較正常值顯著升高，同時(shí)伴有凝血指標(biāo)異常，見表1。G+球菌組與G-桿菌組白細(xì)胞計(jì)數(shù)、CRP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。凝血指標(biāo)中，G-桿菌組FIB低于G+球菌組（P=0.045），INR（P=0.043）及 D-D（P=0.039）高于 G+球菌組；而2組APTT、PT、TT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

2.4 抗菌藥物的應(yīng)用14例患者初始治療多依據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行抗感染治療，而后依據(jù)血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗菌治療方案。其中6例患者在術(shù)后采用頭孢美唑預(yù)防性抗感染治療，出現(xiàn)發(fā)熱、寒戰(zhàn)等感染中毒癥狀后依經(jīng)驗(yàn)及病情升級(jí)抗生素治療，其中2例改用頭孢哌酮舒巴坦治療，2例改為亞胺培南西司他汀治療，2例改為美羅培南聯(lián)合萬古霉素治療，6例患者升級(jí)抗生素治療后均好轉(zhuǎn)。4例患者在出現(xiàn)感染中毒癥狀后應(yīng)用左氧氟沙星或莫西沙星抗感染治療，其中3例癥狀緩解，1例根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果改為萬古霉素抗感染治療后好轉(zhuǎn)。2例初始采用頭孢曲松治療，1例癥狀緩解，1例升級(jí)為亞胺培南抗感染治療后好轉(zhuǎn)。1例初始治療采用依替米星聯(lián)合奧硝唑治療，感染癥狀持續(xù)，改為亞胺培南西司他汀治療后癥狀緩解。1例初始治療采用頭孢米諾抗感染治療，而后血培養(yǎng)及尿培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)克柔念珠菌，轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院感染科抗真菌治療。

表1 14例患者的一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 G-桿菌組與G+球菌組患者基本情況、病原體情況及實(shí)驗(yàn)室檢查比較 （±s）

表2 G-桿菌組與G+球菌組患者基本情況、病原體情況及實(shí)驗(yàn)室檢查比較 （±s）

組別 n 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L） CRP（mg/L） PCT（ng/mL） FIB（g/L） INR D-D（mg/L） APTT（s） PT（s） TT（s）G-桿菌組 10 18.05±8.42 113.78±76.73 20.26±23.61 2.30±1.65 1.67±0.39 49.06±32.19 55.23±20.87 22.33±11.33 19.41±6.35 G+球菌組 3 18.35±4.57 148.00±71.02 3.99±6.42 5.23±2.48 1.11±0.08 2.71±1.23 26.83±5.00 14.90±6.35 12.20±0.28 t 0.059 0.679 1.142 2.322 2.359 2.411 2.260 1.095 1.537 P 0.954 0.513 0.283 0.045 0.043 0.039 0.050 0.302 0.163

2.5 病情與轉(zhuǎn)歸14例患者中合并膿毒性休克5例，合并肝功能受損4例。14例患者均伴隨不同程度的凝血功能異常，其中嚴(yán)重凝血功能異常（有DIC傾向）5例，經(jīng)過經(jīng)驗(yàn)性抗感染或針對(duì)藥敏結(jié)果給予抗感染治療，12例病情好轉(zhuǎn)后出院，2例轉(zhuǎn)至綜合醫(yī)院ICU治療緩解后出院。

3 討論

2018年中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[3]與2016年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克管理指南[4]接軌將膿毒癥定義為：感染或疑似感染的患者，當(dāng)膿毒性相關(guān)序貫器官衰竭 [sequential（sepsis-related）organ failure assessment，SOFA]評(píng)分較基線升高≥2分，診斷為膿毒癥[3]。該定義與以往指南中的嚴(yán)重膿毒癥診斷相似，這可能是因?yàn)楹喜⑵鞴俟δ苷系K的膿毒癥死亡率明顯增高，目的在于突出膿毒癥對(duì)全身臟器的損害，與無器官功能損害的血流感染區(qū)分，強(qiáng)調(diào)膿毒癥的嚴(yán)重性。本研究14例患者中合并膿毒性休克患者5例，占35.7%，均為G-桿菌感染，其中4例合并肝功能異常，5例休克患者均發(fā)生嚴(yán)重的凝血指標(biāo)異常，提示G-桿菌膿毒癥易合并感染性休克，凝血指標(biāo)的改變對(duì)感染程度及預(yù)后情況有很好的提示作用。

3.1 婦產(chǎn)科圍手術(shù)期合并膿毒癥的特點(diǎn)本研究中主要病原菌為G-桿菌，感染病例10例，占71.4%。所有病例均伴隨著白細(xì)胞、CRP及PCT的顯著升高，但G-桿菌組與G+球菌組間相似。婦產(chǎn)科圍手術(shù)期感染多以G-桿菌為主，故婦產(chǎn)科圍手術(shù)期膿毒癥病原體也以G-桿菌為主，G-桿菌感染一般較G+球菌感染病情更加急重，炎癥反應(yīng)也更加強(qiáng)烈[5]，且更易合并膿毒性休克，但CRP和PCT水平在G-桿菌與G+球菌中是否存在差異目前仍有爭議。Abe等[6]對(duì)251例膿毒癥患者研究中發(fā)現(xiàn)，G-桿菌組較G+球菌組的CRP及IL-6水平顯著升高。王紹鳴等[7]對(duì)108例膿毒癥患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，G-桿菌感染者血清PCT、CRP及內(nèi)毒素水平高于G+球菌感染者。而吳志恒等[5]的研究僅發(fā)現(xiàn)G-桿菌感染者較G+球菌感染者的炎癥反應(yīng)更加嚴(yán)重，而PCT及CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最近的臨床研究多支持G-桿菌膿毒癥患者的PCT及CRP等炎癥指標(biāo)水平顯著高于G+球菌膿毒癥患者，尤其是PCT水平[8-9]。同時(shí)婦產(chǎn)科圍手術(shù)期合并膿毒癥的患者較其他重癥感染導(dǎo)致膿毒癥的患者年輕，且多未合并基礎(chǔ)疾病，抵抗力及免疫反應(yīng)更加強(qiáng)烈而迅速，炎癥反應(yīng)及表現(xiàn)也更加強(qiáng)烈。

G-桿菌組膿毒癥的凝血系統(tǒng)激活較G+球菌組更加嚴(yán)重，本研究中5例存在DIC傾向的患者均出自G-桿菌組，且2組凝血指標(biāo)中FIB（P=0.045）、INR（P=0.043）及D-D（P=0.039）水平差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。機(jī)體對(duì)病原微生物入侵的反應(yīng)不僅包括炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)的作用，還包括同時(shí)發(fā)生的凝血系統(tǒng)激活，感染從多個(gè)方面影響機(jī)體凝血功能造成凝血功能紊亂，如損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活外源性凝血途徑，抑制生理性抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)活性，凝血過程中所生成的多種凝血因子可以反過來促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，它們相互促進(jìn)、相互影響，共同形成了膿毒癥的病理生理過程[10]。嚴(yán)重的凝血系統(tǒng)激活會(huì)導(dǎo)致凝血瀑布的激活及纖溶系統(tǒng)的亢進(jìn)，早期表現(xiàn)為廣泛的微血栓形成，進(jìn)一步發(fā)生凝血因子的耗竭，導(dǎo)致嚴(yán)重的DIC，病死率極高。降低病死率的關(guān)鍵在于早期預(yù)測(cè)到凝血異常的存在，及早預(yù)防或糾正DIC。肝素及低分子肝素不僅可以改善凝血功能，還可以抑制炎癥因子及氧自由基的釋放[11]，修復(fù)血管內(nèi)皮功能[12]。2018年何丹等[13]的Meta分析指出低分子肝素可降低膿毒癥患者28 d病死率，改善預(yù)后，故建議針對(duì)婦科圍手術(shù)期膿毒癥患者早期應(yīng)用低分子肝素抗凝，以預(yù)防DIC的進(jìn)一步發(fā)展，降低膿毒癥的病死率。

3.2 感染病原體情況本研究中G-桿菌感染者以大腸埃希菌為主，G+球菌感染者以金黃色葡萄球菌為主，真菌感染僅1例，為克柔念珠菌。隨著醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，膿毒癥的微生物譜也在不斷變遷。婦產(chǎn)科圍手術(shù)期感染致病菌多為G-桿菌，院內(nèi)G-桿菌感染最常見的致病菌為腸桿菌科細(xì)菌，其中銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）的大腸埃希菌等在各國醫(yī)院內(nèi)感染中呈升高態(tài)勢(shì)[14]。大腸埃希菌是人類腸道常駐菌之一，一般不致病，但在人體正常屏障受損、抵抗力下降等情況下，可引起膿毒癥，大腸埃希菌最主要的耐藥機(jī)制是產(chǎn)ESBLs。我國Mohnarin網(wǎng)監(jiān)測(cè)顯示，2015—2016年大腸埃希菌中ESBLs檢出率為59.4%，雖較前一年檢出率有所下降，但較10年前ESBLs檢出率升高了31.6%[15-16]。院內(nèi)感染另一常見的G-桿菌為非發(fā)酵菌，包括銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌，它們?cè)谧匀唤缰袕V泛分布，對(duì)于全身抵抗力下降或有局部損傷的患者，如進(jìn)行化學(xué)治療的腫瘤者，可導(dǎo)致膿毒癥，病死率多在50%以上[17]。

3.3 抗菌治療對(duì)于膿毒癥的抗感染治療，指南推薦初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療盡可能采取可能覆蓋所有致病菌[細(xì)菌和（或）真菌]，且在疑似感染源組織內(nèi)能達(dá)到有效濃度的單藥或多藥治療；一旦有病原學(xué)依據(jù)，應(yīng)考慮降階梯治療，選擇最恰當(dāng)?shù)膯我恢委焄3]。本研究的14例膿毒癥患者中，應(yīng)用三代頭孢以上廣譜抗生素治療8例，應(yīng)用萬古霉素抗G+球菌治療3例，初始治療便采用左氧氟沙星單一用藥治療且療效滿意的患者3例，所有患者經(jīng)過治療均達(dá)到臨床緩解?？梢娫诓≡瓕W(xué)明確的病例，根據(jù)臨床特點(diǎn)及感染部位經(jīng)驗(yàn)性選擇單一抗生素抗感染治療也可達(dá)到滿意的療效，且單一用藥可以降低耐藥性、二重感染的發(fā)生，是感染性疾病的優(yōu)選方案，但膿毒癥病情進(jìn)展迅速，如初始癥狀嚴(yán)重或病情進(jìn)展極快，又無病原學(xué)依據(jù)，仍建議初始選擇廣譜抗生素治療，積極控制感染。對(duì)于感染癥狀相對(duì)減輕可考慮依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選擇單一抗感染藥物治療，并積極留取藥敏培養(yǎng)，為治療提供病原學(xué)依據(jù)，同時(shí)密切關(guān)注病情進(jìn)展及化驗(yàn)指標(biāo)變化，及時(shí)調(diào)整抗感染方案。

3.4 膿毒血癥的防治由于近年來引起膿毒癥的病原菌對(duì)常用抗感染藥物的耐藥性增加，使膿毒癥的治療面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。合理預(yù)防與及時(shí)治療是降低膿毒癥發(fā)生率與病死率的關(guān)鍵。術(shù)前綜合評(píng)估患者病情及合并癥情況；術(shù)中嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，熟練的手術(shù)操作減少副損傷；術(shù)后做好床邊隔離，減少或防止細(xì)菌的入侵，尤其是銅綠假單胞菌和耐藥性金黃色葡萄球菌的交叉感染；深靜脈置管時(shí)，嚴(yán)格無菌操作，可以預(yù)防膿毒癥的發(fā)生。同時(shí)注意嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者病情變化，及早發(fā)現(xiàn)膿毒癥的早期癥狀，盡早進(jìn)行復(fù)蘇、支持治療，應(yīng)用盡可覆蓋可疑致病菌的廣譜抗生素[18]，并對(duì)合并凝血功能障礙的患者應(yīng)用低分子肝素可以顯著降低膿毒癥的不良預(yù)后及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，婦產(chǎn)科圍手術(shù)期膿毒癥的病原體多為G-桿菌，G-桿菌所致的膿毒癥炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈，表現(xiàn)為白細(xì)胞、CRP及PCT的升高；同時(shí)伴有顯著的凝血系統(tǒng)激活，表現(xiàn)為FIB消耗、D-D升高及INR延長。此類膿毒癥發(fā)展迅速，易發(fā)生膿毒性休克，病死率高，圍手術(shù)期注意觀察患者病情變化及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，有助于早期發(fā)現(xiàn)及診斷膿毒癥。盡早的抗感染治療是治療的關(guān)鍵，尤其可以根據(jù)婦產(chǎn)科圍手術(shù)期膿毒癥的特點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)性選擇針對(duì)G-桿菌的抗生素治療，減少耐藥性及二重感染的發(fā)生。此外早期應(yīng)用低分子肝素預(yù)防DIC對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要。