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    胰島β細(xì)胞自噬細(xì)胞模型的構(gòu)建及中藥的調(diào)控作用研究進(jìn)展

    2019-03-18 03:43:40唐玉香馮曉桃
    關(guān)鍵詞:溶酶體胰島調(diào)控

    唐玉香,馮曉桃

    (1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院,廣西 南寧 530200;2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣西 南寧 530200)

    自噬是一種借助于自噬溶酶體降解細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、細(xì)胞器、病原體等的過(guò)程,當(dāng)細(xì)胞感受到細(xì)胞內(nèi)外自噬信號(hào)(如饑餓、細(xì)胞器損傷等),細(xì)胞漿內(nèi)形成一種膜狀結(jié)構(gòu),并逐漸形成新月狀的脂質(zhì)雙膜結(jié)構(gòu)自噬泡;自噬泡延伸并包裹胞內(nèi)細(xì)胞器、蛋白質(zhì)等,形成自噬體;然后在自噬受體蛋白等的作用下,成熟的自噬體與溶酶體結(jié)合形成自噬溶酶體,自噬溶酶體將自噬體內(nèi)包裹的物質(zhì)消化降解成氨基酸、脂肪酸等,供細(xì)胞再利用[1]。在自噬過(guò)程中,自噬體、自噬泡是自噬的形態(tài)學(xué)特征。而LC3(ATG8)經(jīng)酶解成LC3-Ⅰ,LC3-Ⅰ轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)C3-Ⅱ并定位于自噬體膜上,成為自噬的生化學(xué)標(biāo)志。同時(shí),ULK1(ATG1)去磷酸化后促使產(chǎn)生自噬,Beclin-1(ATG6)參與自噬泡的形成,自噬受體蛋白p62在自噬體與溶酶體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生作用并被自噬溶酶體降解,這三種蛋白也常作為自噬發(fā)生的指標(biāo)。

    胰島β細(xì)胞進(jìn)行性衰竭是2型糖尿?。═2DM)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵。自噬能維持蛋白質(zhì)、細(xì)胞器更新和保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,這對(duì)維持胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、數(shù)量及功能具有重要作用。構(gòu)建胰島β細(xì)胞自噬細(xì)胞模型有助于研究胰島β細(xì)胞功能以及研發(fā)胰島β細(xì)胞保護(hù)劑,本文就近年來(lái)胰島β細(xì)胞自噬細(xì)胞模型的構(gòu)建及中藥調(diào)控的研究綜述如下。

    1 胰島β細(xì)胞自噬細(xì)胞模型的構(gòu)建

    1.1 脂質(zhì)誘導(dǎo) 在游離脂肪酸(FFA)、棕櫚酸(PA)誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞以及高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠胰島內(nèi),自噬體、自噬泡增多,微管相關(guān)蛋白1輕鏈3-Ⅱ(LC3-Ⅱ)蛋白表達(dá)水平升高,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增大,提示PA促進(jìn)胰島β細(xì)胞自噬[2-3]。此外,膽固醇[4]、油酸[5]、ω-3多不飽和脂肪酸[6]等脂質(zhì)同樣被證實(shí)具有誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬的作用。進(jìn)一步研究表明,脂肪酸能夠通過(guò)PKR/JNK信號(hào)途徑、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、cAMP/EPAC2途徑等誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬[2,4-7]。

    1.2 生物化學(xué)制劑誘導(dǎo) 雷帕霉素能夠抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)而上調(diào)自噬水平。體外用雷帕霉素處理離體胰島和胰島β細(xì)胞后,LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)水平升高,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增大[8]。而體內(nèi)用雷帕霉素靜脈滴注小鼠,第2周后小鼠胰島LC3蛋白表達(dá)水平顯著升高[8]。另外,5-氨基咪唑-4-甲酰胺-1-β-D-呋喃核糖苷(AICAR)可通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號(hào)途徑誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬[9]。

    1.3 炎癥因子誘導(dǎo) 在經(jīng)白介素-6(IL-6)處理的INS-1胰島β細(xì)胞以及體內(nèi)持續(xù)輸注IL-6的小鼠胰腺內(nèi)自噬體增多,LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)水平升高及LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增大,提示IL-6能夠誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬[10]。進(jìn)一步研究顯示,IL-6通過(guò)調(diào)控AMPK-mTORC1途徑及激活A(yù)kt-PSTAT3途徑誘導(dǎo)自噬[10]。另外,IL-1β和IFN-γ能夠激活A(yù)MPK-ULK-1軸并抑制mTORC1而誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬[11]。IL-22則能夠進(jìn)一步提高PA誘導(dǎo)的胰島β細(xì)胞自噬水平,進(jìn)而改善胰島β細(xì)胞氧化應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[12]。

    1.4 基因敲除 用shRNA慢病毒敲除MIN6細(xì)胞脂滴蛋白2(PLIN2)基因,繼而用衣霉素處理6 h后,細(xì)胞LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增大,p62蛋白表達(dá)水平下降,提示敲除PLIN2能夠誘發(fā)胰島β細(xì)胞自噬[13]。而沉默MIN6細(xì)胞Nck1基因則增加PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)的基礎(chǔ)活性及增加PERK下游sestrin2的表達(dá),進(jìn)而通過(guò)AMPK依賴和非AMPK依賴性信號(hào)途徑抑制mTORC1活性,促進(jìn)胰島β細(xì)胞自噬[14]。

    1.5 藥物誘導(dǎo) 羅格列酮處理INS-1細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)自噬體增多,LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)增強(qiáng),表明羅格列酮具有誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬的作用[15]。利拉魯肽能夠促進(jìn)糖尿病小鼠胰島自噬基因ATG5蛋白表達(dá)以及LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化,從而增強(qiáng)胰島β細(xì)胞自噬[16]。而二甲雙胍也能夠增強(qiáng)FFA誘導(dǎo)下胰島β細(xì)胞自噬,這與AMPK依賴性途徑相關(guān)[17]。

    1.6 其他 盡管在饑餓狀態(tài)下,胰島β細(xì)胞自噬水平受到抑制[18],但間歇性禁食能夠維持肥胖糖尿病小鼠胰島β細(xì)胞自噬[19]。間歇性缺氧也能誘導(dǎo)大鼠胰島和INS-1細(xì)胞自噬,其機(jī)制與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的PERK/eIF2α/ATF4信號(hào)途徑有關(guān)[20]。

    2 中藥對(duì)胰島β細(xì)胞自噬的調(diào)控作用

    復(fù)方中藥津力達(dá)顆粒(JLDG)具有“健脾津”的作用,而通心絡(luò)膠囊具有“通脾絡(luò)”的功效,二者聯(lián)用使“脾復(fù)健運(yùn)”,達(dá)到治療T2DM的作用。研究表明,用JLDG、通心絡(luò)膠囊分別干預(yù)T2DM大鼠6周,大鼠胰腺Beclin-1、ATG7蛋白表達(dá)水平明顯升高,p62蛋白表達(dá)下降;二者聯(lián)用,上述變化更明顯[21]。而將JLDG干預(yù)NIT-1胰島β細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)自噬體增多,LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)水平升高[22]。進(jìn)一步研究提示,JLDG是通過(guò)激活A(yù)MPK途徑誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬[22]。消渴平(由黃芪、天花粉、丹參、葛根、沙苑子、枸杞子、知母、人參、黃連、天冬、五味子、五倍子組成)也用于治療T2DM,同樣具有誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞自噬的作用,其機(jī)制與mTOR信號(hào)途徑相關(guān)[23]。

    山柰酚是一種黃酮,存在于荷葉、銀杏、蒲黃、萹蓄等中藥中,將它干預(yù)PA誘導(dǎo)的RIN-5F胰島β細(xì)胞48 h后,細(xì)胞內(nèi)自噬體增加,Beclin-1、ULK1、ATG5、ATG7及LC3b基因表達(dá)上調(diào),LC3-Ⅱ蛋白表達(dá)水平升高,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值增大,p62蛋白表達(dá)水平下降,表明山柰酚能夠促進(jìn)PA誘導(dǎo)下胰島β細(xì)胞自噬[24]。進(jìn)一步研究揭示,山柰酚調(diào)控自噬的機(jī)制與AMPK/mTOR信號(hào)途徑密切相關(guān)[24]。此外,黃連提取物小檗堿能夠激活A(yù)MPK,促進(jìn)胰島β細(xì)胞自噬[25]。水飛薊提取物水飛薊賓則通過(guò)抑制mTOR信號(hào)通路誘導(dǎo)INS-1細(xì)胞自噬,保護(hù)胰島β細(xì)胞免受TNFα及IL-1β的損害[26]。地骨皮提取物同樣能夠提高胰島β細(xì)胞自噬水平[27],但是其干預(yù)胰島β細(xì)胞自噬的分子機(jī)制尚未見報(bào)道。

    另一方面,部分中藥還具有負(fù)性調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞自噬的作用。復(fù)方中藥玉女煎治療2型糖尿病大鼠4周后,胰島自噬基因LC3蛋白表達(dá)水平下降,表明玉女煎能夠下調(diào)胰島自噬水平[28]。此外,人參提取物能夠減少他克莫司(Tac)誘導(dǎo)的小鼠胰島β細(xì)胞、INS-1細(xì)胞內(nèi)自噬體的形成,降低LC3B-Ⅱ/LC3B-Ⅰ比值,抑制自噬溶酶體降解,進(jìn)而通過(guò)調(diào)控自噬抑制Tac誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激,改善胰島β細(xì)胞功能[29]。

    3 小結(jié)

    綜上所述,脂質(zhì)、生物化學(xué)制劑、炎癥因子、基因敲除、藥物等均可成功誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞產(chǎn)生自噬,事實(shí)上,自噬是一把雙刃劍,適度自噬有利于調(diào)控胰島β細(xì)胞的結(jié)構(gòu)、數(shù)量及功能,過(guò)度自噬則導(dǎo)致胰島β細(xì)胞損傷甚至發(fā)生自噬性死亡,而胰島β細(xì)胞自噬不足則會(huì)促進(jìn)糖尿病進(jìn)程。目前,中藥調(diào)控胰島β細(xì)胞自噬的研究還很有限。研究發(fā)現(xiàn)少量中藥對(duì)胰島β細(xì)胞自噬具有調(diào)控作用,但潛在的機(jī)制尚未完全清楚;另一方面,其他中藥如石斛[30]、烏椹子葉方(何首烏、桑椹、桑葉、決明子)[31]等也具有調(diào)控胰島β細(xì)胞功能的作用,但這些功能是否與自噬有關(guān)呢?還有待進(jìn)一步研究。

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