術(shù)中放療在胰腺癌臨床治療中的研究進展

陳超，宮路路，姜學遠，李爽，王禹#

吉林大學第二醫(yī)院1肝膽胰外科，2麻醉科，長春 130041

胰腺癌是目前較為常見的一種消化系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴重威脅著人們的生命健康。隨著診療設(shè)備及技術(shù)的不斷進步，術(shù)中放療技術(shù)以其特有的優(yōu)勢成為胰腺癌綜合治療的重要組成部分。本研究通過回顧性分析近年來國內(nèi)外的相關(guān)研究，對術(shù)中放療在胰腺癌綜合治療中的研究進展作一綜述。

1 胰腺癌及其治療方式

胰腺癌是一種發(fā)病隱匿、進展迅速、治療效果及預后極差的惡性腫瘤。近年來，胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈明顯上升趨勢，2017年美國癌癥協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，美國胰腺癌新發(fā)病率在所有惡性腫瘤中，男性居第11位，女性居第8位；其病死率居所有惡性腫瘤的第4位；中國國家癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌在中國的發(fā)病率居所有惡性腫瘤的前10位[1]。外科手術(shù)是目前臨床治療胰腺癌的主要手段，對于尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，均應爭取行手術(shù)切除，以延長患者的生存時間，改善其生存質(zhì)量。隨著影像學技術(shù)與臨床研究的不斷進步，胰腺癌的早期診斷成為可能，但由于胰腺癌的惡性程度較高，腫瘤進展快，且呈浸潤性生長，可侵入鄰近器官和組織，或者擴散到較遠的區(qū)域，因此約30%的胰腺癌患者初診時便已處于局部晚期，無法通過手術(shù)根治[2]。相關(guān)研究表明，10%～20%的胰腺癌患者可行手術(shù)治療，但擴大切除術(shù)后患者的局部復發(fā)率仍然較高，為50%～80%；R0切除術(shù)后患者的長期生存率并沒有明顯提升，5年生存率仍不足5%[3]。對于80%的局部晚期和遠處轉(zhuǎn)移胰腺癌患者，給予積極治療后，其預期壽命僅為6～10個月[4]。

基于循證醫(yī)學的多學科協(xié)助診療模式（multidisciplinary team，MDT），放療已成為胰腺癌綜合治療的重要組成部分。相關(guān)研究表明，放療過程中增加放療劑量可以改善胰腺癌患者的局部控制情況[5]。但因胰腺解剖位置比較特殊，與脊髓、肝臟、胃腸道等重要器官相鄰，使得外照射放療劑量受到限制，難以達到預期的治療效果，同時并發(fā)癥的出現(xiàn)嚴重影響著患者的術(shù)后恢復情況。術(shù)中放療（intraoperative radiotherapy，IORT）的出現(xiàn)彌補了體外放療的缺點。相關(guān)研究表明，對于可切除胰腺癌，聯(lián)合術(shù)中放療并未增加術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風險，對患者術(shù)后恢復無明顯影響，是一種安全的治療手段[6]。對于局部晚期胰腺癌患者，手術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療對晚期癌痛具有較好的緩解效果，能夠明顯地改善患者的生存質(zhì)量。目前，胰腺癌的標準綜合治療方案雖未達成完全一致的共識，但提高局部控制率、降低不良反應發(fā)生率、延長生存期和提高生存質(zhì)量已成為臨床治療的趨勢[7]。

2 IORT

2.1 IORT的定義與原則

IORT技術(shù)于1978年開始應用于臨床[8]，是指外科手術(shù)過程中對腫瘤病灶或瘤床進行準確、一次性、高劑量的放療。IORT的特點是能夠有效地將腫瘤附近的放療敏感組織及器官在手術(shù)過程中分離出照射范圍，并通過適當?shù)谋Ｗo措施，降低術(shù)中及術(shù)后放療相關(guān)不良反應發(fā)生率，從而提高腫瘤的照射劑量及放療效果。IORT的原則為經(jīng)臨床診斷的胰腺癌患者于治療前應進行MDT討論，通過影像學檢查等判斷腫瘤與鄰近器官及血管的解剖關(guān)系，充分評估根治性切除的可行性，制定完整的綜合治療方案[9]。Jingu等[10]研究表明，IORT可以提高胰腺癌的局部控制率，降低局部復發(fā)率，其原因為局部放療減少了瘤床周圍正常組織的受照射劑量，較好地保護了周圍器官，不僅縮短了患者的住院時間，同時減少了并發(fā)癥的發(fā)生及術(shù)后后續(xù)的放療劑量。IORT特有的劑量學優(yōu)勢和直視術(shù)野優(yōu)勢，使其自提出以來逐漸成為胰腺癌綜合治療中的重要組成部分。

2.2 IORT的質(zhì)量控制管理

IORT的質(zhì)量控制管理主要包括：①建立健全質(zhì)量控制管理體系及規(guī)章制度，根據(jù)相關(guān)管理評審標準及規(guī)定，由相關(guān)科室及人員組成質(zhì)量管理小組，結(jié)合臨床制定一系列規(guī)章制度。②規(guī)范工作流程，結(jié)合規(guī)章制度不斷改進和完善放療工作流程。③放療設(shè)備管理，放療設(shè)備定期檢測，保證設(shè)備適宜的工作環(huán)境等。④放療物理技術(shù)的質(zhì)量管理，制定相關(guān)質(zhì)量保證措施，確保照射范圍與照射劑量的準確性。⑤安全防護管理，包括技術(shù)人員安全、設(shè)備安全、手術(shù)室安全等。⑥放療人員培訓管理等。

2.3 IORT治療計劃的制定與實施步驟

IORT治療計劃的制定包括：①照射靶區(qū)，瘤體及瘤體外0.5～1.0 cm范圍、淋巴結(jié)引流區(qū)域。②照射劑量的選擇，空腔器官不在照射野內(nèi)，單純IORT照射劑量為20～25 Gy，不宜大于25 Gy；空腔器官在照射野內(nèi)，單純IORT照射推薦劑量≤15 Gy。如術(shù)中發(fā)現(xiàn)已有遠處轉(zhuǎn)移，患者伴有中重度疼痛，可給予原發(fā)灶單純IORT，靶區(qū)內(nèi)無胃腸器官時照射劑量為20～22 Gy，否則為15 Gy左右。③照射能量的選擇，腫瘤直徑＜3 cm時，選擇電子線能量為9 MeV；腫瘤直徑≥3 cm時，選擇電子線能量為12 MeV[6]。

IORT的實施步驟可以簡單地概括為以下幾點：①手術(shù)切除腫瘤病灶及區(qū)域淋巴結(jié)，對于可切除胰腺癌，外科醫(yī)師根據(jù)術(shù)前影像檢查和術(shù)中情況確定切除范圍，手術(shù)切除后將腫瘤及淋巴結(jié)進行術(shù)中快速病理檢查。②確定靶區(qū)及放置限光筒，獲得冰凍病理結(jié)果后，外科醫(yī)師結(jié)合肉眼觀察及影像學檢查綜合判斷腫瘤的大小和深度，放療科醫(yī)師選擇合適直徑和斜面的限光筒及合適的射線能量和照射劑量，一般為9 MeV和12 MeV；外科醫(yī)師與放療科醫(yī)師共同放置限光筒，限光筒位于腫瘤外正常組織1 cm，并將附近正常的射線敏感組織置于限光筒外，通過適當?shù)姆椒ūＷo周圍重要器官。③進床對位，將術(shù)中放療單元安置于限光筒附近，并利用激光進行精確對位。④出束，核對無誤后，利用高能電子線對瘤床進行照射[2]。⑤按照治療計劃完成照射，檢查術(shù)野，預定照射時間結(jié)束后，將裝置移出術(shù)野，檢查照射區(qū)域及周圍臟器，完成手術(shù)。

2.4 IORT的優(yōu)點和缺點

與傳統(tǒng)放療相比，IORT具有直視下定位準確、周圍器官保護明確、局部控制簡單、并發(fā)癥較少、全身反應輕、生物效應高等優(yōu)點；同時，該方法也具有設(shè)備較為昂貴、照射術(shù)野選擇受限、手術(shù)環(huán)境要求高、手術(shù)時間延長、無法根據(jù)患者的放療反應調(diào)整劑量、無法利用分割照射的生物學特點等缺點。目前，IORT由可移動式術(shù)中放療專用電子線醫(yī)用直線加速器來完成操作，射線能量與照射劑量主要由治療目的和腫瘤周圍正常組織的耐受性決定。

2.5 IORT的適應證與禁忌證

目前，IORT并無較為規(guī)范的適應證與禁忌證，結(jié)合相關(guān)文獻總結(jié)之后[6]，其適應證主要包括：①無法手術(shù)切除的局部進展期胰腺癌，伴有中重度疼痛，其他方式治療后療效不佳。②術(shù)前組織細胞學診斷明確，無遠處轉(zhuǎn)移。③卡氏功能狀態(tài)評分≥70分。④既往無腹部放療史。⑤預計生存時間≥3個月。⑥血紅蛋白＞120 g/L，白細胞（white blood cell，WBC）計數(shù)≥4×109/L，血小板≥100×109/L，肝、腎功能正常，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）≤2倍正常值。⑦既往無嚴重過敏史。禁忌證主要包括：①腫瘤較大，腫瘤直徑＞4.5 cm。②梗阻性黃疸行術(shù)前減黃后TBIL＞2倍正常值，或肝功能各項指標＞1.25倍正常值。③既往接受過腹部放療。④有遠處轉(zhuǎn)移或同時存在其他惡性腫瘤。⑤有嚴重的并發(fā)癥，如心肌梗死、嚴重的心律失常、精神疾病等。⑥不能完成治療或預計生存時間＜3個月。⑦孕婦或哺乳期患者。

2.6 IORT的并發(fā)癥及預防治療措施

影響IORT在臨床治療胰腺癌中廣泛應用的一大因素為其術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥。因此，把握IORT的常見并發(fā)癥并積極預防治療，對于提高IORT的治療效果、改善晚期胰腺癌患者預后、延長患者術(shù)后生存期、減輕患者的癌痛具有至關(guān)重要的作用。相關(guān)研究表明，IORT并發(fā)癥的發(fā)生率為15.4%，并發(fā)癥致死率為0.4%，其主要并發(fā)癥包括胃排空障礙綜合征、膽道及胃腸道纖維化、消化道出血、胰瘺、膽瘺、放射性脊髓炎、外周神經(jīng)反應、胰腺相關(guān)并發(fā)癥等[11]。目前普遍認為，IORT的并發(fā)癥與照射劑量、射野大小及胃腸道是否在限光筒內(nèi)被照射等有關(guān)[12]。

2.6.1 胃排空障礙綜合征 胃排空障礙綜合征是由各種原因引起的胃排空延遲，是腹部手術(shù)常見的并發(fā)癥之一。IORT后胃排空障礙綜合征的發(fā)生率為7.7%[6]。目前研究表明，胃排空障礙綜合征的發(fā)生可能與射線照射胃腸道有關(guān)，因而為預防其發(fā)生，就要求在選擇放療術(shù)野時應盡量避免涉及胃及十二指腸壁[13]。胃排空障礙綜合征的治療措施包括胃腸減壓、營養(yǎng)支持和藥物治療等。營養(yǎng)支持應盡量選擇腸內(nèi)營養(yǎng)，并保證充足的能量供給。促進胃腸道蠕動的藥物包括甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利、紅霉素等，但臨床療效均欠佳。

2.6.2 膽道及胃腸道纖維化 目前，有關(guān)學者認為，IORT后膽道及胃腸道管壁的張力和彈性常出現(xiàn)明顯下降，并常伴有明顯的黏膜下纖維化[14]。

2.6.3 消化道出血 消化道出血為IORT較為常見的一種并發(fā)癥，術(shù)中照射野應盡量避開空腔器官，若無法避讓，則應降低照射劑量來預防消化道出血，一般認為15 Gy是較為安全的照射劑量。相關(guān)文獻報道，30 Gy為不引起小腸反應的最大照射劑量[15]。相關(guān)研究表明，術(shù)后適當延長胃黏膜保護劑和抗酸藥物的使用時間，可能有助于降低消化道出血的發(fā)生率[6]。

2.6.4 胰瘺 胰腺癌患者行IORT后出現(xiàn)胰瘺的概率相對較小，但不排除術(shù)前細胞學穿刺檢查造成的單純胰瘺，多數(shù)患者經(jīng)保守治療后痊愈。

2.6.5 膽瘺 IORT后膽瘺的發(fā)生率與胰瘺的發(fā)生率相似，但低于胃排空功能障礙、膽道及胃腸道纖維化、消化道出血的發(fā)生率，且通常并不嚴重，經(jīng)保守治療后短期內(nèi)即可恢復。

2.6.6 放射性脊髓炎 放射性脊髓炎又稱椎體脊髓反應，目前認為放射性脊髓炎是IORT最嚴重的不可逆的并發(fā)癥，主要有急性、短暫性、遲發(fā)橫貫性等分型，可表現(xiàn)為脊髓壞死、四肢截癱、椎管內(nèi)出血、自主神經(jīng)功能失調(diào)、肢體麻痹、運動障礙、感覺異常（刺痛、觸痛、燒灼感）等癥狀，發(fā)生率極低。目前尚無有效的治療手段，IORT后可通過適當應用神經(jīng)營養(yǎng)藥物減少該并發(fā)癥的發(fā)生。

2.6.7 胰腺相關(guān)并發(fā)癥 胰腺相關(guān)并發(fā)癥主要包括胰腺內(nèi)外分泌功能異常、胰腺纖維化和急慢性胰腺炎等。另外也有研究表明，放射線的致癌性具有導致患者出現(xiàn)繼發(fā)惡性腫瘤的可能，但考慮到胰腺癌患者的生存期一般較短，因此胰腺相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率較低[14]。

2.7 IORT與其他治療方法的聯(lián)合應用

對于胰腺癌的綜合治療，目前有學者提出IORT聯(lián)合其他治療方案，可以提高胰腺癌患者的局部控制率、延長生存期、減輕術(shù)后疼痛等[6]。具體方法包括：①IORT與間質(zhì)化療聯(lián)合應用；②放療增敏劑的應用；③IORT聯(lián)合術(shù)后體外放療（external beam radiation therapy，EBRT）；④IORT聯(lián)合術(shù)后全身化療；⑤低能X射線在IORT中的應用；⑥IORT聯(lián)合分子靶向治療。

2.7.1 IORT與間質(zhì)化療聯(lián)合應用 間質(zhì)化療指通過手術(shù)、穿刺等途徑把緩釋化療藥物植入腫瘤內(nèi)部，使化療藥物持續(xù)緩慢釋放，達到器官靶向治療的目的[16]。IORT為單次大劑量放療，因而不能利用放療的分割照射效應。而IORT聯(lián)合術(shù)中間質(zhì)化療可以彌補IORT無法利用的分割照射效應，改善胰腺癌患者的臨床預后。Tepper等[17]對220例包括胰腺癌在內(nèi)的不可切除的晚期腫瘤患者的間質(zhì)化療效果進行研究，結(jié)果顯示70%的患者疼痛減輕，33.3%的有消化道癥狀患者的癥狀得到緩解。另外，相關(guān)動物實驗研究已取得了很好的結(jié)果，提示間質(zhì)化療在臨床上的有效應用，將會成為改善晚期胰腺癌預后的有力手段[18]。

2.7.2 放射增敏劑的應用 放射增敏劑為一種化學或藥物制劑，放療時同時應用放射增敏劑可以改變腫瘤細胞對放射的反應性，增強射線對腫瘤細胞的殺傷效應，提高腫瘤的控制率及治愈率。放療增敏劑有多種類型，如DNA前體堿基類似物、親電子放射增敏劑、乏氧細胞放射增敏劑、生物還原化合物、放射損傷修復抑制劑、氧利用抑制劑、類氧化合物、細胞毒類增敏劑、靶向放射增敏劑、與基因有關(guān)的腫瘤放射增敏劑、中草藥等。放射增敏劑并不會對正常細胞產(chǎn)生影響，因此通過應用放射增敏劑，可以達到保護正常組織、減少IORT術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥，從而提高放療效果的目的。目前，盡管臨床上使用的放射增敏劑的臨床療效已得到證明，但因其自身細胞毒性大、選擇性低、價格昂貴等因素，限制了其在臨床上的廣泛使用。近年來，一些新興的放療增敏措施為胰腺癌的治療提供了新的研究方向。

2.7.3 IORT聯(lián)合術(shù)后EBRT EBRT又稱外照射治療，通過利用各種放射線對腫瘤細胞的破壞和抑制作用來達到腫瘤的根治，或達到改善癥狀的目的，如減輕疼痛、緩解壓迫、止血、促進潰瘍性癌灶控制、改善生活質(zhì)量等。術(shù)后EBRT的方法包括圖像引導放療（image guidedradiation therapy，IGRT）、立體定向放療（ste-reotactic body radiation therapy，SBRT）等。Pawlowski等[19]研究表明，IGRT技術(shù)可以明顯提高靶區(qū)照射劑量（98%～102%），并能有效減少放射靶區(qū)外放，從而最大限度地提高靶區(qū)劑量，保護正常組織。另外，斯坦福大學的研究小組對SBRT治療胰腺癌的模式進行了一系列研究，由于前期研究的放療并發(fā)癥發(fā)生率相對較高，斯坦福大學研究小組開始嘗試分次SBRT，并比較了91例分次SBRT（照射劑量為25～45 Gy，中位照射劑量為35 Gy）和76例單次SBRT（照射劑量為25 Gy）胰腺癌患者的治療效果與不良反應發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，分次SBRT和單次SBRT患者治療后1年的總生存率分別為34.9%和30.8%，3級以上消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率分別為5.6%和12.3%，該結(jié)果支持分次SBRT可以在不降低生存率的前提下降低3級以上消化系統(tǒng)不良反應的發(fā)生率[20]。對于IORT未達根治性劑量的患者，常常需要結(jié)合EBRT，范圍包括原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，對高危區(qū)域淋巴結(jié)可進行預防照射[6]，行IGRT或分次SBRT治療以提高腫瘤局部控制率。

2.7.4 IORT聯(lián)合術(shù)后全身化療 化療是目前胰腺癌的主要治療手段之一，但多數(shù)情況下作為術(shù)后輔助治療手段。對于局部進展期胰腺癌患者，已無法行手術(shù)根治性切除，如患者病情及整體狀況允許，可行術(shù)前單藥或聯(lián)合新輔助化療，腫瘤降期后再行手術(shù)治療。術(shù)后輔助化療具有明確的療效，可以防止或延緩腫瘤復發(fā)，提高胰腺癌患者的生存率，因此，應積極根據(jù)患者情況推薦胰腺癌患者術(shù)后實施輔助化療[21]。術(shù)后輔助化療方案推薦以吉西他濱或氟尿嘧啶類藥物［包括卡培他濱、替吉奧、氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶）聯(lián)合甲酰四氫葉酸鈣］為主的單藥治療，而對于體能狀態(tài)較好的胰腺癌患者，建議行聯(lián)合化療[22]。近年來研究提示，胰腺癌患者行體外照射聯(lián)合化療相對于單純化療，可減少腫瘤局部復發(fā)[23]。

2.7.5 低能X射線在術(shù)中放療的應用 通過特殊設(shè)備系統(tǒng)使用低能X射線進行術(shù)中放療是近年來提出的IORT方案。因低能X射線的特性，淺表區(qū)域高劑量照射的同時深部組織受照射劑量較低，深部組織可得到較好的保護。但當病灶較大、侵犯范圍較深時則難以得到有效照射，臨床應用中必須掌握適應證，仔細評估手術(shù)切緣及術(shù)中病理結(jié)果，若切緣陽性或有腫瘤組織殘留時，由于照射深度有限，深部組織將無法得到有效照射，需考慮是否聯(lián)合術(shù)后外照射以保證治療效果，同時設(shè)計術(shù)后外照射計劃時也要考慮IORT的照射劑量[24]。

2.7.6 分子靶向治療 近年來，分子靶向治療因其特異性及對腫瘤細胞高效的殺傷性而被認為是治療胰腺癌潛在的有效方案。在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中有許多分子可以作為靶向治療的靶點。目前，對胰腺癌的靶向治療藥物可分為以下幾類：①表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）拮抗藥，阻斷EGFR的酪氨酸結(jié)合位點的單克隆抗體；②通過抑制EGFR的酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制藥（tyrosine kinase inhibitor，TKI）；③胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）抑制劑；④血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等[25]。如胰腺癌患者情況允許，可考慮行化療聯(lián)合分子靶向治療。

3 IORT的現(xiàn)狀、問題及展望

IORT至今在臨床上已得到較多的關(guān)注與應用。對可切除的胰腺癌患者手術(shù)切除時行IORT可明顯降低胰腺癌的局部復發(fā)率，延長患者的術(shù)后生存期[6]。一項包含210例行IORT的胰腺癌患者的多中心研究顯示，胰腺癌患者術(shù)后的中位生存期為19.1個月，2年總生存率為42.1%，2年局部控制率為83.7%，統(tǒng)計結(jié)果均優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)[26]。Cai等[27]對194例局部進展期胰腺癌患者進行研究，結(jié)果顯示局部進展期胰腺癌患者行IORT治療后中位生存期達12個月，2年腫瘤控制率達41.0%。對于不可切除的進展期胰腺癌患者，接受IORT后的6個月和1年存活率分別為100%和57.1%，明顯長于行姑息性治療的胰腺癌患者（42.9%vs0），且有75%～90%的患者行IORT后疼痛明顯緩解[28]。

目前IORT存在的問題主要有：①因IORT對放療設(shè)備、放療條件、手術(shù)環(huán)境的要求較高，目前仍無法在全國各級醫(yī)院普及；②術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生及控制對于手術(shù)療效、患者預后尤為重要；③目前對于胰腺癌的IORT治療仍沒有大樣本的統(tǒng)計分析，并且多為回顧性研究，相關(guān)劑量標準、照射時間標準、輔助治療模式和并發(fā)癥評價標準仍需進一步完善補充，大樣本前瞻性隨機對照試驗仍然缺乏[29]。④對于手術(shù)切除術(shù)后局部胰腺癌復發(fā)患者，IORT是否同樣具有明顯優(yōu)勢。

綜上所述，胰腺癌作為中國目前病死率較高的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療仍為其最主要的治療手段。但胰腺癌作為一種系統(tǒng)性疾病，單純依賴手術(shù)治療并不能改善患者的生存及預后，基于循證醫(yī)學的MDT的綜合診治已成為胰腺癌診療的核心內(nèi)容。胰腺癌手術(shù)切除聯(lián)合術(shù)中瘤床放療自20世紀80年代開始應用于胰腺癌患者，相較于傳統(tǒng)的單純手術(shù)，IORT在降低腫瘤復發(fā)率、延長患者生存期、減輕患者術(shù)后癌痛、改善患者術(shù)后生存質(zhì)量等方面具有明顯優(yōu)勢，而且還可以提高照射利用率，保護重要器官，減輕并發(fā)癥。雖然早期相關(guān)報道中IORT相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率相對較高，但不能排除因早期相關(guān)經(jīng)驗缺乏，對臨近器官的保護不足等因素造成。隨著診療技術(shù)及經(jīng)驗的不斷進步，IORT相關(guān)并發(fā)癥有望得到進一步的控制，在大樣本前瞻性隨機對照研究對IORT的相關(guān)問題進行充分證實后，其在臨床中的應用同樣會得到進一步的普及，從而推動胰腺癌臨床綜合治療的進展。