結(jié)腸息肉切除后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究

莊 琳， 楊曉玲， 常 江

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，云南 昆明 650101

結(jié)腸癌是全世界常見的五種惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)全國腫瘤登記中心(national central cancer registry，NCCR)發(fā)布的癌癥數(shù)據(jù)統(tǒng)計，結(jié)腸癌在我國惡性腫瘤中近幾年的發(fā)病率顯著上升，位居第五，死亡率位居第四[2]，顯然結(jié)腸癌已經(jīng)成為全球的公共衛(wèi)生問題。2016年中國結(jié)直腸癌預(yù)防共識意見指出[3]，結(jié)直腸癌的主要癌前疾病為結(jié)直腸腺瘤，占全部結(jié)直腸癌癌前疾病的85%～90%，甚至更高。MUTO等[4]研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腺瘤發(fā)展為結(jié)腸癌需要10～15年的時間，因此降低結(jié)腸息肉的發(fā)生將會減少結(jié)腸癌的發(fā)生。結(jié)腸息肉按其病理性質(zhì)分為腫瘤性和非腫瘤性兩大類，其中腫瘤性息肉包括管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、管狀絨毛腺瘤及鋸齒狀腺瘤；非腫瘤性息肉包括炎性息肉、增生性息肉、淋巴性息肉、脂肪瘤息肉、錯構(gòu)瘤息肉。結(jié)腸息肉多無明顯臨床表現(xiàn)，少數(shù)患者可有腹痛、便血、大便次數(shù)增多、稀便、便秘等癥狀[5]，因癥狀無特異性，所以體檢時結(jié)腸鏡下發(fā)現(xiàn)息肉病變多見。目前內(nèi)鏡下息肉切除術(shù)在臨床上應(yīng)用最為廣泛。但一項薈萃分析[6]顯示，結(jié)腸息肉切除后1～5年的復(fù)發(fā)率分別為37%、47%、41%、48%、60%。針對如此高的復(fù)發(fā)率，本文將對結(jié)腸息肉切除后復(fù)發(fā)的相關(guān)因素作一概述，為預(yù)防結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)提供研究方向。

1 復(fù)發(fā)的相關(guān)因素

1.1結(jié)腸息肉與種族人群SONNENBERG等[7]研究了在美國生活的不同種族人群，發(fā)現(xiàn)管狀腺瘤及腺癌在西班牙裔及東亞裔常見，鋸齒狀腺瘤在日本裔及猶太裔常見，而增生性息肉在葡萄牙裔及日本裔常見。20%～30%的西班牙裔的美國人有非洲血統(tǒng)[8]，這可能是西班牙裔結(jié)腸息肉高發(fā)的原因。因此，同一區(qū)域的結(jié)腸息肉發(fā)病率在不同種族之間的差異與基因、環(huán)境、文化遷移等多因素有關(guān)。

1.2結(jié)腸息肉與年齡及性別張波等[9]認(rèn)為年齡是結(jié)腸息肉生物學(xué)特性的重要影響因素，腺瘤性息肉在年齡>60歲的人群中有升高趨勢。外國學(xué)者認(rèn)為年齡>65歲是進展期腺瘤(直徑>1 cm或伴有管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、混合型腺瘤及重度異型)的獨立危險因素[10]。CRUZ-CORREA[8]發(fā)現(xiàn)男性及年齡的增長都會增加結(jié)腸息肉發(fā)生。有研究[7]表明，管狀腺瘤及腺癌與年齡相關(guān)最為明顯，腺癌隨著年齡的增加發(fā)病率增加，而增生性息肉及鋸齒狀息肉在50～59歲發(fā)病率明顯升高，之后平穩(wěn)下降。結(jié)腸息肉與性別也有一定關(guān)系，除了鋸齒狀腺瘤女性好發(fā)外，增生性息肉、管狀腺瘤均為男性好發(fā)。WILLIAMS等[11]發(fā)現(xiàn)，雌激素可以降低結(jié)腸息肉的形成，處于絕經(jīng)前女性結(jié)腸息肉發(fā)病率明顯低于同一年齡階段的男性。

1.3結(jié)腸息肉與吸煙、飲酒、飲食等生活方式長期吸煙者患腺瘤性息肉的風(fēng)險增加，煙草中含有的致癌物質(zhì)直接導(dǎo)致腸黏膜損傷，引發(fā)結(jié)腸息肉形成是不吸煙者的2～3倍[12]。FIGUEIREDO等[13]研究表明，與不吸煙者相比，吸煙能增加1.5～2倍的結(jié)直腸腺瘤發(fā)生，主要是以增加左半結(jié)腸的鋸齒狀息肉為主。實驗顯示[14]，長期酒精喂養(yǎng)的小鼠可產(chǎn)生促炎癥因子及趨化因子，可促進結(jié)腸息肉的發(fā)生。這可能與乙醇代謝產(chǎn)生的乙醛和氧自由基具有致癌和致突變作用，且乙醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)表達增多自由基有關(guān)[15]。在一項薈萃分析中提出[16]，尤其是吸煙和飲酒的生活方式,與鋸齒狀腺瘤的風(fēng)險最為相關(guān)。研究表明[17]，紅肉及加工肉中含有4種有害物質(zhì)，分別為雜環(huán)胺類和多環(huán)芳烴類化合物；N-羥乙基神經(jīng)氨酸；N-亞硝基化合物；血紅素鐵，這可能是導(dǎo)致結(jié)直腸息肉發(fā)病和復(fù)發(fā)的原因。劉秀妨等[18]認(rèn)為，脂類物質(zhì)和高脂食品在胃腸道消化過程易發(fā)生氧化產(chǎn)生的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、4-羥基壬烯醛(4-Hydroxy-2-Noneal，4-HNE)物質(zhì)等參與了結(jié)腸癌的發(fā)生。一項多種行為因素的研究顯示[19]，長期吸煙、飲酒及食用紅肉是結(jié)腸息肉發(fā)生的獨立因素。由此可知，生活方式與結(jié)腸息肉的發(fā)生密切相關(guān)，建立良好的生活習(xí)慣，將會減少結(jié)腸息肉的發(fā)生。

1.4結(jié)腸息肉的特點及手術(shù)方式李光春等[20]認(rèn)為，息肉個數(shù)>3個、直徑>10 mm、絨毛狀結(jié)構(gòu)、高級別上皮內(nèi)瘤變、無蒂是腺瘤復(fù)發(fā)的高危因素，以上條件符合度越高，復(fù)發(fā)的可能性就越大。LEE等[21]研究發(fā)現(xiàn)，息肉直徑為4～5 mm，位置為右半結(jié)腸是復(fù)發(fā)的危險因素。目前內(nèi)鏡下手術(shù)方式有冷熱活檢鉗鉗除術(shù)、高頻電圈套息肉切除術(shù)、內(nèi)鏡氬離子凝固術(shù)(argon plasma coagulation，APC)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、注射法分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)及近幾年提出來的水下黏膜切除術(shù)(underwater endoscopic mucosal resection，UEMR)。ORTIZ等[22]追蹤了2 923例EMR切除息肉患者，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為13%，且部分切除的復(fù)發(fā)率高于整塊切除。MARGAGNONI等[23]認(rèn)為APC的復(fù)發(fā)率最高，而EMR復(fù)發(fā)率低。這可能是因為APC通過離子化的氬氣接觸靶組織，使病灶部位凝固，破壞了細(xì)胞的結(jié)構(gòu)，因此不能行病理檢查，而EMR是在息肉周圍組織黏膜下注射生理鹽水，從而將息肉抬高，且將病灶及邊緣正常組織一起切除，所以復(fù)發(fā)率相對低。SIAU等[24]研究了59例UEMR術(shù)后4個月的患者，發(fā)現(xiàn)腺瘤的復(fù)發(fā)率為13.6%。由此可見不同的手術(shù)方式對息肉復(fù)發(fā)有影響。

1.5結(jié)腸息肉與胃腸道菌群秦文燕等[25]發(fā)現(xiàn)，健康人腸道菌群結(jié)構(gòu)與腫瘤及腺瘤患者差異顯著，腺瘤患者中梭桿菌屬、勞特氏菌屬、鏈球菌屬等是主要的優(yōu)勢菌，而乳酸桿菌、擬桿菌屬、糞球菌屬明顯降低。這與聶剛等[26]的研究結(jié)果相同，在服用益生菌后可以改善胃腸菌群平衡，試驗結(jié)果顯示，枯草桿菌二聯(lián)活菌腸溶膠囊的生物奪氧作用降低了腸道定植部位的氧濃度，提供適合厭氧菌生長的環(huán)境，促進雙歧桿菌等生長，抑制大腸桿菌的生長。而服用雙歧桿菌三聯(lián)活菌可以直接提供機體活性的雙歧桿菌，抑制大腸桿菌的生長，糾正結(jié)直腸息肉患者的腸道菌群。研究[27]表明，普拉梭菌是腸道益生菌中的優(yōu)勢菌群，產(chǎn)生的丁酸鹽可以抑制Th17分化，從而直接導(dǎo)致IL-17的分泌減少，抗炎作用降低，而結(jié)腸腺瘤患者中普拉梭菌明顯減少，這可能是結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的原因之一。

1.6結(jié)腸息肉與H.pylori感染及胃泌素NAM 等[28]研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)感染是結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的一個獨立危險因素,特別是在進展期及多發(fā)的結(jié)腸腺瘤中明顯，而與直腸腺瘤無關(guān)。SELGRAD等[29]研究發(fā)現(xiàn),H.pylori感染在增生性息肉及低級別上皮內(nèi)瘤變中發(fā)生率更高，而高胃泌素血癥并未增加結(jié)腸腫瘤的風(fēng)險。但是我國學(xué)者研究了194例結(jié)腸息肉患者發(fā)現(xiàn)，息肉組中血清胃泌素-17明顯高于對照組，認(rèn)為血清胃泌素-17有望成為臨床預(yù)測和篩查結(jié)腸息肉的一種方法[30]。

1.7結(jié)腸息肉與其他疾病外國學(xué)者認(rèn)為[31]，不管吸煙與否，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)與結(jié)腸腺瘤息肉的增加存在一種關(guān)聯(lián)，因慢性炎癥會引起結(jié)腸惡性腫瘤的發(fā)生，因此建議患有COPD的患者應(yīng)行結(jié)腸鏡檢查。我國學(xué)者認(rèn)為膽囊切除顯著增加了腺瘤性息肉的發(fā)生，這與膽囊切除后失去對膽汁的儲存功能，加速了腸肝循環(huán)，初級膽汁酸經(jīng)腸道菌群轉(zhuǎn)為次級膽汁酸后通過被動擴散進入結(jié)腸上皮細(xì)胞，從而參與了細(xì)胞增殖、凋亡、變異等導(dǎo)致腫瘤形成有關(guān)[32]。加拿大學(xué)者研究表明[33]，肥胖及代謝綜合征是結(jié)腸腺瘤的危險因素，其中BMI≥25 kg/m2增加了結(jié)腸腺瘤發(fā)生的風(fēng)險。非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)屬于肝臟代謝紊亂中的一種，一項研究結(jié)果示，增生性息肉在NASH組的患者明顯多于對照組，可能與其肝臟的活性氧(reactive oxygen species，ROS)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、促炎性細(xì)胞因子等介質(zhì)呈正相關(guān)[34]。

2 結(jié)腸息肉的保護因素

2.1結(jié)腸息肉與藥物VEETTIL等[35]認(rèn)為，低劑量的阿司匹林對除了進展期腺瘤的其他腺瘤復(fù)發(fā)都有作用，并且環(huán)氧化酶-2抑制劑(cyclooxygenase-2 inhibitors,COX-2)對防止復(fù)發(fā)更有效，但停藥后會加大復(fù)發(fā)風(fēng)險。有研究[36]表明，塞來昔布通過改變腸道菌群及代謝可以減少結(jié)腸息肉的發(fā)生。

2.2結(jié)腸息肉與飲食及生活方式綠茶作為人類最古老的飲料，其內(nèi)含有豐富的類黃銅、多酚等。LI等[37]發(fā)現(xiàn)，類黃銅能明顯減少IL-1β、IL-6、TNF-α等細(xì)胞促炎因子，其抗增殖、凋亡和抗炎活動可以減少結(jié)腸息肉的形成。STINGL等[38]研究表明，每天飲用4～7杯綠茶(含有多酚300 mg)，將有可能減少結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)風(fēng)險。一項臨床試驗顯示，與安慰劑相比，每天補充1 200 mg鈣，隨訪4年，腺瘤再發(fā)率顯著降低，尤其對進展性腺瘤的作用明顯[3]，此外補充鈣劑的同時應(yīng)該補充維生素D有利于吸收。外國學(xué)者[39]認(rèn)為，經(jīng)常運動可以通過免疫細(xì)胞及骨骼肌產(chǎn)生過量的活性氧，減少氧化應(yīng)激從而降低結(jié)腸息肉復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并且運動可以通過促進腸蠕動來減少腸黏膜與致癌物質(zhì)的接觸，從而減少結(jié)腸腫瘤的發(fā)生。一項研究[19]顯示，谷物、蔬菜、水果等食物是結(jié)腸息肉的保護因素，其機制可能與纖維素吸收水分、增加糞便含水量和體積、促進排便，從而稀釋腸腔內(nèi)致癌物質(zhì)濃度、縮短其與腸黏膜的接觸時間有關(guān)。

近幾年來我國結(jié)腸癌的發(fā)病率及死亡率持續(xù)上升，結(jié)腸息肉是結(jié)腸癌公認(rèn)的癌前疾病，因此應(yīng)該積極治療結(jié)腸息肉的同時避免結(jié)腸息肉再發(fā)。目前國內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸息肉切除后復(fù)發(fā)的原因眾多，雖然自身的年齡、性別及種族因素不能改變，但是可以通過養(yǎng)成良好的生活、飲食、運動習(xí)慣減少結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)，例如適當(dāng)添加含有葉酸、鈣、維生素D、益生菌、高纖維的食物，也可以戒煙戒酒、減少高脂紅肉類的大量攝入來預(yù)防結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)，而有膽囊切除史、COPD、腹型肥胖、糖耐量受損、低高密度脂蛋白膽固醇及高甘油三酯血癥為特點的代謝綜合征患者有積極檢查結(jié)腸鏡的必要性。2012年美國結(jié)直腸癌多學(xué)會工作組(United States Multi-Society Task Force，MSTF)在結(jié)腸息肉切除后隨訪指南共識意見中提出[40]：高危人群(包括進展期腺瘤及腺瘤數(shù)目≥3枚)內(nèi)鏡下治療后建議每3年復(fù)查一次結(jié)腸鏡, 低危人群(1枚或2枚管狀腺瘤不伴有高級別上皮內(nèi)瘤變)內(nèi)鏡下治療后建議每5～10年復(fù)查一次結(jié)腸鏡。2017年英國胃腸病協(xié)會結(jié)直腸鋸齒狀息肉立場聲明(British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum)[41]提出息肉>1 cm伴異型增生的鋸齒狀息肉，推薦3年一次結(jié)腸鏡檢查；多發(fā)的鋸齒狀息肉推薦1～2年進行結(jié)腸鏡檢查內(nèi)鏡下切除息肉。但臨床上仍有很多患者由于恐懼等原因拒絕結(jié)腸鏡檢查，且LEE 等[42]發(fā)現(xiàn)，在2 158枚息肉中，有372枚漏檢(漏檢率17.24%)。針對多數(shù)患者結(jié)腸鏡檢查的依從性差且漏檢率高，目前仍無很好的實驗室指標(biāo)來檢測結(jié)腸息肉切除后的復(fù)發(fā)情況。但有學(xué)者研究[43]發(fā)現(xiàn)，在腺瘤性息肉的檢測中基于質(zhì)譜分析的尿液代謝組學(xué)具有更高的敏感性(86%)。期待在未來的發(fā)展中，可以有更理想的實驗室指標(biāo)來監(jiān)測結(jié)腸息肉的形成與發(fā)生，縮短復(fù)發(fā)息肉被發(fā)現(xiàn)的時間，與此同時，我國應(yīng)該根據(jù)國情制定息肉管理的隨訪意見及息肉復(fù)發(fā)相關(guān)因素評分表，為有效防止結(jié)腸息肉的復(fù)發(fā)提供重要依據(jù)。