腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移臨床診治分析：3例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張亞猛， 高其元， 王寶勝

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院胰腺內(nèi)分泌外科，遼寧 沈陽(yáng) 117004

腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移臨床上少見(jiàn)，通常臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，術(shù)前容易誤診。本文分析我院收治的3例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移病例的臨床資料，以加深對(duì)此病的認(rèn)識(shí)。

病例1患者，男，58歲，因檢查發(fā)現(xiàn)膀胱腫物3 d于2012年6月入院。既往史：2009年行根治性右腎切除術(shù)。入院后于2012年7月2日于硬膜外麻醉下行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，術(shù)后病理示：尿路上皮癌。患者行泌尿系CT：胰腺尾部見(jiàn)類(lèi)圓形軟組織腫塊，邊界不清，與胰腺實(shí)質(zhì)分界不清，增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期可見(jiàn)明顯不均勻強(qiáng)化，隨后強(qiáng)化程度下降，密度趨于均勻，但仍高于周?chē)?。術(shù)前診斷為胰體尾占位。于2012年7月11日行胰體尾切除術(shù)、脾切除術(shù)。術(shù)中：腫物位于胰體尾部，直徑約3 cm，腫物未侵及周?chē)K器。術(shù)后病理：癌細(xì)胞胞漿空亮，呈腺泡狀排列，見(jiàn)出血壞死(見(jiàn)圖1)。免疫化：CK(+)、Vimentin(+)、CD10(+)、RCCC(+)，AACT(±)、Syn(-)、CgA(-)。病理診斷：胰體尾轉(zhuǎn)移腎透明細(xì)胞癌。術(shù)后規(guī)律復(fù)查。自服中藥調(diào)理。2017年5月發(fā)現(xiàn)縱膈多發(fā)轉(zhuǎn)移。2017年7月開(kāi)始服用多吉美達(dá)，目前復(fù)查未見(jiàn)轉(zhuǎn)移灶增大。

病例2患者，女，72歲，因消瘦、貧血伴黑便1年半于2015年8月3日入院?；颊呒韧?0年前因左腎透明細(xì)胞癌行左腎切除術(shù)。入院后行中上腹增強(qiáng)CT示：十二指腸球-降部多發(fā)稍高密度分葉狀軟組織包塊影，邊界模糊，較大截面約6.2 cm×5.1 cm，增強(qiáng)掃描不均勻明顯強(qiáng)化；胰腺正常形態(tài)消失，胰管明顯不規(guī)則增粗，胰頭至體部可見(jiàn)軟組織包塊影，不均勻強(qiáng)化，胰尾部體積小，胰管擴(kuò)張。左腎區(qū)可見(jiàn)分葉狀軟組織包塊影，較大截面約6.4 cm×4.5 cm，其內(nèi)密度不均，明顯不均勻強(qiáng)化伴無(wú)強(qiáng)化壞死區(qū)，局部與脾臟分界不清。十二指腸及胰腺多發(fā)包塊，惡性可能大，伴低位膽道梗阻，胰管擴(kuò)張。左腎術(shù)后？左腎區(qū)包塊。左側(cè)胸背部結(jié)節(jié)及腰1椎體破壞，轉(zhuǎn)移可能大。完善檢查后于2015年8月15日行胰十二指腸切除術(shù)。術(shù)中：肝臟、脾臟、胃、小腸及結(jié)腸未見(jiàn)異常，無(wú)腹水，腹壁及盆腔未見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。膽囊脹大明顯，大小約10 cm×6 cm×4 cm，壁厚，膽總管直徑約2 cm，十二指腸乳頭部位可觸及一巨大菜花樣腫物，大小約10 cm×8 cm×6 cm，質(zhì)脆，表面覆蓋有血凝塊。術(shù)后病理：瘤細(xì)胞多邊形，大小較一致，部分胞漿空亮，排列呈乳頭狀、巢片狀，表面見(jiàn)炎性肉芽組織及壞死，殘余少許腸黏膜腺體(見(jiàn)圖2)。免疫組化：CK(部分+)、CK8/18(+)、Vimentin(+)、Syn(-)、CgA(-)、Insulin(-)、PR(-)、Ki-67(約30%+)、CD10(局灶+)、NSE(局灶+)、β-catenin(+)、RCC(-)、CD34(血管+)、S-100(-)。病理診斷：腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移胰頭十二指腸轉(zhuǎn)移。術(shù)后出現(xiàn)肺炎克雷伯桿菌感染，腹盆腔積液，于2015年10月27日行經(jīng)皮腹腔積液穿刺引流術(shù)。穿刺術(shù)后3 d患者自動(dòng)出院。隨訪：患者6個(gè)月后因惡病質(zhì)死亡。

病例3患者，女，67歲，以體檢發(fā)現(xiàn)胰腺占位5 d于2017年7年12日入院?；颊呒韧?5年前因左腎透明細(xì)胞癌行左腎切除術(shù)。入院后行全腹CT三維重建示：左腎術(shù)后。右腎下極多發(fā)占位，腎癌可能大。胰腺體尾部多發(fā)占位，較大截面約2.7 cm×2.2 cm，轉(zhuǎn)移瘤？實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物無(wú)明顯異常。完善檢查后于2017年7月25日行胰體尾切除、脾切除、右腎部分切除術(shù)，術(shù)中：胰體尾區(qū)可見(jiàn)多個(gè)腫物，最大直徑4.0 cm。右腎下極見(jiàn)直徑3.0 cm及2.0 cm質(zhì)硬腫物。術(shù)后病理：透明片狀排列腫瘤細(xì)胞(見(jiàn)圖3)。免疫組化：CD10(+)、RCC(+)。病理診斷：右腎透明細(xì)胞癌(Ⅱ級(jí))，胰體尾見(jiàn)癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后出現(xiàn)胰腺瘺，保守治療后癥狀好轉(zhuǎn)，40 d出院。隨訪至2018年4月，腫瘤未見(jiàn)轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)。

圖1病例1的相關(guān)圖片A：CT平掃；B：增強(qiáng)CT；C：靜脈期CT；D：大體標(biāo)本；E：HE染色(40×)

Fig1TherelativefiguresofpatientoneA: CT noncontrast enhanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: gross specimen; E: HE staining (40×)

圖2病例2相關(guān)圖片A：CT平掃；B：增強(qiáng)CT；C：靜脈期CT；D：大體標(biāo)本；E：HE染色(40×)

Fig2TherelativefiguresofpatienttwoA: CT noncontrast enchanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: gross specimen; E: HE staining (40×)

圖3 病例3相關(guān)圖片 A：CT平掃；B：增強(qiáng)CT；C：靜脈期CT；D：HE染色(40×)

Fig3TherelationfiguresofpatientthreeA: CT noncontrast enchanced scan; B: the enhanced CT; C: CT of venous phase; D: HE staining (40×)

討論腎透明細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的部位是肺、骨、肝、腦和腎上腺[1]。腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移僅占轉(zhuǎn)移癌的少數(shù)。腎透明細(xì)胞癌可以轉(zhuǎn)移到胰腺任何位置，胰頭最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位[2]。胰腺轉(zhuǎn)移被診斷為的時(shí)間為10.2～27.1年。

腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移的機(jī)制目前有三種觀點(diǎn)：(1)直接浸潤(rùn)：腎臟和胰腺均為腹膜后位器官，解剖關(guān)系密切，兩者僅腎周脂肪間隔，極易轉(zhuǎn)移至胰腺；(2)淋巴轉(zhuǎn)移：癌最重要的轉(zhuǎn)移途徑為淋巴轉(zhuǎn)移，腹膜后淋巴管網(wǎng)豐富，癌組織存在沿淋巴管周?chē)D(zhuǎn)移的可能性，但有報(bào)道在術(shù)后病理中淋巴結(jié)陽(yáng)性僅5.1%，胰腺轉(zhuǎn)移的位置與腎透明細(xì)胞癌原發(fā)灶的位置在淋巴回流路徑方面無(wú)相關(guān)性，且病灶周?chē)苌倭馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移[3]。(3)血源性轉(zhuǎn)移：該觀點(diǎn)認(rèn)為腫瘤細(xì)胞可能經(jīng)豐富的側(cè)支血管播散到胰腺，病理學(xué)檢查中26.2%的患者存在血管浸潤(rùn)，但無(wú)法解釋胰腺轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)病部位與原發(fā)腎腫瘤的位置關(guān)系并無(wú)聯(lián)系，且其他器官并未出現(xiàn)同時(shí)轉(zhuǎn)移的情況。BALLARIN等[4]認(rèn)為，腎透明細(xì)胞癌出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移與其本身生物學(xué)特性有關(guān)，血液或淋巴液中循環(huán)的腫瘤細(xì)胞可能對(duì)胰腺組織的生物環(huán)境存在親和性，使腫瘤細(xì)胞在胰腺組織內(nèi)種植并形成轉(zhuǎn)移病灶。本研究中，病例1及病例3的CT均未顯示血管受侵，病例2已出現(xiàn)可疑左側(cè)胸背部結(jié)節(jié)及腰1椎體轉(zhuǎn)移，仍未見(jiàn)血管侵犯。準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)移機(jī)制需要臨床進(jìn)一步的研究。

腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移瘤臨床癥狀不典型，很難與其他消化道癥狀相鑒別[3]。SELLNER等[5]對(duì)236例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移的Meta分析發(fā)現(xiàn)，多數(shù)患者(35%)無(wú)癥狀，其次以上腹痛(20%)及上消化道出血(20%)較為常見(jiàn)，也可見(jiàn)梗阻性黃疸(9%)、消瘦(9%)、反復(fù)發(fā)作的胰腺炎(3%)及糖尿病(3%)等。本研究中，病例1及病例3均無(wú)明顯臨床表現(xiàn)及體征。病例2消瘦、貧血伴黑便1年半。病例3實(shí)驗(yàn)室檢查均未見(jiàn)明顯異常。目前CA199已常被用于胰腺惡性腫瘤的輔助診斷和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)，具有較高的靈敏度和特異性。但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)特異性的腫瘤標(biāo)志物可用來(lái)輔助腎透明細(xì)胞癌或腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移瘤的診斷[6]。B超在診斷胰腺轉(zhuǎn)移瘤方面無(wú)特異性影像。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺是一種重要的、有效的、準(zhǔn)確的診斷方法，可用于早期診斷胰腺的原發(fā)性腫瘤[7-8]。但因轉(zhuǎn)移性腫瘤血供豐富易引起出血，且存在針道轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，目前細(xì)針穿刺對(duì)胰腺轉(zhuǎn)移瘤的診斷價(jià)值存在爭(zhēng)議[9]。增強(qiáng)CT是目前診斷胰腺轉(zhuǎn)移瘤的最主要方法。CORWIN等[10]研究認(rèn)為，應(yīng)重視動(dòng)脈期成像對(duì)腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。動(dòng)脈期表現(xiàn)為邊界清楚的明顯強(qiáng)化，圓形腫塊，腫塊較大時(shí)中間因壞死無(wú)強(qiáng)化而呈明顯的周?chē)詮?qiáng)化；門(mén)脈期病灶與正常胰腺組織密度差別減低；延遲期病灶與正常胰腺組織密度相比差別進(jìn)一步減低；三期掃描呈現(xiàn)速升速降的特征。與原發(fā)性腎透明細(xì)胞癌強(qiáng)化特征相似[11]。其動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化、邊界清楚的特性可以和胰腺腺癌相鑒別，后者為乏血供腫瘤,易侵犯周?chē)?。但與同樣動(dòng)脈期強(qiáng)化的富血供的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤在CT上較難鑒別，此時(shí)必須高度警惕患者既往是否有腎惡性腫瘤病史[12]。PET-CT在評(píng)估腫瘤轉(zhuǎn)移的全身評(píng)估中存在優(yōu)勢(shì)，有條件的患者可行該項(xiàng)檢查。

病理檢查腫瘤邊界清楚，直徑1.3～4 cm。形態(tài)學(xué)觀察大部分腫瘤組織呈巢狀、腺泡狀、乳頭狀排列，腫瘤細(xì)胞圓形、卵圓形，核偏小居中，核仁隱約可見(jiàn)；胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)透明，部分嗜酸性，間質(zhì)血竇豐富[13]。本組病例中，3例均表現(xiàn)鏡下癌細(xì)胞胞漿空亮，病例1呈腺泡狀排列，病例2為乳頭狀、巢片狀，病例3為片狀排列。結(jié)合免疫組化可最終確診該病。

目前認(rèn)為，當(dāng)腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移瘤不伴其他器官轉(zhuǎn)移時(shí)，單純手術(shù)切除胰腺孤立性轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌灶是比較受歡迎的治療方式。FIKATAS等[14]分析了19例患者原發(fā)性腫瘤和胰腺切除術(shù)的中間時(shí)間間隔為(10.2±27.1)年。手術(shù)方法包括保留胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)(n=10，55.6%)，其次是遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)(n=5，27.8%)和全胰腺切除術(shù)(n=4，22.2%)。1、3、5年生存率分別為88.9%、80%和71.4%。NIESS等[15]回顧性26例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移行胰腺切除術(shù)患者。原發(fā)性腫瘤和胰腺切除術(shù)的中間時(shí)間間隔為5.3年，11例(42%)胰腺頭切除術(shù)，14例(54%)遠(yuǎn)端胰腺切除術(shù)，1例(4%)全胰腺切除術(shù)。3年和5年生存率分別為73.2%和52.3%。中位生存時(shí)間為63個(gè)月。無(wú)圍手術(shù)期死亡。對(duì)于胰腺單發(fā)病灶，根據(jù)腫瘤的位置，可選擇胰十二指腸切除術(shù)、保留或不保留脾臟的胰體尾切除術(shù)、腫瘤單純剜除術(shù)。對(duì)于多發(fā)病灶，目前認(rèn)為即使存在多發(fā)轉(zhuǎn)移灶不代表即將發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，不應(yīng)排除切除的可能性。有文獻(xiàn)報(bào)道，胰腺單發(fā)轉(zhuǎn)移腎透明細(xì)胞癌和胰腺多發(fā)腎透明細(xì)胞癌患者生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[2]。對(duì)于全胰切除術(shù)，目前臨床存在爭(zhēng)議。CHOI等[16]認(rèn)為，對(duì)轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌直徑<3 cm的患者行胰腺全切術(shù)能延長(zhǎng)患者的生存期。SANTONI等[17]對(duì)103例腎透明細(xì)胞癌術(shù)后出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移患者的不同治療方法的中位生存期進(jìn)行分析，44例患者手術(shù)切除(中位生存期 103個(gè)月)，59例患者接受酪氨酸激酶抑制劑治療(中位生存期 86個(gè)月)(P=0.201)，認(rèn)為與TKI治療相比，手術(shù)切除并不能提高存活率。ZERBI等[18]回顧了36例腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移的患者，23例患者接受了切除手術(shù)，5年生存率為88%，中位無(wú)病生存期為44個(gè)月；未接受手術(shù)的患者的5年生存率為47%，中位生存時(shí)間為27個(gè)月(P=0.02)。因此認(rèn)為胰腺轉(zhuǎn)移患者即使存在其他轉(zhuǎn)移部位或多灶性轉(zhuǎn)移情況下也應(yīng)首選手術(shù)切除。我們認(rèn)為，應(yīng)該評(píng)估患者年齡、基礎(chǔ)疾病、術(shù)后并發(fā)癥、預(yù)期生存期等綜合因素，在確定能耐受手術(shù)的情況下應(yīng)在R0的前提下盡可能多的保留胰腺組織以維持其功能，并延長(zhǎng)患者的無(wú)病生存期。

本研究中，3例患者出現(xiàn)胰腺轉(zhuǎn)移瘤的時(shí)間分別為術(shù)后4年、15年、20年。我們認(rèn)為，腎透明細(xì)胞癌術(shù)后應(yīng)終身隨訪，以盡早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。腎透明細(xì)胞癌胰腺轉(zhuǎn)移的預(yù)后比胰腺原發(fā)癌好，報(bào)道手術(shù)切除者5年生存率為72%[19]。本組患者最長(zhǎng)生存期為6年，目前仍存活。因此，一旦確診該病，應(yīng)積極治療。手術(shù)切除是首選治療手段。對(duì)于無(wú)法根治切除的患者應(yīng)選擇輔助化療、放療、介入治療、靶向藥物等綜合治療方法，也有望獲得較好的效果。