成人隱匿性自身免疫性糖尿病患者的脂代謝特點(diǎn)及其與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

譚璐 閆彩鳳 曾純 陳晴 宮祎慧

1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院國家代謝疾病研究中心，長沙 410000; 2江蘇省蘇北人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，揚(yáng)州 225001

糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)是1型糖尿病中的一種，其自身胰島相關(guān)抗體陽性，β細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，但臨床表現(xiàn)和2型糖尿病相似，病程進(jìn)展較1型糖尿病慢，發(fā)病初始多不依賴胰島素治療，常被誤診為2型糖尿病[2]。因此，目前對(duì)LADA導(dǎo)致心血管事件和相關(guān)致死率的研究數(shù)量有限。本研究分析LADA患者的脂代謝及頸動(dòng)脈粥樣硬化情況，以期提高對(duì)LADA患者心、腦血管疾病的防治，降低相關(guān)致死率。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 所有研究對(duì)象為2017年1月1日至2018年6月1日，在蘇北人民醫(yī)院住院部和體檢中心登記者。LADA組入組標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)定性試驗(yàn)陽性；起病年齡≥18歲；起病后半年以上未使用胰島素治療[2]，起病至今不超過兩年。典型1型糖尿病組(TT1DM組)入組標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；GADA定性試驗(yàn)陽性；起病年齡≥18歲；起病半年內(nèi)即開始使用胰島素治療，并長期使用(>3個(gè)月)；起病至今不超過兩年。

排除標(biāo)準(zhǔn)：體型肥胖者(體重指數(shù)>28 kg/m2)；年齡<18歲；既往有惡性腫瘤或其他消耗性疾病史，如慢性腸炎、克羅恩病、結(jié)核、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、HIV感染和肝炎等；1年內(nèi)有重癥感染病史如膿腫、重癥肺炎、心內(nèi)膜炎、心肌炎等；合并心房顫動(dòng)、嚴(yán)重心、腦、腎及大血管病變及后遺癥；長期服用或1年內(nèi)服用降血脂、激素類藥物者；妊娠或哺乳期婦女；長期飲酒史且檢測(cè)前1周內(nèi)飲酒；已明確有其他自身免疫性疾病者。

LADA組入組38例，TT1DM組入組103例，非糖尿病(NDM)組634名，將TT1DM組和NDM組盡可能匹配LADA組性別和年齡后按順序各自逐一納入50例，最終LADA組38例，其中男性16例(42%)，平均年齡(44.79±14.06)歲；TT1DM組50例，其中男性25例(51%)，平均年齡(41.65±15.35)歲；NDM組50名，其中男性20例(40%)，平均年齡(44.27±13.02)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 生活史采集和人體測(cè)量 對(duì)全部受試者收集年齡、性別、既往史、糖尿病家族史、吸煙史等指標(biāo)，采用國際標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定身高、體重、腰圍、臀圍。

1.2.2 生化檢測(cè) 所有受試者空腹8 h以上于次日清晨空腹采血標(biāo)本；100 g標(biāo)準(zhǔn)饅頭餐做口服葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h后再次采血，所有生化檢測(cè)均在蘇北人民醫(yī)院檢驗(yàn)科進(jìn)行檢測(cè)，采用Roche Modular DDPP生化分析儀測(cè)定甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白-膽固醇、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)；采用羅氏E601化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)空腹C肽和2 h C肽，采用拜爾公司ADVIA1650自動(dòng)生化檢測(cè)儀高壓液相法測(cè)定HbA1c。采用酶聯(lián)免疫吸附法GADA試劑盒(深圳安群生物工程，CV<15%)及配套酶標(biāo)儀(Thermo酶標(biāo)儀)定性測(cè)定GADA。

1.2.3 計(jì)算預(yù)估葡萄糖處置指數(shù)(eGDR)和脂質(zhì)蓄積指數(shù)(LAP) eGDR=24.31-12.22(腰臀比)-3.29(有無高血壓病史)-0.57(HbA1c)；有無高血壓病史，有為1，無為0[3]。LAP男=(腰圍-65)×甘油三酯，LAP女=(腰圍-58)×甘油三酯[4]。

1.2.4 頸部血管超聲測(cè)定 由蘇北人民醫(yī)院超聲科專科人員運(yùn)用LOGIQ E9彩超診斷儀，頻率8～12 mHz檢測(cè)雙側(cè)頸部血管。測(cè)量舒張末期各血管(頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈)管徑、頸動(dòng)脈收縮期最大流速(PSV)、頸動(dòng)脈舒張末期血流速度(EDV)，計(jì)算各血管的血管阻力指數(shù)=(PSV-EDV)/PSV。根據(jù)局部血管壁增厚，合并以下任意一條標(biāo)準(zhǔn)定義斑塊：局部頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)≥1.5 mm；局限性隆起凸入管腔≥0.5 mm；局部CIMT超過周邊CIMT≥50%[5]。本研究將該檢測(cè)方法下的頸動(dòng)脈斑塊檢出率等同于頸動(dòng)脈粥樣硬化陽性率。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征間比較 LADA組空腹C肽(0.85±0.58) μg/L，1 h C肽(1.19±0.62) μg/L，2 hC肽(2.05±1.87) μg/L，頸動(dòng)脈斑塊陽性率23%(9/38)。根據(jù)甘油三酯參考值上限1.7 mmol/L，總膽固醇參考值上限5.2 mmol/L的標(biāo)準(zhǔn)判斷，LADA患者高甘油三酯血癥發(fā)生率為42.1%(16/38)，高膽固醇血癥發(fā)生率為31.5%(12/38)。

LADA組空腹C肽、1 h C肽、2 h C肽、甘油三酯、左側(cè)椎動(dòng)脈管徑高于TT1DM組(P均<0.05)，HbA1c水平則低于TT1DM組(P<0.05)。LADA患者的eGDR高于TT1DM組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；LADA組和NDM組相比，體重指數(shù)、腰臀比明顯降低(P均<0.05)，但LAP卻明顯高于NDM組(P<0.05)。

3組間體重指數(shù)、甘油三酯、高密度脂蛋白-膽固醇、左側(cè)CIMT存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均<0.05)。主要表現(xiàn)為LADA組體重指數(shù)最低，甘油三酯最高(P均<0.05)；LADA組的HDL-C和CIMT高于TT1DM組(P均>0.05)，低于NDM組(P>0.05)。3組中LADA組的頸動(dòng)脈斑塊檢出率最低(P>0.05)，見表1。

2.2 3組間各體脂指標(biāo)與頸動(dòng)脈斑塊形成的相關(guān)性分析Spearman相關(guān)分析顯示，LADA組腰臀比、LDL-C、甘油三酯、LAP與頸動(dòng)脈斑塊形成呈正相關(guān)。TT1DM組LAP與頸動(dòng)脈斑塊呈正相關(guān)，NDM組腰臀比、總膽固醇、LAP與頸動(dòng)脈斑塊呈正相關(guān)(表2)。

表1 3組一般資料比較

注：WHR：腰臀比；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；eGDR：預(yù)估葡萄糖處置指數(shù)；LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；RCIMT：右側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；LCIM：左側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；RCCA：右側(cè)頸總動(dòng)脈管徑；LCCA：左側(cè)頸總動(dòng)脈管徑；RCCARI：右側(cè)頸總動(dòng)脈阻力值；LCCARI：左側(cè)頸總動(dòng)脈阻力值；RICA：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈管徑；LICA：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈管徑；RICARI：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈阻力值；LICARI：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈阻力值；RCVA：右側(cè)椎動(dòng)脈管徑；LCVA：左側(cè)椎動(dòng)脈管徑；RCVARI：右側(cè)椎動(dòng)脈阻力值；LCVARI：左側(cè)椎動(dòng)脈阻力值；與TT1DM組相比，aP<0.05；與NDM組相比，bP<0.05；LADA組：成人隱匿性自身免疫性糖尿病組；TT1DM組：典型1型糖尿病組；NDM組：非糖尿病組

表2 3組間各體脂指標(biāo)與頸動(dòng)脈斑塊形成的相關(guān)性分析

注：WHR：腰臀比；eGDR:預(yù)估葡萄糖處置指數(shù)；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；LADA組：成人隱匿性自身免疫性糖尿病組；TT1DM組：典型1型糖尿病組；NDM組：非糖尿病組

表3 LADA患者的脂代謝指標(biāo)與頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的相關(guān)性(相關(guān)系數(shù)，r)

注：WC：腰圍；WHR：腰臀比；LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；eGDR:預(yù)估葡萄糖處置指數(shù)；RCIMT：右側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；LCIM：左側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度；RCCARI：右側(cè)頸總動(dòng)脈阻力值；LCCARI：左側(cè)頸總動(dòng)脈阻力值；RICARI：右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈阻力值；LICARI：左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈阻力值；RCVARI：右側(cè)椎動(dòng)脈阻力值；LCVARI：左側(cè)椎動(dòng)脈阻力值；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白-膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LADA：成人隱匿性自身免疫性糖尿??；a:P<0.05

2.3 LADA組體脂指標(biāo)與頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)的相關(guān)性(偏相關(guān)) 結(jié)合頸動(dòng)脈血管超聲報(bào)告，考慮各組患者可能存在頸動(dòng)脈血管發(fā)育差異性，筆者利用超聲計(jì)算各個(gè)血管阻力值，并校正HbA1c、空腹血糖、2 h血糖后做兩變量間偏相關(guān)，探討頸動(dòng)脈硬化指標(biāo)和各體脂指標(biāo)之間的相關(guān)性。HDL-C與頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度、頸內(nèi)動(dòng)脈阻力值和頸總動(dòng)脈阻力值、斑塊形成呈負(fù)相關(guān)。校正血糖對(duì)血管的影響后，甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP與斑塊形成呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(表3)。

2.4 不同體脂指標(biāo)對(duì)LADA患者頸動(dòng)脈斑塊的預(yù)測(cè)價(jià)值(ROC曲線) LAP、甘油三酯、甘油三酯/HDL-C、腰臀比對(duì)LADA患者的頸動(dòng)脈斑塊預(yù)測(cè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且LAP的AUC值最高，表明LAP對(duì)LADA患者頸動(dòng)脈斑塊的預(yù)測(cè)能力最強(qiáng)(表4)。

表4 不同體脂指標(biāo)對(duì)LADA患者頸動(dòng)脈斑塊的預(yù)測(cè)能力

注：LAP：脂質(zhì)蓄積指數(shù)；WHR：腰臀比；eGDR：預(yù)估葡萄糖處置指數(shù)；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白-膽固醇；LADA：成人隱匿性自身免疫性糖尿??；AUC：曲線下面積

3 討論

1型糖尿病患者主要心血管疾病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是非糖尿病者的3～7倍[6]，比2型糖尿病患者高2倍[7]。Hernández等[8]研究證實(shí)，LADA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生率明顯高于1型、2型糖尿病。在本研究中，LADA組和TT1DM組頸動(dòng)脈斑塊陽性率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至LADA組陽性率略低于TT1DM組。其原因不排除研究樣本量少導(dǎo)致樣本不均衡，其次本研究中研究對(duì)象病程均在兩年內(nèi)。Hernández等也進(jìn)一步探討病程對(duì)LADA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的影響，起病5年內(nèi)的LADA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化陽性率(26.7%)明顯低于2型糖尿病(54.8%)，當(dāng)病程>12年時(shí)，LADA陽性率(88.2%)明顯高于2型糖尿病(70.2%)[8]。因目前相關(guān)研究甚少，筆者考慮其可能機(jī)制與糖尿病患者的晚期糖基化終末產(chǎn)物的累積程度相關(guān)，后者是動(dòng)脈粥樣硬化中起主要作用的強(qiáng)氧化劑[9-10]。血糖控制越差，患者晚期糖基化終末產(chǎn)物累積作用越明顯。其次，也可能與相關(guān)免疫因子和免疫應(yīng)答有關(guān)。經(jīng)典試驗(yàn)證實(shí)了免疫因子在動(dòng)脈粥樣斑塊中的功能活性，如Ⅱ類主要組織相容性抗原[11]。LADA患者發(fā)病初期仍具有部分胰島β細(xì)胞功能，血糖控制較TT1DM好，免疫應(yīng)答相對(duì)溫和[12]。這可能導(dǎo)致LADA患者動(dòng)脈粥樣硬化陽性率低于TT1DM患者，隨著病程進(jìn)展，遠(yuǎn)期大血管病變情況有待進(jìn)一步研究。

本研究中，LADA患者的脂代謝特點(diǎn)為甘油三酯水平升高，HDL-C水平降低。校正血糖對(duì)頸部血管動(dòng)脈粥樣硬化的影響后，甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP是頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素，HDL-C是保護(hù)因素。正常情況下，胰島素通過抑制肝臟合成釋放極低密度脂蛋白(VLDL)，并通過激活脂蛋白脂肪酶來刺激VLDL的清除，進(jìn)而調(diào)節(jié)血清VLDL水平[13]。在胰島素抵抗或胰島素缺乏的情況下，游離脂肪酸增加，促進(jìn)肝臟合成VLDL，同時(shí)脂蛋白脂肪酶活性下降，使 VLDL、甘油三酯清除率下降[13]。當(dāng)甘油三酯增高時(shí)，經(jīng)膽固醇酯?；D(zhuǎn)運(yùn)蛋白將HDL-C中的膽固醇轉(zhuǎn)到VLDL的交換增加，HDL-C的分解代謝增加，最終出現(xiàn)甘油三酯水平升高和HDL-C水平降低[13]。

研究顯示，胰島素抵抗和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)[14]。Williams等[3]通過線性模型得出1型糖尿病的eGDR計(jì)算公式，可用于評(píng)估1型糖尿病的胰島素抵抗。本研究中LADA組eGDR均值高于TT1DM組，但eGDR與頸動(dòng)脈斑塊無明顯相關(guān)，且無明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。

除了血脂代謝是心血管事件發(fā)生的重要一環(huán)，現(xiàn)許多研究表明，脂肪分布模式也已成為心血管和代謝性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。本研究中納入糖尿病的常見體脂分組指標(biāo)：腰臀比、LAP和體重指數(shù)。LAP靈活結(jié)合了腰圍和甘油三酯兩個(gè)指標(biāo)，甘油三酯反映內(nèi)臟脂肪蓄積程度，腰圍則反映腹部脂肪蓄積程度，在許多研究中已經(jīng)證實(shí)LAP對(duì)心血管疾病有很好的預(yù)測(cè)作用[16]。在本研究中，LAP對(duì)頸動(dòng)脈斑塊有預(yù)測(cè)意義，對(duì)于LADA患者而言，其AUC最大，預(yù)測(cè)價(jià)值最高。

本研究的主要缺陷在于納入數(shù)據(jù)較少，且為橫斷面研究，缺乏對(duì)兩種人群的長期觀察，頸動(dòng)脈粥樣硬化和1型糖尿病各自影響因素眾多，未能一一匹配或校正。但本文的特殊在于，控制了起病時(shí)間、肥胖因素，盡可能匹配了年齡和性別，只研究了LADA起病早期的血脂代謝和頸動(dòng)脈粥樣硬化的臨床特點(diǎn)，盡可能排除病程和血糖控制不佳、性別、年齡、肥胖等帶來的影響。同時(shí)本研究將典型1型糖尿病和LADA患者嚴(yán)格區(qū)分，了解兩者的臨床異質(zhì)性。

總體而言，LADA患者的血脂代謝特點(diǎn)為甘油三酯水平升高、HDL-C水平降低。甘油三酯、甘油三酯/HDL-C和LAP是LADA患者頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素，HDL-C是保護(hù)因素。LAP作為能反映甘油三酯和腰圍的綜合指標(biāo)，能有效預(yù)測(cè)LADA患者頸動(dòng)脈粥樣硬化情況。