血清心肌肌鈣蛋白水平與糖尿病腎臟疾病的關(guān)系

傅雯雯 楊菊紅 單春艷

天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院糖尿病腎病科，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)激素與發(fā)育重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(天津醫(yī)科大學(xué))，天津市代謝性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津醫(yī)科大學(xué)代謝病醫(yī)院內(nèi)分泌研究所 300070

糖尿病腎臟疾病(DKD)是糖尿病患者最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為30%～40%[1]，是導(dǎo)致終末期腎病(ESRD)的主要原因[2]。DKD起病隱匿，初期癥狀不典型，一旦出現(xiàn)持續(xù)性白蛋白尿，腎功能逐步下降的過(guò)程將不可逆轉(zhuǎn)，絕大多數(shù)患者都會(huì)很快進(jìn)展為ESRD[3]。故尋找DKD患者腎功能下降的早期標(biāo)志物尤為重要。近年研究發(fā)現(xiàn)，血清心肌肌鈣蛋白(cTn)不僅是心肌損傷的標(biāo)志物，而且與DKD患者的腎功能下降相關(guān)，已成為糖尿病并發(fā)癥的潛在標(biāo)志物[4]。現(xiàn)就血清cTn水平與DKD關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 肌鈣蛋白概述

cTn具有心臟專(zhuān)一性，在心肌細(xì)胞中含量豐富，其同工酶心肌肌鈣蛋白I(cTnI)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)具有較高的心臟特異性[5]。cTnT較cTnI敏感性更好，因此，可作為診斷早期心肌損害和心肌梗死的標(biāo)志[6]。既往對(duì)cTn的研究主要集中在冠心病、心肌梗死和非2型糖尿病(T2DM)相關(guān)的慢性腎臟疾病(CKD)等領(lǐng)域[7-8]。最新研究發(fā)現(xiàn)，DKD也與血清cTn水平密切相關(guān)，血清cTn水平升高不僅提示亞臨床心肌損傷，而且對(duì)DKD患者的腎功能下降有預(yù)測(cè)作用，可能成為預(yù)測(cè)早期腎功能衰退的標(biāo)志物[4,9-11]。

2 血清cTn水平升高與DKD之間的關(guān)系

在血清cTn水平升高的非急性冠狀動(dòng)脈綜合征人群中的隨訪(fǎng)研究顯示，糖尿病患者相對(duì)于其他患者血清cTn水平更高。Gidding等[12]在無(wú)明顯急性冠狀動(dòng)脈綜合征的糖尿病人群中進(jìn)行的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，約34.2%的糖尿病患者存在血清cTn水平升高(≥0.01 μg/L)。Langsford等[13]在1 157例CKD患者(包括663例DKD患者)中進(jìn)行的44個(gè)月的隨訪(fǎng)研究顯示，與其他CKD患者相比，DKD患者有較高水平的cTnI和氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)。Kim等[14]在韓國(guó)CKD人群(包括519例DKD患者)中的研究發(fā)現(xiàn)，DKD患者的高敏肌鈣蛋白(hsTnT)水平與估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)(P<0.001)和尿白蛋白肌酐比率(ACR)(P=0.001)顯著相關(guān)。

進(jìn)一步研究表明，血清cTn與DKD的關(guān)系可能有3種：DKD通過(guò)能量代謝障礙、神經(jīng)體液因子激活、異常的纖溶、凝血機(jī)制、毒素升高等途徑導(dǎo)致亞臨床心肌損傷，引起cTn水平升高；心臟微血管病變與腎臟微血管病變并行，cTn水平升高與DKD同時(shí)發(fā)生；cTn水平升高可能早于DKD，其提示心肌損傷、心臟收縮及泵功能受損，繼而加速腎功能惡化。

2.1 DKD引起血清cTn水平升高的機(jī)制

2.1.1 引起能量代謝障礙 慢性高血糖是DKD的關(guān)鍵啟動(dòng)因子，也是DKD引起cTn水平升高的首要因素。與糖尿病患者相比，DKD患者存在更為嚴(yán)重的糖、脂代謝紊亂，如較高水平的HbA1c。最近已發(fā)現(xiàn)hsTnT與HbA1c密切相關(guān)[4]。一方面，DKD患者長(zhǎng)期血糖控制不佳，高血糖可以通過(guò)氧化呼吸鏈產(chǎn)生過(guò)量的活性氧簇，進(jìn)而激活心肌損傷的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C的激活以及晚期糖基化終末產(chǎn)物的增加，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致血清cTn水平升高[15]。另一方面，高糖狀態(tài)下，心肌細(xì)胞表現(xiàn)出脂肪酸β氧化增加以及葡萄糖氧化能力降低，導(dǎo)致心肌細(xì)胞中脂肪酸的堆積，引起活性氧簇、神經(jīng)酰胺的生成過(guò)多，誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，使cTn進(jìn)入血液循環(huán)[16-17]。DKD患者顯著的糖、脂代謝紊亂可直接影響線(xiàn)粒體功能，導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝異常，損傷心肌細(xì)胞功能，誘發(fā)亞臨床心肌細(xì)胞損傷，從而升高血清cTn水平[18]。

2.1.2 影響神經(jīng)體液因子 糖尿病發(fā)展至DKD階段時(shí)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)以及鈣穩(wěn)態(tài)失衡成為引起心肌損傷的重要因素[19]。RAAS的異常激活會(huì)導(dǎo)致全身血管收縮和水鈉潴留，增加心臟負(fù)荷，影響心肌的血供，同時(shí)還增加氧化應(yīng)激、炎性因子釋放以及神經(jīng)激素的活化，導(dǎo)致心肌纖維化以及心肌肥厚；SNS過(guò)度興奮能夠?qū)е滦呐Kβ腎上腺素能受體的密度和敏感性降低、心肌細(xì)胞肥大，并且通過(guò)增加神經(jīng)肽Y的表達(dá)，促進(jìn)新生血管內(nèi)膜的形成，導(dǎo)致心肌細(xì)胞供血不足，發(fā)生缺血性微梗死；異常的血糖、過(guò)氧化物累積等因素導(dǎo)致鈣泵活性降低，肌質(zhì)網(wǎng)攝取Ca2+能力減弱，同時(shí)Na+-Ca2+交換、Na+-H+交換功能障礙，共同導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，影響心肌收縮力和興奮性，導(dǎo)致心功能不全。

2.1.3 引起異常的纖溶、凝血 DKD狀態(tài)下，高血糖、胰島素抵抗、內(nèi)皮功能障礙和炎性反應(yīng)導(dǎo)致多種凝血因子水平升高，包括組織因子、凝血因子Ⅶ、Ⅷ，凝血酶和纖維蛋白原；也導(dǎo)致纖溶酶原激活物抑制劑-1水平升高，其抑制組織型纖溶酶原激活物誘導(dǎo)的纖溶酶原產(chǎn)生纖溶酶，從而促使血凝塊溶解減少，使機(jī)體處于一種低纖維蛋白溶解狀態(tài)；另外，高糖狀態(tài)下一氧化氮生物利用度降低，引起血小板活化增加，血栓形成和血管收縮，這種血栓形成前環(huán)境導(dǎo)致心臟微循環(huán)栓塞、心肌供血供氧障礙，引起心肌細(xì)胞缺血性損傷[20]。

2.1.4 引起毒素堆積 DKD患者常伴隨一系列毒素的逐漸累積，可引起貧血、血栓形成、血管病變，導(dǎo)致廣泛的全身炎性反應(yīng)、血管內(nèi)皮功能障礙，使心肌發(fā)生缺血性損傷；毒素也可直接作用于心肌細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞淀粉樣變、纖維化以及微小壞死，使血清cTn水平升高[21]。

2.2 血清cTn水平升高與DKD并行發(fā)生 冠狀動(dòng)脈微血管系統(tǒng)可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)，滿(mǎn)足心肌細(xì)胞的氧氣和能量供應(yīng)。心肌微血管床位于心肌內(nèi)，占心臟血容量的90%。糖尿病心臟微血管病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈周?chē)w維化，小動(dòng)脈增厚，局灶性收縮，微血管迂曲，毛細(xì)血管基底膜增厚，毛細(xì)血管微動(dòng)脈瘤和毛細(xì)血管密度降低。內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗既是早期冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙的主要原因，又是腎臟微血管病變的重要因素[22]。Hellemons等[23]認(rèn)為，全身炎性反應(yīng)可能與心臟及腎臟微血管床功能障礙同時(shí)發(fā)生有關(guān)。在高糖狀態(tài)下，晚期糖基化終末產(chǎn)物、活性氧簇產(chǎn)生增多、二?；视?蛋白激酶C通路激活，會(huì)引起廣泛的微血管炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能障礙，從而導(dǎo)致腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增寬、腎小球硬化和心肌細(xì)胞的缺血、缺氧性損傷；胰島素抵抗還通過(guò)加重腎小球的高濾過(guò)狀態(tài)以及削弱胰島素介導(dǎo)的心臟微循環(huán)灌注增加效應(yīng)，同時(shí)導(dǎo)致腎功能損傷和心肌損傷標(biāo)志物cTn自微梗死心肌中釋放；此外，供養(yǎng)神經(jīng)的微血管發(fā)生病變，引起軸突變性，使神經(jīng)纖維發(fā)生脫髓鞘改變，最終導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)病變，從而影響心臟的舒縮功能和節(jié)律性[24]。

因此，DKD的發(fā)生和心肌損傷導(dǎo)致的血清cTn水平升高均由微血管病變引起，二者的發(fā)生可能是并行的。

2.3 cTn升高提示心肌損傷，并可導(dǎo)致DKD腎功能的下降 DKD的發(fā)生、發(fā)展是多因素作用的結(jié)果，其中心肌損傷對(duì)于腎功能的影響不容忽視。Selvin等[25]在社區(qū)中選取9 331名非糖尿病、糖尿病前期及糖尿病人群進(jìn)行了6年的隨訪(fǎng)，發(fā)現(xiàn)血清hsTnT水平升高提示亞臨床心肌損傷，這種損傷在糖尿病前期及糖尿病期即出現(xiàn)，早于DKD的發(fā)生。Desai等[26]揭示了DKD患者的心肌損傷標(biāo)志物(hsTnT、NT-proBNP)與ESRD的進(jìn)展有關(guān)。達(dá)拉斯心臟病研究項(xiàng)目認(rèn)為，cTn水平升高與CKD患者的左心室增厚及收縮功能不全有關(guān)，心臟收縮功能受損可通過(guò)影響腎臟血流灌注和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)而導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能下降[27]。

最新研究顯示，25%的T2DM患者在沒(méi)有白蛋白尿的情況下已出現(xiàn)腎功能損傷，尿白蛋白并不能完全反映腎功能早期受損情況[28]。基于上述研究，人們開(kāi)始探索心肌損傷標(biāo)志物cTn能否成為預(yù)測(cè)DKD早期腎功能減退的新標(biāo)志物。

Welsh等[29]研究發(fā)現(xiàn)，hsTnT聯(lián)合NT-proBNP能夠提高對(duì)糖尿病微血管病變的預(yù)測(cè)，特別是對(duì)DKD的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。Bidadkosh等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在DKD患者中，hsTnT聯(lián)合NT-proBNP能夠預(yù)測(cè)腎功能減退。Hellemons等[23]研究發(fā)現(xiàn)，hsTnT可以預(yù)測(cè)DKD患者白蛋白尿的進(jìn)展。Jenks等[31]對(duì)1 066例T2DM患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為6.7年，發(fā)現(xiàn)hsTnT能夠預(yù)測(cè)T2DM患者腎功能減退，能夠使腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的凈重新分類(lèi)指數(shù)(NRI)顯著改善16.3%(P=0.02)，并且更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，hsTnT水平升高發(fā)生在T2DM出現(xiàn)腎功能損傷之前。Galsgaard等[4]對(duì)900例1型糖尿病患者進(jìn)行了12年隨訪(fǎng)，其中458例發(fā)展為DKD，該研究首次發(fā)現(xiàn)，在1型糖尿病人群中hsTnT可以預(yù)測(cè)DKD患者eGFR的下降，hsTnT水平每升高1倍，eGFR年均降低2.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1。

關(guān)于血清cTn水平升高預(yù)測(cè)DKD患者腎功能下降的機(jī)制，Welsh等[29]認(rèn)為，血清cTn對(duì)腎功能下降的預(yù)測(cè)主要是由于心臟和腎臟微血管病變同時(shí)發(fā)生，而心肌組織對(duì)于缺血、缺氧的敏感性較高，在T2DM發(fā)生微血管病變時(shí)，心肌細(xì)胞處于異常代謝及缺血狀態(tài)，更容易發(fā)生損傷；因此，TnT水平升高反映T2DM的早期微血管病變，并且早于尿白蛋白的產(chǎn)生，從而可能預(yù)測(cè)DKD患者早期腎功能下降。

目前普遍認(rèn)為，cTn可能通過(guò)引起心臟泵功能障礙以及神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)異常來(lái)影響腎功能，從而預(yù)測(cè)腎功能下降。當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)缺血性損傷以及牽拉損傷后，局部心肌細(xì)胞可能出現(xiàn)凋亡或纖維化，使心臟的泵功能受損(心輸出量與平均動(dòng)脈壓的乘積降低)，而DKD患者存在廣泛的微血管病變和腎臟RAAS的異常激活，會(huì)造成腎臟血流自身調(diào)節(jié)的異常，影響腎臟的血流灌注，引起腎小球毛細(xì)血管靜水壓降低，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)功能下降[31]。腎臟灌注壓下降后，會(huì)激活SNS和RAAS，代償性引起血管收縮、水鈉潴留，使血容量增加，同時(shí)舒張入球小動(dòng)脈，收縮出球小動(dòng)脈，維持腎小球的正常濾過(guò)功能，但隨著神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的持續(xù)激活，機(jī)體出現(xiàn)失代償狀態(tài)，腎功能持續(xù)惡化。已有動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了糖尿病大鼠會(huì)同時(shí)發(fā)生心臟和腎臟功能障礙，并且心臟損傷會(huì)加速腎臟疾病的進(jìn)展。因此，血清cTn主要通過(guò)影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)腎功能的情況。

綜上所述，血清cTn水平升高與DKD既可能互為因果又可能同時(shí)發(fā)生，而最重要的是血清cTn水平升高對(duì)DKD 患者腎功能的減退有預(yù)測(cè)作用。

3 展望

cTn可能成為預(yù)測(cè)DKD患者早期腎功能減退的新標(biāo)志物。血清cTn水平升高普遍存在于非急性心肌損傷的DKD患者中，不僅提示DKD患者合并心肌的亞臨床損傷，而且其對(duì)腎功能減退的預(yù)測(cè)作用可能優(yōu)于尿白蛋白，對(duì)于DKD的早發(fā)現(xiàn)、早治療具有重要的指導(dǎo)意義，有助于臨床醫(yī)師對(duì)DKD人群中未來(lái)發(fā)生腎功能衰退的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行識(shí)別，并盡早進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)。