原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最新研究

高偉華， 向曉星

揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院附屬蘇北人民醫(yī)院，江蘇 揚(yáng)州 225001

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)是指起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的異質(zhì)性腫瘤，常見發(fā)病器官包括胃、十二指腸、胰腺等，肝臟NET的發(fā)生率較低，原發(fā)性肝臟神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(primary hepatic neuroendocrine tumor, PHNET)更為少見，也有罕見的與原發(fā)性肝癌同時(shí)存在的肝臟NET。隨著對(duì)這種疾病研究的不斷深入、檢查手段的進(jìn)步，發(fā)生率也逐年增加。

1 PHNET概述

1.1組織病理學(xué)目前PHNET的起源仍不明確，有可能來源于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞散在的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，異位于肝臟的腎上腺、胰腺組織或惡性干細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌化[1]。PHNET瘤體通常較大，超過90%的病例其腫瘤直徑>3 cm[2]。腫瘤多為單發(fā)，常位于肝右葉，呈類圓形或不規(guī)則形，邊界多清晰。腫瘤細(xì)胞多排列呈巢團(tuán)狀、小梁狀、腺泡狀、小管狀，分化差者多排列呈實(shí)質(zhì)片狀。參考消化系統(tǒng)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤WHO分類(2010)[3]的分級(jí)方法將PHNET分為：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)G1：核分裂象<2/10 HPF和(或)PI≤2%；NET G2：核分裂象(2～20)/10 HPF和(或)PI 3%～20%；神經(jīng)內(nèi)分泌癌(NEC)：核分裂象>20/10 HPF和(或)Ki-67 PI>20%。超過40%的神經(jīng)內(nèi)分泌癌包含有非神經(jīng)內(nèi)分泌癌細(xì)胞，通常為腺癌或鱗癌[4]。

1.2臨床表現(xiàn)NET根據(jù)其分泌的物質(zhì)是否引起特異性臨床癥狀將其分為有功能性NET和無功能性NET兩大類。一般認(rèn)為PHNET多無功能，起病無特異癥狀及體征，可能由于神經(jīng)內(nèi)分泌激素量不足或質(zhì)量缺陷，不能激活靶器官發(fā)揮生物學(xué)作用[5]。外周血特異性激素水平檢測(cè)是功能性NET明確診斷和隨診的主要手段，功能性NET多發(fā)生于胰腺，常見分泌的激素有胃泌素、胰高血糖素、胰島素、生長(zhǎng)抑素等[6]。

2002-2016年國(guó)內(nèi)不足200例PHNET報(bào)道，多發(fā)生在50歲以上(發(fā)病年齡19～82歲)，發(fā)病無明顯性別差異。以腹部不適、腹部包塊、腹痛最為常見。其次為無臨床癥狀，體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變。此外還可以表現(xiàn)為無誘因的體質(zhì)量減輕、庫欣綜合征、類癌綜合征的表現(xiàn)(如皮膚發(fā)紅、呼吸急促、腹瀉等)，或表現(xiàn)為由于腫瘤體積過大引起的梗阻性黃疸。

1.3生物學(xué)標(biāo)記物傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)記物嗜鉻蛋白A(chromogranin A，CgA)、胰抑制素、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuro nspecific enolase，NSE)、突觸素(synapto physin，Syn)、5-羥色胺及其及其代謝物5-羥基吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)。

血液CgA是人類腎上腺髓質(zhì)中常見的一種可溶性酸性蛋白，其水平升高被認(rèn)為與NET的診斷及預(yù)后等密切相關(guān)[7]。研究發(fā)現(xiàn)，血清CgA水平與消化道NET發(fā)生部位和腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)，可作為評(píng)估生物治療及手術(shù)治療的一種療效觀察指標(biāo)[8]。此外，CgA的表達(dá)可能與NET腫瘤轉(zhuǎn)移有一定相關(guān)性，可協(xié)助病情判斷[9]。

胰抑制素是CgA的多肽產(chǎn)物，被認(rèn)為是比CgA更穩(wěn)定的生物標(biāo)記物[10]，但在PHNEN的應(yīng)用中罕見有文獻(xiàn)報(bào)道。

NSE特異性低，用于NET診斷的價(jià)值并不大，但其敏感性較高，可以作為已確診NET患者的隨訪指標(biāo)[11]。NSE與腫瘤體積大小有關(guān)，30%～50%的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(GEP-NET)血清NSE升高，代表著病程進(jìn)展，是患者存活的獨(dú)立陰性預(yù)測(cè)因子[12]。

以上傳統(tǒng)的生物學(xué)標(biāo)記物被認(rèn)為缺乏敏感性和特異性，不是建立NET診斷的必要條件，而且對(duì)NET原發(fā)部位的鑒別價(jià)值不大[13]。隨著科技的進(jìn)步可以從基因分子水平上對(duì)PHNET進(jìn)行診斷、分期和預(yù)后，目前研究多應(yīng)用于GEP-NET，但這些檢測(cè)不具備簡(jiǎn)單、快速等適合臨床廣泛應(yīng)用的特性，是否適用于PHNET仍面臨巨大挑戰(zhàn)。

1.4影像學(xué)檢查PHNET臨床表現(xiàn)缺乏特異性，影像學(xué)檢查是重要的鑒別方法。目前應(yīng)用的檢查有超聲、計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)及功能成像。

超聲通常用于肝膽疾病的篩查，占位性病變難以診斷時(shí)，可在B超引導(dǎo)下行肝穿刺活檢術(shù)，明確病變性質(zhì)。目前PHNET在傳統(tǒng)超聲多表現(xiàn)為高回聲或混合回聲，超聲造影多與肝細(xì)胞癌表現(xiàn)相似：動(dòng)脈期強(qiáng)烈增強(qiáng)而門脈期及延遲期逐漸消退，超聲造影與增強(qiáng)CT強(qiáng)化方式的不一致可能與造影劑有關(guān)[14]。

PHNET在CT或MRI通常G1期、G2期表現(xiàn)為肝右葉單一病灶，而G3期常有多個(gè)病灶或一個(gè)大腫瘤伴隨著幾個(gè)衛(wèi)星病灶[15]。

CT平掃表現(xiàn)為低密度腫塊或結(jié)節(jié)，強(qiáng)化后厚壁不均勻，內(nèi)部不規(guī)則，部分病灶內(nèi)可見不強(qiáng)化的低密度區(qū)，門脈期持續(xù)強(qiáng)化[16]。KIM等[17]報(bào)道的肝NET(3例為PHNET，11例為MHNET)的強(qiáng)化方式同肝細(xì)胞癌，表現(xiàn)為動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期或延遲期對(duì)比劑廓清，強(qiáng)化方式的不同可能與腫瘤的血管和纖維組織成分的平衡有關(guān)。

MRI表現(xiàn)為T1WI序列呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，中心呈T1WI更低信號(hào)或T2WI更高信號(hào)，動(dòng)脈期呈明顯環(huán)形或結(jié)節(jié)狀明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期呈持續(xù)強(qiáng)化，門靜脈及延遲期呈輪狀強(qiáng)化即環(huán)狀強(qiáng)化，可能與組織病理學(xué)相關(guān)的纖維包膜有關(guān)[18]。PHNET與周圍肝實(shí)質(zhì)相比，DWI序列多呈現(xiàn)高信號(hào)，ADC值減小，當(dāng)彌散加權(quán)程度為1.049×10-3mm2/s，特異性和陽性預(yù)測(cè)值可以明顯提高，DWI序列和ADC值對(duì)診斷有很大幫助[19]。

功能成像傳統(tǒng)方式是利用放射性核素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物(111In-DPTA)使細(xì)胞表面表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤成像，其敏感性高，顯著優(yōu)于傳統(tǒng)成像，但NET的體積較小、細(xì)胞表面受體密度低或體內(nèi)臟器的生理性吸收都會(huì)影響腫瘤的檢出率[20]。68Ga-DOTATATE PET/CT應(yīng)用于NET特別是高分化型NET的檢出具有高度敏感性，對(duì)于原發(fā)部位的檢出及腫瘤的分期都有重大意義[21]。GORLA等[22]報(bào)道了1例應(yīng)用68Ga-DOTATATE PET/CT的PHNET患者，提示68Ga-DOTATATE PET/CT使用對(duì)PHNET的診斷、治療及隨訪均有重要臨床價(jià)值。NET組織葡萄糖的代謝率明顯升高時(shí)，提示其浸潤(rùn)性和發(fā)生轉(zhuǎn)移的傾向增加，預(yù)后差[23]。18F-FDG PET/CT對(duì)于G1期NET無顯著臨床價(jià)值，而對(duì)低分化NET聯(lián)合使用68Ga-DOTATATE臨床價(jià)值更大[24]。

2 鑒別診斷

鑒別時(shí)應(yīng)考慮到與原發(fā)性肝細(xì)胞癌、原發(fā)性膽管細(xì)胞癌、肝轉(zhuǎn)移性腫瘤，特別是GEP-NET發(fā)生肝轉(zhuǎn)移與伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化腺癌肝轉(zhuǎn)移。此時(shí)除了影像學(xué)表現(xiàn)及臨床特點(diǎn)，肝臟穿刺活檢顯得尤為重要。BHOSALE等[25]根據(jù)250例經(jīng)NET的影像學(xué)檢查(包括CT、MRI、PET/CT、功能成像)及病理學(xué)檢查，認(rèn)為淋巴結(jié)、骨及腹膜發(fā)生的轉(zhuǎn)移有助于腫瘤原發(fā)部位診斷。

2.1原發(fā)性肝細(xì)胞癌多有肝硬化病史，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)是確診的重要指標(biāo)之一，常伴有門靜脈瘤栓，CT增強(qiáng)表現(xiàn)為早期強(qiáng)化，動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期造影劑廓清，強(qiáng)化方式呈“快進(jìn)快出”。PHNET多無肝硬化病史，AFP意義不大，CT增強(qiáng)動(dòng)脈期顯著強(qiáng)化，門脈期持續(xù)強(qiáng)化，強(qiáng)化方式“快進(jìn)慢出”。

2.2肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌發(fā)病與肝內(nèi)膽管結(jié)石、病毒性肝炎等有關(guān)，可有AFP、CA199的升高，多伴有膽管擴(kuò)張、肝內(nèi)不規(guī)則鈣化、肝薄膜凹陷、皺收等，CT增強(qiáng)動(dòng)脈期周邊輕中度強(qiáng)化，門脈期及延遲期出現(xiàn)延遲強(qiáng)化，造影劑逐漸向中心填充強(qiáng)化。PHNET無以上特點(diǎn)，CT增強(qiáng)動(dòng)脈期邊緣顯著強(qiáng)化，部分病灶內(nèi)可見不強(qiáng)化的低密度區(qū)。

2.3轉(zhuǎn)移瘤多有原發(fā)惡性腫瘤病史，肝內(nèi)病灶呈多發(fā)性。PHNET的異質(zhì)性可能與其體積相對(duì)較大有關(guān)，隨著腫瘤生長(zhǎng)，發(fā)生梗死、液化性壞死概率高，然而MHNET體積較小、血供豐富，壞死少見[17]。伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化胃腸胰腺癌肝轉(zhuǎn)移CT增強(qiáng)多表現(xiàn)為動(dòng)脈期呈環(huán)周強(qiáng)化(病灶強(qiáng)化區(qū)域以環(huán)周為主，中央?yún)^(qū)強(qiáng)化低于環(huán)周或無強(qiáng)化)，門脈期呈流出型(病灶強(qiáng)化低于肝動(dòng)脈期)強(qiáng)化[26]。難以與MHNET鑒別，需要通過全身影像學(xué)檢查排除其他部位原發(fā)性腫瘤。

3 治療

當(dāng)前手術(shù)治療仍是PHNET的首選治療方式，一些已經(jīng)成熟的方式也在不斷應(yīng)用于PHNET的治療中。

3.1手術(shù)治療目前，手術(shù)治療是PHNET最常用、最有效的治療方法。KNOX等[27]報(bào)道的PHNET肝切除術(shù)后5年生存率為78%。療效與腫瘤的病變范圍、轉(zhuǎn)移、組織學(xué)特征有關(guān)，一般狀況良好的患者完全切除原發(fā)腫物，并進(jìn)行淋巴清掃可能治愈這種疾病，手術(shù)時(shí)應(yīng)考慮到肝轉(zhuǎn)移病灶和潛在可切除的疾病[28]。術(shù)后腹水的發(fā)生和肝臟相關(guān)并發(fā)癥(灌注不足或門靜脈血栓形成)對(duì)生存率有負(fù)面影響[29]。雖然肝切除術(shù)預(yù)后相對(duì)良好，但有效的輔助治療能夠降低復(fù)發(fā)率[30]。

無法切除原發(fā)病灶的或介入治療無效的PHNET可以選擇肝移植術(shù)。MHNET肝移植術(shù)后預(yù)后不良與患者肝臟體積增大、年齡>45歲、或因并發(fā)癥行肝切除術(shù)等因素有關(guān)[31]。

3.2其他治療其他治療方法包括肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)、肽受體放射性核素治療(PRRT)、射頻消融、冷凍消融、靶向治療。

NET富于血管，對(duì)組織灌注不夠敏感，對(duì)多發(fā)病灶、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、一般狀況不能耐受手術(shù)者可以選擇TACE，降低腫瘤負(fù)荷，增加手術(shù)機(jī)會(huì)[32]。

PRRT是指利用生長(zhǎng)抑素類似物(SSTAs)對(duì)生長(zhǎng)抑素受體(SSTRs)的特異結(jié)合性，可將標(biāo)記的放射性核素導(dǎo)向SSTRs高表達(dá)的腫瘤，然后SSTAs和放射性核素在腫瘤原位發(fā)揮化療和內(nèi)照射的雙重治療作用，其治療不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為腎毒性和骨髓抑制。德國(guó)已經(jīng)發(fā)布了關(guān)于PRRT治療SSTRs過表達(dá)腫瘤的治療指南[33]。

冷凍消融治療定位準(zhǔn)確、創(chuàng)傷小、療效確切，其對(duì)早期肝癌的治療可達(dá)手術(shù)切除的效果[34]。COZZI等[35]對(duì)6例MHNET進(jìn)行了冷凍消融治療，平均隨訪24個(gè)月(6～72個(gè)月)，所有患者均存活且無癥狀，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)者長(zhǎng)達(dá)6年，隨訪期間其血清學(xué)特異性標(biāo)記物正常、腹部CT未見新發(fā)或轉(zhuǎn)移性病灶。

MHNET射頻消融適應(yīng)證有：(1)手術(shù)切除的輔助治療；(2)原發(fā)性病灶無法切除；(3)緩解癥狀；(4)手術(shù)切除或消融治療后復(fù)發(fā)[36]。目前認(rèn)為<3 cm的原發(fā)性肝癌射頻消融治療效果與肝切除相當(dāng)，PHNET射頻消融的選擇可參考以上適應(yīng)證。

靶向治療的發(fā)展極為迅速，常用的分子靶點(diǎn)包括SSTRs、哺乳動(dòng)物雷帕霉素受體(mTOR)和血管生成因子。2014年底美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)生長(zhǎng)抑素類藥物蘭樂肽適用于不可切除、中高度分化、局部浸潤(rùn)性或轉(zhuǎn)移性GEP-NET的治療，以延長(zhǎng)患者無進(jìn)展生存期[37]。mTOR抑制劑依維莫司及抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)舒尼替尼可適用于胰腺NET[38-39]。

冷凍消融、射頻消融均有被應(yīng)用到MHNET的治療中，并得到肯定的療效及預(yù)后，同樣也可嘗試用于PHNET的治療中，尤其是無法接受手術(shù)治療的患者。靶向藥物的治療顯示出越來越明顯的治療效果。以上治療方式能否常規(guī)用于PHNET的治療或新輔助治療，需要大量臨床實(shí)踐證明。

4 結(jié)論

隨著PHNET發(fā)病率的提高，對(duì)于肝臟占位性病變，不伴有肝炎、肝硬化、AFP的升高，肝影像學(xué)檢查提示體積偏大或一個(gè)主病灶周圍環(huán)繞多發(fā)子灶的實(shí)性占位，增強(qiáng)后表現(xiàn)動(dòng)脈期明顯強(qiáng)化，門脈期及延遲期持續(xù)增強(qiáng)，增強(qiáng)方式為環(huán)狀強(qiáng)化，在結(jié)合其病理檢查及生物學(xué)標(biāo)記物，排除有肝外原發(fā)灶時(shí)，應(yīng)考慮到鑒別診斷的范圍內(nèi)。目前認(rèn)為手術(shù)治療是PHNET的首選治療方法，在失去手術(shù)時(shí)機(jī)時(shí)可以使用介入、肽受體放射性核素治療(PRRT)、射頻消融、冷凍消融、靶向治療等。治療方案應(yīng)該個(gè)體化，必要時(shí)采取多種方式聯(lián)合治療，改善預(yù)后。