替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎最新研究進(jìn)展

白蕭蕭， 東 冰， 高紅艷， 徐光華

延安大學(xué)附屬醫(yī)院感染科，全國肝膽病防治技術(shù)示范基地，陜西省慢性肝臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究分中心，延安市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西 延安 716000

眾所周知，HBV感染為我國嚴(yán)重的公共衛(wèi)生之一，據(jù)估計(jì)，全國目前有9 000萬例慢性HBV感染者，約占全球慢性HBV感染者的25%。而需要抗病毒治療的慢性乙肝患者約2 800萬例。自1998年起拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定抗病毒藥物的先后出現(xiàn)，越來越多的患者接受核苷(酸)類藥物的抗病毒治療，并從中受益，但隨著抗病毒藥物的長期運(yùn)用，新的問題逐漸暴露出來，如耐藥問題、藥物不良反應(yīng)、妊娠患者用藥安全性等，這就促使了新藥物的出現(xiàn)，2008年FDA批準(zhǔn)替諾福韋酯用于慢性乙型肝炎治療，并于2014年經(jīng)CFDA批準(zhǔn)用于成人及≥12周歲兒童(體質(zhì)量需≥35 kg)慢性乙型肝炎患者治療。替諾福韋酯屬于強(qiáng)效低耐藥基因屏障藥物，被國際權(quán)威肝病治療指南推薦用于慢性乙型肝炎抗病毒治療的一線藥物，臨床療效卓越，目前尚無耐藥性報(bào)道。本文就替諾福韋酯在慢性乙型肝炎治療中的最新進(jìn)展作一概述。

1 替諾福韋酯在慢性乙型肝炎初治患者中的療效

目前國際、國內(nèi)均推薦，對于慢性乙型肝炎初治患者，替諾福韋酯及恩替卡韋為一線藥物，SHI等[1]將152例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為兩組，分別為替諾福韋酯組與恩替卡韋組，對兩組患者治療24周和48周后的ALT復(fù)轉(zhuǎn)、HBeAg陰轉(zhuǎn)和HBV DNA陰轉(zhuǎn)水平進(jìn)行檢測比較；并對兩組患者治療4、12、24、36、48、60、72、84、96周后的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替諾福韋酯組HBeAg轉(zhuǎn)換率水平高于恩替卡韋組，病毒學(xué)應(yīng)答及ALT復(fù)常率水平相似。HAN等[2]分別對替諾福韋酯與恩替卡韋在初治慢性乙型肝炎患者48周時的療效進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果得出兩種抗病毒藥物在初治患者中療效相似的結(jié)論，但同時提出尚需進(jìn)一步觀察遠(yuǎn)期療效的建議。PARK 等[3]分別對替諾福韋酯治療慢性乙型肝炎、恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者及替諾福韋酯治療乙肝相關(guān)性肝硬化、恩替卡韋治療乙肝相關(guān)性肝硬化患者進(jìn)行了Meta分析，最終得出結(jié)論，替諾福韋酯在初治慢性乙型肝炎患者中前3個月內(nèi)的抗病毒療效優(yōu)于恩替卡韋，長期治療并無明顯優(yōu)勢，且在治療乙肝相關(guān)性肝硬化中也并無明顯優(yōu)勢。

綜上，替諾福韋酯與恩替卡韋在慢性乙型肝炎初治患者中，替諾福韋酯在近期內(nèi)抗病毒療效較好，遠(yuǎn)期療效尚無統(tǒng)一定論，但2015版中國慢性乙型肝炎防治指南[4]已明確提出恩替卡韋治療5年累計(jì)耐藥發(fā)生率為1.2%，而替諾福韋酯自上市以來尚無耐藥相關(guān)報(bào)道，目前國內(nèi)替諾福韋酯與恩替卡韋價(jià)格相當(dāng)，慢性乙型肝炎患者一般均需長期用藥，故對于初治慢性乙型肝炎患者，替諾福韋酯可作為首選治療藥物，當(dāng)然在使用過程中需嚴(yán)密監(jiān)測腎功，預(yù)防腎功能不全及低磷性骨病的發(fā)生。

2 替諾福韋酯在慢性乙型肝炎患者多種核苷(酸)類藥物(NAs)治療失敗者中的療效

目前治療慢性乙型肝炎藥物有普通IFN-α、PegIFN-α與NAs，由于干擾素治療慢性乙型肝炎個體應(yīng)答差異較大，且安全性堪憂，故臨床中大部分慢性乙型肝炎患者采用口服NAs藥物治療，但目前除替諾福韋酯外，其他抗病毒藥物均有耐藥發(fā)生，導(dǎo)致病毒學(xué)原發(fā)無應(yīng)答或應(yīng)答不佳及病毒學(xué)突破。

2.1替諾福韋酯在拉米夫定耐藥患者中的療效拉米夫定作用靶點(diǎn)為具有逆轉(zhuǎn)錄活性的DNA聚合酶，其抗病毒史已有18年，目前國內(nèi)報(bào)道拉米夫定治療4年累積耐藥基因突變發(fā)生率為66%，國外指南[5-7]均提出對于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者可以更換為替諾福韋酯，國內(nèi)最新指南[4]指出拉米夫定耐藥時，除上述調(diào)整方案外，尚可加用阿德福韋酯，但阿德福韋酯目前耐藥率也較高，故近年對于新出現(xiàn)拉米夫定耐藥患者，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療方案已較少采用，且國內(nèi)外學(xué)者對此也進(jìn)行了不少研究。RODRGUEZ等[8]將46例對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為替諾福韋酯組與拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組，對每例患者進(jìn)行隨訪48周，后對兩組患者病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答、血清學(xué)、不良反應(yīng)、消耗醫(yī)院資源方面進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組療效相當(dāng)，且無明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，替諾福韋酯組費(fèi)用更低，故提出建議對于拉米夫定耐藥患者替諾福韋酯治療優(yōu)于阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。KOZIELEWICZ等[9]將29例慢性乙型肝炎患者納為研究對象，其中經(jīng)拉米夫定治療組15例，拉米夫定、恩替卡韋順序治療組14例，所有患者的HBV DNA為2.1～8.23 log10 IU/ml，15例HBeAg陽性，而45%的患者ALT升高。以第3、6、12和18個月時檢測不到的HBV DNA(<20 IU/ml)為研究的主要終點(diǎn)，而HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換/HBsAg消失和ALT正?；癁榇我K點(diǎn)。結(jié)果在拉米夫定組中，80%、80%、80%和93%經(jīng)替諾福韋酯治療HBV DNA檢測不到。在拉米夫定、恩替卡韋順序治療組中分別有50%、71%、86%和86%的HBV DNA在替諾福韋酯治療的第3、6、12和18個月時檢測不到。1例患者達(dá)到了HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。在研究結(jié)束時，86.5%的患者ALT處于正常范圍內(nèi)。由此得出結(jié)論，替諾福韋酯是先前暴露于拉米夫定或拉米夫定和恩替卡韋患者的有效抗病毒藥物。PARK等[10]對81例對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行了回顧性研究，其中32例對阿德福韋酯耐藥，49例對拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療只有部分病毒學(xué)應(yīng)答，其中用替諾福韋酯單藥治療15例，替諾福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療66例，治療至6個月和12個月時兩組病毒應(yīng)答率分別為46.7%vs68.2%和66.7%vs75.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.357)，由此得出結(jié)果:聯(lián)合治療并不優(yōu)于單藥治療，故該研究最終得出結(jié)論，對于阿德福韋酯、拉米夫定耐藥或應(yīng)答不佳的患者，替諾福韋酯可作為挽救性治療。

因此，對于拉米夫定耐藥或經(jīng)阿德福韋酯聯(lián)合挽救治療失敗的慢性乙型肝炎患者中，替諾福韋酯可作為首選挽救性治療，療效顯著，費(fèi)用低且安全性尚可。

2.2替諾福韋酯在阿德福韋酯耐藥患者中的療效目前阿德福韋酯在治療乙型肝炎方面臨床上主要用于患者的初治和其他核苷(酸)類似物，特別是拉米夫定耐藥后的補(bǔ)救抗病毒治療。2002年美國食品和藥品監(jiān)督管理局以10 mg/d治療乙型肝炎，2005年在我國正式上市。但經(jīng)過長期的抗病毒治療，阿德福韋酯耐藥率逐漸升高，目前國內(nèi)報(bào)道阿德福韋酯對于HBeAg陽性患者，治療1、2、3、5年的耐藥發(fā)生率分別為：0、1.6%、3.1%和20%；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者治療5年累積耐藥發(fā)生率為29%，而耐藥類型主要有兩種，分別為ADV-PDR和ADV-MDR，ADV-PDR為原發(fā)性耐藥，臨床上最常見的ADV-PDR類型為rtA181V/T(丙氨酸被纈氨酸或蘇氨酸取代)和(或)rtN236T(天冬氨酸被蘇氨酸取代)，rtN236T耐藥較rtA181V/T出現(xiàn)的概率更高。ADV-MDR在使用其他核苷(酸)類似物進(jìn)行抗病毒治療的基礎(chǔ)上，用阿德福韋酯序貫或同時治療時不同藥物靶位發(fā)生的耐藥變異，臨床上最常見的耐藥類型為rtL180M+M204V+A181V。耐藥可導(dǎo)致阿德福韋酯的靈敏度下降3～13倍。因此一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，需對患者的抗病毒方案進(jìn)行調(diào)整。VAN B?MMEL等[11]將10例[9例男性，年齡(47±11)歲(27～67歲)，6例陽性]發(fā)生阿德福韋酯耐藥(rtN236T和/或rtA181V/T)患者的抗病毒方案更換為替諾福韋酯，經(jīng)過12個月的單藥治療，HBV DNA從7.6(4.6～9.4)log10拷貝/ml連續(xù)降低至3.3(2～5)log10拷貝/ml，且通過群體測序、線性探針測定和克隆分析發(fā)現(xiàn)除了在一個樣本中發(fā)現(xiàn)M204Q突變外，未發(fā)現(xiàn)新的HBV聚合酶基因突變，因此得出結(jié)論：在阿德福韋酯耐藥患者中，替諾福韋酯治療敏感性僅輕度降低，可作為進(jìn)一步被選擇的藥物。李忠斌等[12]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎患者換用替諾福韋酯治療后應(yīng)答欠佳，同時檢測到對阿德福韋酯耐藥突變的HBV突變株在使用替諾福韋酯治療期間仍存在，提出阿德福韋酯與替諾福韋酯可能存在交叉耐藥位點(diǎn)。

目前國內(nèi)外關(guān)于阿德福韋酯治療應(yīng)答欠佳或耐藥后藥物調(diào)整方案如下：2015版中國慢性乙型肝炎防治指南[4]建議對于阿德福韋酯耐藥之前未使用過拉米夫定的患者，可換用為替諾福韋酯或恩替卡韋；對于在使用拉米夫定或替比夫定治療時，出現(xiàn)對阿德福韋酯耐藥時，可換用為替諾福韋酯或阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋治療；2016版AASLD[7]指出阿德福韋酯耐藥時可更換為恩替卡韋或繼續(xù)用阿德福韋酯加用恩替卡韋，2017版EASL指南[5]指出當(dāng)阿德福韋酯發(fā)生耐藥時，若未使用過拉米夫定，轉(zhuǎn)換為恩替卡韋或替諾福韋酯或替諾福韋艾拉酚胺，若對拉米夫定耐藥，轉(zhuǎn)換為替諾福韋酯或替諾福韋艾拉酚胺。目前臨床上基本參照國內(nèi)外指南進(jìn)行指導(dǎo)治療方案，但替諾福韋酯在我國尚未廣泛應(yīng)用，在此方面研究資料尚少，且由前述可見，國內(nèi)外學(xué)者對于阿德福韋酯應(yīng)答欠佳或耐藥患者，應(yīng)用替諾福韋酯單藥治療療效意見尚不統(tǒng)一，故尚需對于此類患者進(jìn)行更多研究，更加明確替諾福韋酯療效，為臨床醫(yī)師指導(dǎo)治療方案。

2.3替諾福韋酯在恩替卡韋耐藥及多種藥物耐藥患者中的療效恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對HBV多聚酶具有較強(qiáng)的抑制作用，且有較高的耐藥屏障，目前國內(nèi)外均推薦為治療慢性乙型肝炎的抗病毒一線藥物。但臨床中仍有耐藥的發(fā)生，據(jù)報(bào)道恩替卡韋治療5年累計(jì)耐藥率為1.2%。其耐藥一般在拉米夫定耐藥的基礎(chǔ)上(M204I/V和L180M變異)，再加上至少1個恩替卡韋耐藥位點(diǎn)[T184、S202和(或)M250]變異，才能構(gòu)成具有臨床意義的恩替卡韋耐藥。臨床上對恩替卡韋耐藥多聚酶區(qū)基因突變以rtL180+rtM204V+rtS202G/I最為常見。YUAN等[13]將65例對恩替卡韋耐藥的慢性乙型肝炎患者分為四組，分別為替諾福韋酯組(n=21)、恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯組(n=19)、恩替卡韋組(1.0 mg)(n=11)及恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯組(n=14)，48周時觀察到，相比于基線水平，四組HBV DNA降低均數(shù)分別為(-2.37±1.07)log10 IU/ml、(-2.16±0.81)log10 IU/ml、(-1.17±1.23)log10 IU/ml、(-2.49±1.10)log10 IU/ml，四組中替諾福韋酯組與恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯組HBV DNA檢測不到的比率較高(76.19%vs78.57%)，而恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯組與恩替卡韋單藥組HBV DNA檢測不到的比率分別為63.16%、18.18%。因此最終得出結(jié)論，對于恩替卡韋耐藥患者替諾福韋酯為最佳選擇，但對于經(jīng)濟(jì)困難患者，阿德福韋酯聯(lián)合恩替卡韋可作為次要選擇方案。

恩替卡韋耐藥一般發(fā)生在先前使用拉米夫定或替比夫定或服藥依從性較差患者中，國內(nèi)外對于發(fā)生恩替卡韋耐藥患者具有如下幾種挽救方案：一種為換用為替諾福韋酯或替諾福韋艾拉酚胺，另外一種為在恩替卡韋基礎(chǔ)上加用阿德福韋酯或替諾福韋酯。但阿德福韋酯耐藥率較高，而替諾福韋艾拉酚胺為一種新型抗病毒藥物，是RNA依賴性的DNA多聚酶抑制劑，是替諾福韋的口服前藥，2016年1月Gilead公司向FDA申請批準(zhǔn)替諾福韋艾拉酚胺上市，用于慢性乙型肝炎成人感染者的治療，目前在國內(nèi)尚未上市，尚未廣泛應(yīng)用。替諾福韋酯單藥治療與恩替卡韋聯(lián)合替諾福韋酯療效相當(dāng)，且從治療費(fèi)用方面考慮，替諾福韋酯單藥治療為首選挽救性治療方案。

張東海[14]對1例多種核苷酸類藥物治療失敗的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行了10年資料回顧，該患者用藥依從性較好，用藥過程如下：第1階段(2003年3月11日至2005年8月1日)：應(yīng)用拉米夫定，治療至第86周出現(xiàn)病毒學(xué)突破，HBV DNA回升，HBeAg再次轉(zhuǎn)陽；第2階段(2005年8月1日至2007年9月18日)：拉米夫定+阿德福韋酯?；颊邔Π⒌赂ｍf酯僅出現(xiàn)部分病毒學(xué)應(yīng)答；第3階段(2007年9月18日至2011年5月19日)：恩替卡韋+阿德福韋酯，自行停用阿德福韋酯后再次出現(xiàn)病毒學(xué)突破；第4階段(2011年5月19日至2012年12月27日)：重新應(yīng)用恩替卡韋+阿德福韋酯到停用，換用替諾福韋酯階段；更換為替諾福韋酯治療3個月后，即產(chǎn)生完全病毒學(xué)應(yīng)答。在目前上市的5種核苷(酸)類似物中，拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定的作用位點(diǎn)以及耐藥位點(diǎn)基本均有交叉，阿德福韋酯與替諾福韋酯相近，但作用更強(qiáng)，故對于多種藥物耐藥患者最終可選擇替諾福韋酯挽救治療，療效已得到國內(nèi)外專家一致認(rèn)可。

3 替諾福韋酯在妊娠慢性乙型肝炎患者中母嬰阻斷的療效

我國HBV攜帶者數(shù)量眾多，而我國乙型肝炎的主要傳播方式為母嬰垂直傳播，現(xiàn)有手段尚難根治乙型肝炎，故主要通過防止其傳播來控制HBV的播散。目前臨床上對妊娠合并乙型肝炎孕婦患者所生產(chǎn)的高危新生兒采用接種乙肝疫苗和注射HBIG的方法阻斷垂直傳播，但仍有5%～10%的阻斷失敗率在母親HBsAg陽性者的新生兒中發(fā)生，年均仍有5萬人感染HBV。失敗的主要原因是孕婦的HBV DNA載量及HBsAg定量過高。所以對于妊娠合并乙型肝炎患者除了對嬰兒采取主動加被動的治療方式，應(yīng)在妊娠中晚期應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，有效降低HBV DNA水平，從而降低母嬰傳播的概率。

從胎兒安全方面考慮，目前臨床主要有三種藥物可用于治療妊娠合并慢性乙型肝炎患者，分別是替比夫定、拉米夫定、替諾福韋酯，而替比夫定、拉米夫定目前耐藥率較高，故替諾福韋酯作為目前的首選藥物療效如何呢？CHEN等[15]招募了118例HBV DNA>7.5 log10 IU/ml的HBsAg和陽性孕婦，分為對照組[n=56，HBV DNA(8.22±0.39)log10 IU/ml]與替諾福韋酯組[n=62，HBV DNA(8.18±0.47)log10 IU/ml]，從30～32周開始，對照組孕婦不做任何處理，替諾福韋酯組給予替諾福韋酯300 mg/d直至產(chǎn)后1個月，分娩時，替諾福韋酯組孕婦HBV DNA水平較低[(4.29±0.93)log10 IU/mlvs(8.10±0.56)log10 IU/ml，P<0.0001]，在121/123新生兒中，替諾福韋酯組出生時HBV DNA陽性率及6個月時HBsAg陽性率(1.54%vs10.71%，P=0.0481)較低(6.15%vs31.48%，P=0.0003)，兩組嬰兒的肌酐和肌酸激酶水平、先天性異常率、早產(chǎn)率和生長參數(shù)均相當(dāng)。得出使用替諾福韋酯治療高度病毒血癥的母親可以降低出生時嬰兒HBV DNA，并在6個月時降低嬰兒的HBsAg陽性率的結(jié)論。GREENUP等[16]對130例高病毒載量孕婦(>7 log10 IU/ml)的替諾福韋酯抗病毒安全性和有效性進(jìn)行了多中心、前瞻性的選擇性觀察研究，其中替諾福韋酯組58例、拉米夫定組52例、未治療組20例，替諾福韋酯組在出生前抗病毒治療的持續(xù)時間為(58±19)d，拉米夫定組為(53±14)d，結(jié)果替諾福韋酯組病毒載量下降了(3.64±0.9)log10 IU/ml，拉米夫定組病毒載量下降了(2.81±1.33)log10 IU/ml。兩組抗病毒治療(出生病毒載量>7 log10 IU/ml)失敗率分別為3%和18%。先天性異常率和新生兒生長百分比在整個隊(duì)列中相似。替諾福韋酯組和拉米夫定組中圍產(chǎn)期垂直傳播率分別顯著降低至2%和0，而未治療組為20%。故最終得出結(jié)論，在慢性乙型肝炎孕婦患者中替諾福韋酯是有效且安全的，比替比夫定療效更佳，對產(chǎn)科及嬰兒參數(shù)并無不利影響，在抗病毒組中，圍產(chǎn)期傳播明顯減少。

據(jù)目前研究，替諾福韋酯在高表面抗原、高病毒載量慢性乙型肝炎孕婦抗病毒治療中，母嬰傳播阻斷療效較好，且安全性較高，已得到國內(nèi)外專家的認(rèn)可，可作為一線藥物運(yùn)用，但在治療過程中仍應(yīng)密切進(jìn)行觀察，注意不良反應(yīng)的發(fā)生。

共價(jià)閉合環(huán)狀DNA是HBV DNA在宿主細(xì)胞核內(nèi)的存在形式，是HBV的原始復(fù)制模板，即HBV的“樹根”，長期存在于細(xì)胞核中，目前的藥物難以將其清除，故尚無根除慢性HBV的藥物。目前臨床醫(yī)師的主要手段是抑制HBV活動來防止乙型肝炎向肝硬化、肝癌方向發(fā)展。目前臨床應(yīng)用最廣的抗病毒藥物有干擾素及NAs，而干擾素不良反應(yīng)多、適應(yīng)證窄及有較多局限性因素(如年齡、性別、基礎(chǔ)疾病等)，常不作為首選藥物。而NAs主要通過抑制HBV DNA逆轉(zhuǎn)錄酶而發(fā)揮作用，因其對HBV抑制率高、適應(yīng)證廣、用藥方便、價(jià)格稍低、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)目前在臨床上應(yīng)用較廣。

在眾多NAs中，替諾福韋酯又被作為首選藥物之一，因其無論初治還是單藥或多藥耐藥慢性乙型肝炎患者治療效果均較為理想，且目前尚未有耐藥發(fā)生。同時替諾福韋酯作為B類藥物，可安全應(yīng)用于妊娠慢性乙型肝炎患者，母嬰傳播阻斷率也較高。大量臨床試驗(yàn)顯示替諾福韋酯安全性較好，腎損傷的發(fā)生率不到1%，但上市后，隨著用藥人群的擴(kuò)大，用藥時間的延長，腎小管壞死、急性腎衰竭及范可尼綜合征等腎損傷事件時有發(fā)生，故臨床醫(yī)師應(yīng)對該部分用藥患者在用藥前及用藥時嚴(yán)密監(jiān)測腎功能，若在用藥時出現(xiàn)腎功能損傷，應(yīng)及時作出評估，并及時調(diào)整藥量，嚴(yán)重時應(yīng)停用藥物。當(dāng)然針對替諾福韋酯這一不良反應(yīng)，一種新型的核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋艾拉酚胺問世，與替諾福韋酯相比，該藥在安全性、療效及耐藥性上都具有極大的優(yōu)勢，未來將會替代替諾福韋酯，用于長期甚至終身的抗病毒治療，但這尚需一段時間，在國內(nèi)替諾福韋酯仍為目前首選藥物之一。