外源性胰島素抗體綜合征一例

李進(jìn) 倪學(xué)健 狄紅杰 劉超

1蘇州市相城區(qū)太平街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心糖尿病科，蘇州 215137； 2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，南京 210028

胰島素注射是糖尿病治療的重要手段之一，外源性胰島素常常誘發(fā)體內(nèi)的免疫反應(yīng)。糖尿病患者在使用外源性胰島素后產(chǎn)生胰島素自身抗體(IAA)，出現(xiàn)高胰島素血癥，表現(xiàn)為血糖波動(dòng)大、反復(fù)低血糖癥和明顯胰島素抵抗等一組臨床綜合征，稱為外源性胰島素抗體綜合征(Exogenous insulin antibody syndrome，EIAS)[1]。此病臨床罕見，現(xiàn)報(bào)道蘇州市相城區(qū)太平街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心糖尿病科近期診治的1例EIAS，旨在提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例介紹

患者，男性，55歲，因“反復(fù)口干多飲10年，間斷饑餓、多汗5個(gè)月”于2018年2月18日入院。2008年5月患者因口干、多飲，空腹血糖20.1 mmol/L，血清IAA、胰島細(xì)胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)均陰性，診斷為“2型糖尿病”，予格列齊特緩釋片30 mg qd口服。2014年8月因“股骨頸骨折”手術(shù)改為門冬胰島素30早18 U、晚12 U皮下注射，血糖控制尚可。2016年3月出現(xiàn)視物模糊。2017年9月開始間斷出現(xiàn)夜間及中餐前饑餓、多汗癥狀，發(fā)作時(shí)測(cè)末梢血糖2.1～3.8 mmol/L，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)大，空腹血糖 4～6 mmol/L，餐后2 h血糖(2 hPBG)17～28.3 mmol/L，外院查空腹胰島素(FINS)>1 000 mU/L，空腹C肽(FC-P)為2.59 μg/L，IAA抗體陽(yáng)性，繼續(xù)予以門冬胰島素30早、晚皮下注射，最高日劑量73 U。2018年1月起低血糖發(fā)作頻繁，逐漸減少胰島素劑量后仍有發(fā)作。2018年2月10日夜間再次出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，末梢血糖2.9 mmol/L，自停用胰島素后仍有低血糖發(fā)生，為進(jìn)一步治療入院。既往體健，否認(rèn)服用巰基類藥物。查體：血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，身高168 cm，體重70 kg，體重指數(shù)24.81 kg/m2，腰圍95 cm。神志清，精神稍軟，體型適中，無多毛、黑棘皮征。心、肺、腹(-)，雙下肢無水腫。輔助檢查：空腹血糖6.53 mmol/L；HbA1c 10.6%；電化學(xué)發(fā)光法測(cè)FINS>1 000 mU/L(2.60～24.90 mU/L)、FC-P 7.29 μg/L(1.1～4.4 μg/L)；IAA(+)、ICA(-)、GADA(-)；肝腎功能、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、促腎上腺皮質(zhì)激素、血皮質(zhì)醇、血生長(zhǎng)激素、性激素六項(xiàng)及胰腺CT均未見異常。超聲：雙側(cè)頸動(dòng)脈竇-頸內(nèi)動(dòng)脈起始段內(nèi)膜區(qū)和雙側(cè)股總-腘動(dòng)脈粥樣硬化伴硬斑塊形成。眼底攝片：雙眼輕度糖尿病視網(wǎng)膜病變。治療：停用胰島素，監(jiān)測(cè)七點(diǎn)血糖。其中3：00、11：00兩次低血糖發(fā)生時(shí)，相應(yīng)的空腹血糖、FINS、FC-P分別為2.7 mmol/L、>1 000 mU/L、6.37 μg/L和3.2 mmol/L、>1 000 mU/L、6.19 μg/L。2月22日行3 h 口服葡萄糖耐量試驗(yàn)檢查(表1)，復(fù)查IAA陽(yáng)性，考慮EIAS。2月23日予調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，減少淀粉類食物攝入，二甲雙胍0.5 g tid、阿卡波糖100 mg tid、達(dá)格列凈10 mg qd口服?；颊邿o低血糖發(fā)生，4個(gè)月后查IAA陰性，出院后隨訪情況見表2。

表1 3 h OGTT試驗(yàn)結(jié)果(2018年2月22日)

注：OGTT：口服葡萄糖耐量試驗(yàn)

表2 血糖監(jiān)測(cè)、胰島素和C肽動(dòng)態(tài)變化

注：FBG：空腹血糖；2 hPBG：餐后2 h血糖；FINS：空腹胰島素；2 h INS：餐后2 h胰島素；FC-P：空腹C肽；2 hC-P：餐后2 h C肽

2 討論

EIAS目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上對(duì)于糖尿病患者使用外源性胰島素一段時(shí)間后出現(xiàn)反復(fù)夜間或餐后晚期低血糖；餐后高血糖，血糖波動(dòng)大，與低血糖呈交替現(xiàn)象；血IAA陽(yáng)性；高胰島素血癥，血清胰島素水平遠(yuǎn)超過C肽水平，胰島素、C肽分離；排除其他原因低血糖則考慮EIAS。本患者完全符合EIAS的臨床特點(diǎn)，排除其他原因低血糖，停用胰島素改口服降糖藥物后無低血糖發(fā)生，故診斷為EIAS。

EIAS發(fā)生低血糖及血糖波動(dòng)大可能與高親和力低容量型胰島素抗體有關(guān)[2]：進(jìn)食刺激分泌的胰島素與體內(nèi)大量血清IAA結(jié)合，不能發(fā)揮生理效應(yīng)，導(dǎo)致餐后高血糖；當(dāng)餐后血糖高峰過后，結(jié)合的胰島素逐漸解離，發(fā)揮生物活性，產(chǎn)生夜間或餐后晚期低血糖。此種機(jī)制類似于經(jīng)典的胰島素自身免疫綜合征(IAS)，IAS是針對(duì)自身胰島素產(chǎn)生的抗體，具有低親和力高容量型特點(diǎn)，低血糖發(fā)作通常較EIAS頻繁、嚴(yán)重；而EIAS是針對(duì)外源性胰島素產(chǎn)生的抗體，具有高親和力低容量型特點(diǎn)，胰島素抵抗更為明顯。低血糖發(fā)作時(shí)血清胰島素水平遠(yuǎn)超過C肽水平，可能是因?yàn)闇y(cè)定的胰島素包括游離胰島素、與抗體結(jié)合的胰島素以及部分胰島素原的濃度，而C肽則是游離C肽與自身抗體結(jié)合的胰島素原的濃度，由于血中胰島素原所占比例低，故C肽水平遠(yuǎn)低于胰島素水平。

EIAS主要與異常胰島素病、經(jīng)典IAS和胰島素瘤鑒別。(1)異常胰島素病：由胰島素基因突變引起的高胰島素血癥或高胰島素原血癥稱為異常胰島素病[3]。多見于糖耐量異常或僅需飲食控制即可達(dá)標(biāo)的糖尿病患者，空腹胰島素水平可達(dá)70～100 mU/L；對(duì)外源性胰島素反應(yīng)正常。該患者臨床表現(xiàn)不符合異常胰島素病。(2)經(jīng)典IAS：由血中非外源性胰島素誘導(dǎo)的高濃度免疫活性胰島素和高效價(jià)IAA所引起的反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性低血糖癥[4]。該患者臨床表現(xiàn)和IAS非常相似，但胰島素抗體由外源性胰島素誘導(dǎo)產(chǎn)生，不符合經(jīng)典IAS。(3)胰島素瘤：主要區(qū)別在于：①胰島素瘤導(dǎo)致的低血糖多發(fā)生在空腹，而EIAS導(dǎo)致的低血糖在空腹、夜間和餐后晚期均可發(fā)生。②進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)，胰島素瘤患者血糖濃度呈低平曲線，而EIAS患者表現(xiàn)為餐后顯著高血糖。③胰島素瘤的胰島素升高水平一般不超過正常值10倍，且與C肽升高水平基本平行；而EIAS的胰島素升高水平常高于正常值10倍，且與C肽不平行，呈分離現(xiàn)象。④影像學(xué)檢查如胰腺CT、MRI等在胰島素瘤者?？砂l(fā)現(xiàn)占位病變，而EIAS患者多為陰性，本病患者胰腺CT未見異常，且隨訪至今患者病情逐漸好轉(zhuǎn)。以上臨床特點(diǎn)均與胰島素瘤不符。

EIAS的治療除生活方式改變外，還有停用胰島素改口服降糖藥物或替換胰島素制劑以及糖皮質(zhì)激素、血漿置換、免疫抑制劑等治療。本患者停胰島素改口服降糖藥物后，未再發(fā)生低血糖，復(fù)查IAA抗體陰性，血糖平穩(wěn)達(dá)標(biāo)。

本病預(yù)后良好，由于臨床罕見且容易漏診，平時(shí)工作中對(duì)于使用胰島素一段時(shí)間后反復(fù)出現(xiàn)夜間或餐前低血糖，餐后高血糖，血糖波動(dòng)大，單純?cè)鰷p胰島素劑量或更換胰島素劑型效果不佳的患者要考慮EIAS的可能，盡早完善IAA、血清免疫活性胰島素和C肽檢測(cè)明確診斷，提高臨床診療能力。