脊柱轉(zhuǎn)移瘤放射治療進(jìn)展

崔佳寧，王俊杰

北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤放療科，北京 100191

實(shí)體腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位中，骨位于第3位，僅次于肺和肝臟。隨著CT及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技術(shù)的進(jìn)步，脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的檢出率逐年增加[1-3]。相關(guān)研究表明，5%～10%的腫瘤患者會出現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移，而其中大部分脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生在胸椎[4]。脊柱轉(zhuǎn)移瘤常導(dǎo)致骨痛、病理性骨折、脊髓壓迫或截癱等事件發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。對腫瘤患者行放射治療可以有效地緩解疼痛、恢復(fù)神經(jīng)功能、改善生活質(zhì)量，并明顯提高腫瘤控制率[5]。隨著放射治療技術(shù)的不斷進(jìn)步，越來越多的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者可以通過放射治療獲益。本文總結(jié)近年來脊柱轉(zhuǎn)移瘤放射治療的研究進(jìn)展，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 常規(guī)體外放療

美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）脊柱轉(zhuǎn)移瘤指南（2018版）[6]建議：脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀時，應(yīng)行外科手術(shù)+放療、放療或化療（對化療敏感的腫瘤，如淋巴瘤、精原細(xì)胞瘤、骨髓瘤等）。脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者未出現(xiàn)脊髓壓迫癥狀時，如椎體不穩(wěn)定，應(yīng)在外科固定術(shù)后行放療；如椎體穩(wěn)定，可首選放療，或手術(shù)（選擇性病例）+放療或化療。對脊柱轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行局部放療可以有效、快速地緩解骨破壞和軟組織病變導(dǎo)致的疼痛。

Rades等[7]進(jìn)行了一項大樣本回顧性研究，共對1304例轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥患者行適形放療，根據(jù)脊髓深度采用單一后野照射或?qū)Υ┮罢丈渲委?。根?jù)放療劑量采用的分割方式的不同將患者分為1×8 Gy組（261例）、5×4 Gy組（279例）、10×3 Gy組（274例）、15×2.5 Gy組（233例）、20×2 Gy組（257例），結(jié)果顯示：患者對不同分割方式放療引起的不良反應(yīng)均可耐受，5組患者治療后的運(yùn)動功能改善率及行走率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；以上5組患者的2年照射野內(nèi)復(fù)發(fā)率分別為24%、26%、14%、9%和7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），后3組分割方式可以降低復(fù)發(fā)率。對于預(yù)計生存期較短的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，短程放療1～5次，劑量8～20 Gy，可以縮短治療時間，減少患者的痛苦；而對于預(yù)計生存期較長（如超過6個月）的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，則需要考慮照射部位是否出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。長程放療對于轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥有更好的局部控制效果，1年局部控制率為90%，明顯高于短程放療的74%（P＜0.01）；對于預(yù)計生存期較長的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，可以行10～20次分割治療方案，例如3 Gy×10次或2 Gy×20次放療[8]。

由于脊柱轉(zhuǎn)移瘤靠近脊髓，脊髓的耐受劑量對放療劑量產(chǎn)生限制。隨著放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）可以采用逆向放療計劃，提高靶區(qū)劑量，而危及器官限量在耐受范圍內(nèi)。容積調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc treatment，VMAT）在旋轉(zhuǎn)加速器機(jī)架的同時調(diào)整加速器劑量率和多葉準(zhǔn)直器（multileaf collimator，MLC）射野形狀，達(dá)到調(diào)強(qiáng)目的。VMAT、IMRT均可以實(shí)現(xiàn)較好的適形指數(shù)（conformal index，CI）、靶區(qū)劑量均勻性指數(shù)（homogeneity index，HI），但 VMAT 治療時間更短[9]。圖像引導(dǎo)的調(diào)強(qiáng)放療（image guided-intensity modulated radiation therapy，IG-IMRT）可以將誤差縮小到2 mm內(nèi)，縮小腫瘤靶區(qū)外放范圍，有效保護(hù)脊髓。Gong等[10]對10例行IG-IMRT的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的研究顯示，每日行錐形束CT（cone beam CT，CBCT）驗證靶區(qū)位置可以有效減少靶區(qū)誤差，其中平均計劃靶體積（planning target volume，PTV）照射劑量為61.9 Gy（58.7～64.6 Gy），平均脊髓最大照射劑量為45.9 Gy（44.5～49.0 Gy），患者的中位隨訪時間為15.6個月，治療后大部分患者的疼痛在1個月內(nèi)緩解，無放療相關(guān)脊髓疾病發(fā)生。Guckenberger等[11]對12例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者和2例椎旁腫瘤患者的16個病灶行放射治療，中位生物等效劑量（biologically effective dose，BED）為 74 Gy（55～86 Gy），中位治療次數(shù)為20次（3～34次），中位隨訪時間為17個月，結(jié)果顯示：1例患者在放療15個月后腫瘤局部復(fù)發(fā)，2年局部控制率為88%。11例接受放療的單個脊柱轉(zhuǎn)移病灶患者中，6例患者出現(xiàn)了全身疾病進(jìn)展；14例患者的1年和2年總生存率分別為85%和63%。2例患者出現(xiàn)了2～3級放射性皮膚不良反應(yīng)，無放療相關(guān)脊髓疾病發(fā)生。

2 體部立體定向放療

體部立體定向放療（stereotactic body radiotherapy，SBRT）具有圖像引導(dǎo)功能，與常規(guī)放療相比，能夠?qū)δ[瘤進(jìn)行大劑量、高度適形的治療。SBRT的劑量分布具有小野集束照射、劑量分布集中、靶區(qū)周邊劑量梯度變化較大、靶區(qū)周邊正常組織劑量很小的特點(diǎn)。目前，SBRT在椎體轉(zhuǎn)移瘤中得到了越來越多的應(yīng)用，其不僅可以提高腫瘤的局部控制率，而且還能夠有效保護(hù)脊髓[12-13]。

目前，脊柱轉(zhuǎn)移瘤行SBRT最好的劑量分割方式尚無統(tǒng)一定論，其常用的分割方式包括（18～24）Gy/1 f、24 Gy/2 f、（24～30）Gy/3 f、30 Gy/4 f以及（30～40）Gy/5 f。SBRT治療可以快速有效地緩解患者的疼痛癥狀，并且可以取得良好的腫瘤控制效果。Ryu等[14]報道了49例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的病歷資料，共61個轉(zhuǎn)移病灶接受單次放療，其中轉(zhuǎn)移病灶接受的照射劑量為10～16 Gy。結(jié)果顯示，疼痛緩解的中位時間為14天（1～69天），疼痛緩解率達(dá)85%，疼痛復(fù)發(fā)率僅為7%，有5%的病灶出現(xiàn)了鄰近椎體的轉(zhuǎn)移；隨訪結(jié)果顯示，患者的1年生存率為74.3%，且2年隨訪期間無脊髓損傷發(fā)生。

Chang等[15]對63例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者共74處椎體轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行研究，其中部分患者接受30 Gy/5 f治療方案，部分患者接受27 Gy/3 f治療方案，中位隨訪時間為21.3個月，隨訪期間無神經(jīng)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生，腫瘤1年局部控制率為84%。失敗模式主要包括治療病灶毗鄰椎體復(fù)發(fā)、脊髓硬膜外間隙復(fù)發(fā)。而Thibault等[16]研究報道，采用SBRT治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者中，85%的局部復(fù)發(fā)發(fā)生在硬膜外組織。40例患者共56個脊柱轉(zhuǎn)移瘤，這些病灶均為SBRT治療后再進(jìn)展，其中24個病灶（42.9%）在SBRT治療前還接受了常規(guī)外照射治療。初始SBRT的中位照射劑量為24 Gy/2 f（20～35 Gy，1～5次），進(jìn)展后SBRT挽救治療的中位照射劑量為30 Gy/4 f（20～35 Gy，2～5次）；中位隨訪時間為6.8個月（0.9～39.0個月），中位生存時間為10.0個月，1年生存率為48%；兩次SBRT治療的間隔時間越長，患者的生存時間越長（P=0.02）；1年局部控制率為81%，中位局部控制時間為2.0個月（2.7～16.7個月）；無放療相關(guān)壓縮性骨折及脊髓炎發(fā)生。針對硬膜外組織腫瘤復(fù)發(fā)這一最常見的治療失敗模式，有以下解決建議：①最大限度地切除硬膜外腫瘤，以達(dá)到最佳手術(shù)降期；②提高脊髓允許照射劑量，SBRT圖像引導(dǎo)等技術(shù)可提高放療的準(zhǔn)確性，減少脊髓受量；③SBRT與全身治療相結(jié)合[17]。

SBRT的精度高，腫瘤與脊髓之間劑量陡降，可有較好的局部控制率，降低神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，可作為脊柱轉(zhuǎn)移瘤放療后復(fù)發(fā)的一項挽救治療方式。Chang等[18]對54例再治脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者及131例初治脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者行SBRT治療，兩組患者的腫瘤邊緣等效生物劑量（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）（α/β=10 Gy）分別為 51.2 Gy 和50.7 Gy，6個月生存率分別為96%和95%，1年生存率分別為81%和89%，2年生存率分別為79%和90%。隨訪過程中，54例再治患者中，有13例患者出現(xiàn)腫瘤局部進(jìn)展。兩組患者脊髓最大EQD2（α/β=2 Gy）分別為46.2 Gy和48.7 Gy，再治患者脊髓平均累計EQD2為83.4 Gy。所有患者均無放射性脊髓炎發(fā)生，已行外照射放療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者接受SBRT治療是安全有效的。Sahgal等[19]分析了接受常規(guī)外照射放療后進(jìn)行SBRT治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，其中5例患者出現(xiàn)放射性脊髓炎，14例患者無放射性脊髓炎發(fā)生。中位初始放療劑量EQD2為40 Gy（30～50 Gy），無放射性脊髓炎患者接受SBRT再治療硬膜囊EQD2為20.0 Gy（95%CI：10.8～29.2），累計最大劑量 EQD2 為 62.3 Gy（95%CI：50.3～74.3），均明顯低于放射性脊髓炎患者，再治療EQD2為67.4 Gy（95%CI：51.0～83.9），累計最大劑量 EQD2 為 105.8 Gy（95%CI：84.0～127.4）。

3 近距離放療

放射性125I粒子植入治療屬于近距離放療，對周圍組織損傷小，適用于以下脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者：①初治患者經(jīng)骨科評估手術(shù)風(fēng)險大，手術(shù)難以根治切除腫瘤且脊椎穩(wěn)定性差，行椎體內(nèi)固定/腫瘤部分切除術(shù)+放射性粒子植入術(shù)；②術(shù)后、放療后復(fù)發(fā)患者行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)；③患者不愿接受手術(shù)、外放療而行CT引導(dǎo)下放射性粒子植入術(shù)[20]。曹倩倩等[21]對比10例頸椎轉(zhuǎn)移瘤患者行不同外放療技術(shù)與放射性125I粒子植入的放療靶區(qū)及危及器官劑量分布，結(jié)果顯示，脊髓照射劑量相同時，LDR的D90和D95等效生物劑量分別為（184.15±25.84）Gy、（161.45±26.35）Gy，明顯高于VMAT、IMRT、三維適形放療，同時黏膜、甲狀腺、腮腺、下頜骨放射性125I粒子植入照射劑量明顯降低。

24例脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者（共26個病灶）外照射治療后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，再次接受CT引導(dǎo)下放射性125I粒子植入治療，中位D90為99 Gy（90～176 Gy），中位脊髓最大劑量為39 Gy（6～110 Gy），中位局部控制時間為12個月（95%CI：7.0～17.0），6個月、1年局部控制率分別為52%和40%，中位生存時間為11個月（95%CI：7.7～14.3），6個月、1年、2年、3年總生存率分別為65.0%、37%、14%、9%，疼痛緩解時間為2～42個月（中位緩解時間6個月，95%CI：4.6～7.4），無放療相關(guān)脊椎壓迫性骨折或脊髓疾病發(fā)生[22]。王皓等[20]對16例椎體及椎旁腫瘤患者（3例原發(fā)腫瘤，13例轉(zhuǎn)移瘤）共28個病灶行CT引導(dǎo)下或術(shù)中125I粒子植入治療。中位隨訪時間為26.5個月（5～61個月），疼痛緩解率為93.7%，神經(jīng)功能恢復(fù)或保留率為 93.75%，1、2、3、5年局部控制率分別為64%、50%、32%、4%，中位局部控制時間為32個月，1、2、5年生存率分別為73%、59%、41%，中位生存期為36個月；1例患者因腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)截癱，其余患者未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

4 放療聯(lián)合手術(shù)

手術(shù)可以有效消除脊柱轉(zhuǎn)移瘤導(dǎo)致的脊髓壓迫癥狀，與放療聯(lián)合應(yīng)用時可以產(chǎn)生更好的治療效果及局部控制率。Chen等[23]回顧分析了40例患者共52個脊柱轉(zhuǎn)移瘤病灶行術(shù)中放療的療效，其中42個椎體（80.8%）為微創(chuàng)手術(shù)術(shù)中放療，10個椎體（19.2%）為開放性手術(shù)聯(lián)合放療。放療劑量為（9.2±3.6）Gy（8～15 Gy），照射深度為（10.1±2.1）mm，平均隨訪時間為12.5個月（6～23個月），局部控制率為92.3%，患者疼痛明顯緩解，運(yùn)動功能得到改善，其中有35例患者（89.7%）在隨訪過程中疼痛持續(xù)緩解。

近距離放療聯(lián)合手術(shù)治療可為患者提供綜合治療方案，獲得更好的療效。肖全平等[24]回顧性分析了行放射性125I粒子植入及經(jīng)皮椎體成形術(shù)（percutaneous vertebroplasty，PVP）累及硬膜囊的脊椎轉(zhuǎn)移瘤患者20例共38節(jié)病變椎體，20例患者手術(shù)均成功，術(shù)前腫瘤病灶平均大小為（650±10）mm3，術(shù)后1、3、6個月殘余腫瘤病灶大小分別為（305±9）、（138±10）、（115±7）mm3，術(shù)后 1、3、6 個月腫瘤控制有效率分別為70.0%、70.0%和88.9%。脊柱轉(zhuǎn)移瘤累及硬膜囊不僅會引起背部放射性疼痛，還會導(dǎo)致病變平面以下截癱。PVP可以迅速緩解疼痛，放射性125I粒子植入能有效控制腫瘤生長，延緩或阻止腫瘤侵犯脊髓，保護(hù)脊髓神經(jīng)功能完整。林二虎等[25]對45例行椎體后凸成形術(shù)（percutaneous kyphoplasty，PKP）的胸腰椎轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行研究，根據(jù)是否聯(lián)合放射性125I粒子植入術(shù)分為研究組與對照組，結(jié)果顯示放射性125I粒子植入術(shù)聯(lián)合PKP治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤，在臨床操作上安全可行，能達(dá)到緩解癌性疼痛、控制局部腫瘤、重建脊柱穩(wěn)定性的作用，短期療效可靠，為脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者提供了一種新的、有效的治療方法。在疼痛控制方面，椎體成形術(shù)聯(lián)合放射性125I粒子植入術(shù)較單純椎體成形術(shù)的效果更佳。

5 小結(jié)與展望

脊柱轉(zhuǎn)移是腫瘤患者常見的一種并發(fā)癥，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，應(yīng)對此給予重視。放療是治療脊柱轉(zhuǎn)移瘤的一種有效手段。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，放療可以對腫瘤進(jìn)行較高劑量的照射，從而提高腫瘤控制率，并且還能降低脊髓等危及器官耐受劑量，避免不良反應(yīng)發(fā)生。在臨床治療中，放療將會發(fā)揮越來越大的作用。