胰島素無針注射的研究進展

武全瑩 郭立新

北京醫(yī)院國家老年醫(yī)學中心內(nèi)分泌科 100730

2010年中國疾病預(yù)防控制中心(CDC)和中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學分會調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國18歲及以上成年人糖尿病患病率為9.7%[1]。據(jù)統(tǒng)計，我國糖尿病患者有61.53%使用胰島素治療[2]。不規(guī)范的注射行為，如注射部位輪換不規(guī)范、注射筆用針頭的重復(fù)使用、注射時手法錯誤等可導(dǎo)致注射局部出血、疼痛、脂肪組織增生等一系列并發(fā)癥。一項橫斷面研究指出，58.68%使用胰島素治療的2型糖尿病患者有出血和組織損傷，35.26%出現(xiàn)胰島素吸收延遲或皮下脂肪組織增生[3]。此外，由于恐懼注射疼痛等其他原因，部分患者拒絕使用胰島素治療。無針注射胰島素能減少局部并發(fā)癥的發(fā)生，還能消除傳統(tǒng)注射引起的疼痛或恐懼感，而且藥液進入皮下后呈霧狀擴散，吸收速度加快，更有利于糖尿病的管理。本文對胰島素無針注射的研究進展進行論述，旨在增進醫(yī)護人員及相關(guān)人士更加全面認識無針注射技術(shù)在胰島素治療中的應(yīng)用，推進其在胰島素注射中的應(yīng)用，更好地服務(wù)于患者。

1 無針注射器(needle-free injector)的概念和發(fā)展

1.1 無針注射器的概念及類型 無針注射器又稱為射流注射器(jet-injector)，與傳統(tǒng)注射器的最主要區(qū)別在于它不需要針頭，而是使用一個可以產(chǎn)生高壓的動力源，使藥物以極高的速度(150～200 m/s)從一個細噴嘴形成高壓射流，高速穿過皮膚，彌散進入皮內(nèi)、皮下或肌肉，也能通過控制條件，實現(xiàn)角膜、黏膜或創(chuàng)口等特殊部位的給藥。

無針注射器按照動力源可以分為彈簧動力、激光動力、洛倫茲力動力、高壓氣體動力、沖擊波動力等[4]。按照藥物存在形態(tài)可分為液體無針注射器和粉末無針注射器，目前液體無針注射器在胰島素給藥中使用最廣泛。按照外形分為筆式和槍式，前者具有很好的便攜性，后者出現(xiàn)在大規(guī)模的疫苗接種中；還可分為重復(fù)使用型和一次性使用型，前者一次取藥能重復(fù)注射，也曾流行于大型預(yù)防；后者一次取藥只能注射一次，但能更好地避免交叉感染。

1.2 無針注射器在國外的發(fā)展 無針注射器的概念最早可以追溯到1866年，由法國科學家Galanteh和Be′clad提出。1933年機械工程師Arnold Sutermeister與Robert Hingson醫(yī)生共同研制了最早的無針注射器[5]。1936年，美國Marshal Lockhart擁有了第一個無針注射器的發(fā)明專利[6]。二戰(zhàn)期間，無針注射器曾因每小時能進行約100次注射而被用于軍隊的大規(guī)模預(yù)防接種，但由于無菌、藥劑定量以及遞送效率等關(guān)鍵技術(shù)上的缺陷未被普及[7]。直至1992年無針注射器經(jīng)過多次改進，在美國獲批上市。據(jù)統(tǒng)計，目前國內(nèi)、外相關(guān)專利已經(jīng)超過300件[8]。在已研制出的無針注射器中，以英國Weston Medical公司的Intraject和美國Equidyne公司的Injex最具有代表性[9]。

1.3 無針注射器在國內(nèi)的發(fā)展 我國對無針注射器的研究從20世紀80年代開始，最初只是對國外相關(guān)產(chǎn)品的引進和仿制。2012年我國普華筑金公司生產(chǎn)的瑞速胰島素無針注射器首先通過國家食品藥品監(jiān)督管理總局的注冊審批，獲得上市資格。隨后，快舒爾等無針注射器也逐漸走進人們的視線。目前，中國已成為國際上為數(shù)不多的可以生產(chǎn)無針注射器的國家，國內(nèi)無針注射器的研究雖然起步相對較晚，相關(guān)專利只有30多件，但發(fā)展相當迅速，已步入國際先進行列。

2 無針注射胰島素的應(yīng)用前景與制約

2.1 優(yōu)勢 與傳統(tǒng)注射相比，無針注射在某些方面有明顯的優(yōu)勢。在減少局部并發(fā)癥方面，由于無針注射器噴出的射流極細，在皮膚表面留下的創(chuàng)傷小孔的直徑大約是胰島素筆和傳統(tǒng)注射器的1/4～1/3，因此對神經(jīng)末梢的刺激性很小，疼痛感明顯減輕；也不會引起明顯的組織損傷和導(dǎo)致皮下脂肪形成硬結(jié)[10-11]。在藥物吸收方面，無針注射使胰島素在皮下呈彌散擴散，藥物與周圍組織接觸面積增加，吸收更加迅速，超重的1型和2型糖尿病患者的脂肪組織血流降低會延遲傳統(tǒng)注射時胰島素的吸收[12]。但無針注射的藥理學結(jié)果卻并不會受高體重指數(shù)的影響[11]。無針注射還可以使胰島素的相對生物利用度更高，給藥量更少[13]。此外，傳統(tǒng)注射時，身體對注射藥物多有抗體反應(yīng)，而無針注射能減少胰島素抗體產(chǎn)生[14]。在感染防控方面，無針注射器的噴管只接觸了表皮的角質(zhì)層，由此降低了交叉感染的風險；無針注射器不存在針頭的處理程序，節(jié)省了人力和物力。

2.2 局限性 無針注射存在一定的局限性。在安全性方面，面對不同的注射對象和注射劑量，注射深度具有一定的不可控性，尤其是早期產(chǎn)品，如果操作不當，并不能完全避免引起疼痛和消除交叉感染的風險[15]。不當操作還會導(dǎo)致“潮濕注射”，使得藥液并未完全進入體內(nèi)，消減降糖效果[4]。在使用方面，單次注射給藥量較小，液體僅為0.01～0.5 ml[16]，固體小于0.6 mg[17]，故注射劑量大時需重復(fù)取藥，增加了操作的繁復(fù)性。在產(chǎn)品設(shè)計方面，無針注射器操作時會產(chǎn)生一定分貝的噪音，而配合消聲器后器械體積增大，便攜性下降[17]，但新產(chǎn)品已明顯改進；部分產(chǎn)品刻度視窗較小，老年患者讀數(shù)時較為吃力[18]。在花費方面，現(xiàn)階段無針注射器的價格較為昂貴，為胰島素筆的數(shù)倍到數(shù)十倍左右。

3 不同類型液體胰島素無針注射的臨床研究進展

3.1 速效胰島素的藥效學及藥代動力學研究 胰島素吸收較慢降低了起效速度是造成糖尿病患者血糖控制欠佳的重要原因[19]。速效胰島素的藥理作用，即使已經(jīng)比常規(guī)胰島素快得多，仍相對慢于體內(nèi)胰島素的釋放，所以使用速效胰島素治療的糖尿病患者仍然面臨著餐后即時高血糖和延時低血糖的風險。目前已有諸多臨床研究表明，使用無針注射器注射速效胰島素，其吸收更快，更類似生理性胰島素的分泌模式[20]。Engwerda等[21]的一項交叉試驗納入了12例1型和12例2型糖尿病患者，研究表明，無針注射后血漿胰島素濃度上升更快，達到濃度峰值的時間由傳統(tǒng)注射器的(91.9±10.2)min提前到了(51.3±6.4) min(P<0.01)，并且血漿胰島素的半衰期也更短。此外，使用無針注射器能在第1小時內(nèi)更快降低血糖。Guo等[22]采取交叉設(shè)計對2型糖尿病患者進行研究，結(jié)果表明，無針注射門冬胰島素能在0.5 h內(nèi)更明顯地降低餐后血糖和減少血糖波動，且無針注射能使血漿胰島素濃度在0.5 h內(nèi)上升，而在1.0～3.0 h平穩(wěn)下降。另外，Hu等[23]以18名健康受試者為對象進行賴脯胰島素的正葡萄糖鉗夾試驗，結(jié)果顯示，兩種注射方法具有生物等效性，且無針注射器可以有效提高賴脯胰島素的達峰速度和降糖效果，同時縮短50%葡萄糖清除時間。由此可見，無針注射速效胰島素的降糖反應(yīng)更加接近內(nèi)源性胰島素的生理模式，它可以更快地減輕餐后高血糖負擔，避免發(fā)生代謝性并發(fā)癥(如糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥糖尿病昏迷)，并且縮短胰島素降糖作用持續(xù)時間，降低了延時低血糖發(fā)生的風險。

3.2 短效胰島素的藥效學及藥代動力學研究 在各種胰島素中，短效胰島素以其使用靈活、作用較快、用途多樣等優(yōu)勢，成為使用最為廣泛的胰島素，無針注射器也對其優(yōu)勢的發(fā)揮起到了促進作用。Guo等[22]研究顯示，相較于胰島素筆，無針注射短效胰島素能在0.5～1.0 h更明顯地升高血漿胰島素濃度，并且在0.5～2.0 h更明顯地降低血糖水平，在減少餐后血糖波動方面，其效果也更為理想。據(jù)報道，高體重指數(shù)會在很大程度上延遲短效胰島素的吸收和作用[24-25]。而在Guo等[22]研究中，不同體重指數(shù)的患者在無針注射治療時顯示了相同的胰島素達峰時間，這也同樣表明無針注射裝置更能提高體重較大患者的治療效果。

速效胰島素類似物的臨床優(yōu)勢在于它相比短效胰島素起效時間更早、作用時間更短，還縮短了胰島素注射和進食間的20～30 min間隔，使患者的使用更加方便。在高收入國家，速效胰島素類似物已經(jīng)很大程度上代替了短效胰島素成為餐時胰島素的選擇[26]。但在很多中低等收入的國家，短效胰島素是唯一可獲取的餐時胰島素[27]。Engwerda等[28]在20名健康志愿者中對比了無針注射短效胰島素和胰島素筆注射速效胰島素的藥代學和藥效學，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者的總降糖效果和半衰期相近，而且前者比后者起效時間更早，在第1小時內(nèi)的降糖效果也更為顯著。由此可見，無針注射短效胰島素能夠成為傳統(tǒng)注射速效胰島素的一種替代選擇。

3.3 長效胰島素的藥效學及藥代動力學研究 餐前血糖水平對糖尿病患者血糖的總體控制情況至關(guān)重要，而空腹血糖的調(diào)節(jié)主要依靠長效胰島素的使用[29]。時永強[30]將納入的50例2型糖尿病患者隨機分為2組，A組使用胰島素筆注射甘精胰島素，起始劑量為入院時劑量，隨后根據(jù)監(jiān)測血糖調(diào)整劑量，B組采取無針注射方式，起始劑量為入院時劑量的70%，因為預(yù)試驗時發(fā)現(xiàn)無針注射甘精胰島素時低于原劑量的30%可以降低低血糖發(fā)生風險。連續(xù)監(jiān)測3 d的8段血糖后得出結(jié)果：B組空腹血糖低于A組；B組胰島素用量仍低于A組。此外，兩組的血糖波動基本相同，說明“長效”甘精胰島素被無針注射器噴射入皮下后，仍然可以緩慢穩(wěn)定地發(fā)揮作用，保持了原有的代謝特征。盡管試驗結(jié)果表明無針注射長效胰島素能更好地控制空腹血糖，但由于試驗周期短，研究例數(shù)少，論證意義欠佳，有待擴大樣本量進一步研究。

4 固態(tài)胰島素無針注射的研究現(xiàn)狀

粉末胰島素無針注射是一種尚在研究中的新型給藥方式。Li等[31]自主設(shè)計了一種便攜式粉末無針注射給藥裝置，并采用四氧嘧啶誘導(dǎo)家兔糖尿病模型，評價粉末胰島素的無針注射給藥降糖效果和皮膚刺激性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，磷酸鹽載體的粉末胰島素無針注射相對給藥效率為72.25%，具有顯著的降糖作用。說明無針注射技術(shù)用于粉末胰島素給藥具有應(yīng)用前景。王喆桅[13]也通過家兔實驗證實無針注射的胰島素粉末具有良好的降糖效果，并且這種效果在家兔的不同注射部位(股部、臀部、背部、腹部)沒有差異。

粉末胰島素的無針注射除了具有液體無針注射的優(yōu)勢，還因固態(tài)胰島素能降低注射體積，創(chuàng)傷相對較小，安全性更高；另外，粉末胰島素的儲存更加穩(wěn)定，攜帶也相對方便[17]。除了粉末無針注射器自身設(shè)計和加工上的缺陷，仍有許多問題亟待解決，限制其發(fā)展的主要因素是制備相匹配的藥末。固態(tài)胰島素的給藥效果受密度、粒徑、形狀、強度、空心程度等物理性質(zhì)的影響[17]。不適合進行單獨注射，需要無機鹽為載體，且實際效率也僅為70%，尚不能以更小的胰島素劑量達到與傳統(tǒng)注射相同的降糖效果，極大地限制了其臨床應(yīng)用[32-33]。

5 展望

無針注射作為一種新的胰島素給藥方法，能緩解患者的心理障礙、減少局部并發(fā)癥的發(fā)生、降低胰島素用量、更好地控制血糖，提高患者應(yīng)用胰島素治療的依從性及其生活質(zhì)量。盡管《中國糖尿病藥物注射技術(shù)指南》已經(jīng)對無針注射器給出推薦，但其普及還有很長的路要走。大量臨床研究已經(jīng)證實，無針注射技術(shù)對于餐后血糖管理的理想效果，但這種良好的藥理特性能否轉(zhuǎn)化為長期有效的血糖控制成果，仍需長期觀察。此外，對于一種相對新的注射技術(shù)，還需要建立系統(tǒng)性的給藥評價規(guī)范，以盡可能減少局部不良反應(yīng)和低血糖危險的發(fā)生。希望無針注射器能逐步被醫(yī)護人員、患者所接受和選擇，以發(fā)揮它的優(yōu)勢，并且能在具體實踐中不斷改進完善，以最大限度使糖尿病患者獲益。