中國晚期胃癌的診療現(xiàn)狀△

鄭瀟豪，解亦斌

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院胰胃外科，北京 100021

胃癌的發(fā)病率和病死率均居中國惡性腫瘤的第2位，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，且發(fā)病率尚未見下降趨勢[1]。在中國，部分胃癌患者就診時病期已普遍較晚，失去了手術(shù)治愈的機會，預(yù)后極差。隨著腫瘤規(guī)范化治療的推廣應(yīng)用，早期及中期胃癌受到極大關(guān)注，而且其治療方法及治療效果均有明顯改進。而晚期胃癌作為胃癌治療領(lǐng)域的一大難題，始終缺乏有效的治療手段。本文歸納總結(jié)中國晚期胃癌的臨床特征，治療方法上的經(jīng)驗教訓(xùn)以及國內(nèi)外最新研究成果，旨在為中國晚期胃癌的臨床診治提供參考。

1 中國晚期胃癌的臨床特征

1.1 晚期胃癌國際診斷標(biāo)準(zhǔn)變遷

隨著學(xué)科研究的深入及治療理念的變化，晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變遷。2010年第7版美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）癌癥分期手冊[2]對晚期胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了調(diào)整，將其定義為伴有遠處轉(zhuǎn)移的胃癌（Ⅳ期）。而2017年推出的第8版AJCC癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)[3]將晚期胃癌按臨床診斷和病理診斷分別分類，其中臨床晚期胃癌分為侵犯鄰近臟器的局部進展期胃癌（臨床Ⅳa期）和伴有遠處轉(zhuǎn)移的胃癌（臨床Ⅳb期），后者與病理晚期胃癌的定義一致。中國約30%的胃癌患者為伴有遠處轉(zhuǎn)移的晚期胃癌[4-5]，該類患者行姑息手術(shù)及化療治療的5年生存率不足10%[6-9]。而侵犯鄰近臟器的局部進展期胃癌患者的5年生存率為13%～34%，根治性切除是改善預(yù)后的決定性因素，未行手術(shù)切除患者的預(yù)后與轉(zhuǎn)移性胃癌患者類似[6-8,10-11]。

1.2 中國晚期胃癌的流行病學(xué)特征

中國晚期胃癌的占比和病死率均明顯高于東亞其他胃癌高發(fā)國家。2007年上海所進行的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，Ⅳ期胃癌所占比例約為40%[12]，而同時期（2002年）日本Ⅳ期胃癌所占比例僅為15%（數(shù)據(jù)均根據(jù)第6版AJCC癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)）[13]。近十年，中國的胃癌診療水平雖然有明顯的進步，晚期胃癌的比例有所下降，但與日本、韓國仍有較大的差距，主要是由胃癌早診斷、早治療尚不充分，進展期胃癌所占比例較高導(dǎo)致。目前，中國尚缺乏基于新版分期統(tǒng)計的大樣本流行病學(xué)調(diào)查，對已發(fā)表的國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前判斷為可切除的胃癌患者中仍有2.2%～13.9%的手術(shù)患者，在術(shù)后被證實為病理Ⅳ期[14-19]。因此，可以預(yù)見，中國晚期胃癌的比例仍居高不下。除了占比較高之外，中國晚期胃癌的另一個顯著特點為年齡分布較全部胃癌患者更年輕。相關(guān)研究表明，國內(nèi)胃癌的分期與患者的年齡有關(guān)[20-21]。在中國，青年胃癌患者以Ⅲ、Ⅳ期較多，而中老年胃癌以Ⅱ、Ⅲ期為主，其可能原因為：①青年人群生長代謝更旺盛；②青年胃癌患者中低分化和未分化癌所占比例高，腫瘤生物學(xué)行為更易于播散，惡性程度較高；③青年胃癌患者中BorrmannⅢ、Ⅳ型的比例高于中老年人群，而這樣的大體分型通常與偏晚的病期相伴。其他晚期胃癌的流行病學(xué)特征與中國總體胃癌人群的流行分布趨勢大致相同。胃癌是一種性別分布不均的疾病，在晚期胃癌中同樣不例外。晚期胃癌中，男性的總發(fā)病率為女性的2～4倍[5,22-23]，但值得注意的是，在青年晚期胃癌人群中，女性患者可以占50%以上[24]，這可能與青年女性雌激素水平較高有關(guān)。近年來，胃癌的發(fā)病部位有明顯的上移趨勢[25-26]，但晚期胃癌的原發(fā)部位總體仍以胃竇部多見[23,27]。

1.3 晚期胃癌的臨床表現(xiàn)

上腹疼痛是晚期胃癌患者最常見的癥狀，約占75%[28-29]，與早中期胃癌不同的是，該疼痛多為持續(xù)性。腫瘤轉(zhuǎn)移至腹膜及大網(wǎng)膜時，常導(dǎo)致晚期胃癌患者出現(xiàn)血性腹腔積液，如進行腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查，則可發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。肝十二指腸韌帶內(nèi)的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)可壓迫膽總管造成晚期胃癌患者梗阻性黃疸，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移還可以引起腰背痛、腹瀉或腹脹，腸系膜內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶會造成腸系膜攣縮，直至引發(fā)腸梗阻。由于食欲下降，晚期胃癌患者經(jīng)口進食量顯著下降，進而出現(xiàn)持續(xù)消瘦。女性晚期胃癌患者如出現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，常常與卵巢癌難以鑒別。

1.4 晚期胃癌的病理類型

根據(jù)2010年的WHO病理分型[30]，胃癌包括胃腺癌、腺鱗癌、伴淋巴樣間質(zhì)癌（髓樣癌）、肝樣腺癌、鱗狀細(xì)胞癌及未分化癌等類型，Ⅳ期胃癌患者的手術(shù)率較低，大多僅行活檢病理檢查，一定程度降低了罕見病理類型胃癌的檢出率。胃髓樣癌與EB病毒感染的關(guān)系密切，在上述病理類型中預(yù)后最佳；即使發(fā)生了肝轉(zhuǎn)移，胃髓樣癌患者仍然能獲得長期生存[31-32]。胃鱗癌、腺鱗癌、未分化癌、肝樣腺癌患者的預(yù)后較差。腺鱗癌的癌灶兼有鱗癌和腺癌的成分，并且兩者均可以發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，確定轉(zhuǎn)移灶的病理類型對化療有指導(dǎo)作用[33-34]。胃鱗癌遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生遲于胃腺癌，部分行聯(lián)合轉(zhuǎn)移灶切除的胃鱗癌患者有長期生存的報道[35-36]。43%～83%的肝樣腺癌患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)有脈管癌栓，其淋巴結(jié)、血道轉(zhuǎn)移均較早，20.5%～40.5%的患者初診時已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[37]。83%～89%的晚期肝樣腺癌患者伴有甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平升高，其中AFP的升高水平與疾病的嚴(yán)重程度有一定的關(guān)系[37-38]。肝樣腺癌組織學(xué)上主要由密切相關(guān)的腺癌區(qū)和肝樣分化區(qū)組成，其中肝樣分化區(qū)的出現(xiàn)是病理診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病灶的免疫組化結(jié)果提示，AFP陽性與否不作為確診的依據(jù)，因此臨床工作中應(yīng)注意肝樣腺癌與產(chǎn)AFP胃癌的鑒別[39-41]。腺癌是晚期胃癌最常見的病理類型，占90%以上[12,23]。其中印戒細(xì)胞癌是胃腺癌中的一種亞型，其特點為黏膜層內(nèi)廣泛浸潤，形態(tài)常呈彌漫型。印戒細(xì)胞癌在晚期胃癌中所占比例為5.9%～17.3%[42-44]。有研究認(rèn)為，印戒細(xì)胞癌在早期胃癌中所占比例較大，而在晚期胃癌中所占比例較少[45]，其原因為早期印戒細(xì)胞癌向深部浸潤的速度較慢[43]，不易進展為晚期，同時該類患者也比其他早期腺癌類型患者擁有更好的預(yù)后[46]。但也有研究認(rèn)為，各個分期印戒細(xì)胞癌的占比大致相同[43-44]，其原因為印戒細(xì)胞癌一旦侵透漿膜，腹腔播散種植，血道、淋巴道轉(zhuǎn)移的速度便均會加快。因此，印戒細(xì)胞癌在各期胃癌中的構(gòu)成比仍有爭議。晚期胃癌的主要治療手段為全身化療，由于印戒細(xì)胞癌對化療的敏感性差，因而導(dǎo)致印戒細(xì)胞癌患者的5年生存率較其他病理類型胃癌患者更低。相關(guān)文獻報道，Ⅳ期印戒細(xì)胞癌與非印戒細(xì)胞胃癌患者的5年生存率分別為6.0%和11.9%[47]。另外，胃癌的病理分期與分化程度呈負(fù)相關(guān)，Ⅳ期胃癌多為分化較差的病理類型，是造成預(yù)后不良的危險因素之一，目前機制尚未明確[44]。

1.5 晚期胃癌的常見臨床表型

局部浸潤和轉(zhuǎn)移是晚期胃癌細(xì)胞最主要的生物學(xué)特征，因此AJCC第8版指南[3]將侵犯鄰近臟器胃癌和轉(zhuǎn)移性胃癌定義為臨床晚期胃癌（臨床Ⅳa期）。在胃癌患者中，10.0%～13.9%的患者出現(xiàn)腫瘤侵犯鄰近臟器，主要表現(xiàn)為腫瘤浸潤至鄰近器官或侵及主要血管結(jié)構(gòu)，因此常導(dǎo)致腫瘤無法根治性切除；橫結(jié)腸是最常見的受侵臟器，其次為胰腺[14,19]。轉(zhuǎn)移性胃癌是胃癌細(xì)胞通過血道、淋巴道播散性種植，出現(xiàn)了僅靠手術(shù)不可治愈的轉(zhuǎn)移病灶，可表現(xiàn)為臟器轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、腹腔游離細(xì)胞學(xué)陽性及非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床表型。肝臟是胃癌最常見的血行轉(zhuǎn)移臟器，8.9%～9.4%的初診患者已出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[48-49]。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移同樣常見，但由于常規(guī)CT診斷腹膜轉(zhuǎn)移的敏感度僅為39.4%～51.0%，因此超過50%的腹膜轉(zhuǎn)移在手術(shù)探查時才被發(fā)現(xiàn)[50-51]。Huang等[52]對879例影像學(xué)上無轉(zhuǎn)移的進展期胃癌患者行腹腔鏡診斷性分期，其中130例患者伴有術(shù)前遺漏的不可切除因素，最常見的為肉眼腹膜轉(zhuǎn)移（n=92），其次為侵犯其他臟器（n=18）。胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中，約50%的患者為發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，因此腹膜轉(zhuǎn)移的防治成為目前晚期胃癌的研究熱點。鑒于腹膜轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者的生存情況，目前更傾向于將腹膜受累程度作為Ⅳ期胃癌再分期和判斷轉(zhuǎn)化治療難度的依據(jù)[53]。腹腔游離細(xì)胞學(xué)陽性胃癌被部分學(xué)者歸類為程度較輕的腹膜轉(zhuǎn)移，可以作為轉(zhuǎn)化治療的對象，但目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持。最后是遠隔部位淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，以腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在臨床最為常見。它是腹腔內(nèi)淋巴引流的最終淋巴結(jié)群，單純的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后稍好于其他遠處轉(zhuǎn)移類型的患者[54]。

2 晚期胃癌的治療策略

目前，中國晚期胃癌的治療原則仍是以全身化療為主的綜合治療，包括全身化療、手術(shù)切除、放射治療、靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)中藥治療等。隨著化療藥物及化療方案的不斷優(yōu)化，晚期胃癌患者的生存期有明顯延長，但患者的中位生存時間仍難以超過1年。其原因主要包括：①全身化療作為主要治療方法對胃癌的治療有效率及治愈率均較低，而姑息性切除或減瘤手術(shù)無法延長患者的生存期；②胃癌對化療藥物的敏感性較差，而關(guān)于化療藥物敏感性基因的研究仍然在初級階段，為患者篩選最佳化療方案尚無可靠方法；③尚無針對胃癌的特效靶向治療或免疫治療方法，目前正在開展的相關(guān)臨床試驗失敗的多，成功的少。但不可否認(rèn)的是關(guān)于晚期胃癌的臨床研究越來越受到關(guān)注。

2.1 化學(xué)治療

化學(xué)治療是晚期胃癌的主要治療方法?！吨袊R床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性胃癌診療指南》[55]中將晚期胃癌患者分為人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性和HER2陰性兩類來決定一線治療方案。對于HER2陽性患者，一線治療方案為曲妥珠單抗+順鉑+氟尿嘧啶或卡培他濱；對于HER2陰性患者，考慮順鉑+氟尿嘧啶類藥物（氟尿嘧啶或卡培他濱或替吉奧）治療。一些歐美地區(qū)的Ⅲ期臨床試驗顯示，用口服藥物卡培他濱替代5-氟尿嘧啶，治療效果上沒有明顯劣勢，且不良反應(yīng)更輕[56-57]；但國內(nèi)的經(jīng)驗更傾向于用替吉奧替代5-氟尿嘧啶。雖然在結(jié)腸癌的治療中，替吉奧的治療效果差于卡培他濱，但是有Ⅱ期臨床試驗證明，在胃癌的治療中兩者的客觀緩解率、生存期以及不良反應(yīng)發(fā)生率基本一致[58]。三聯(lián)化療藥物用于腫瘤負(fù)荷較大且全身狀況較好的患者，國內(nèi)外均以多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶（DCF）方案為首選方案。Ⅲ期臨床試驗V325結(jié)果顯示，在順鉑+氟尿嘧啶基礎(chǔ)上加用多西他賽的患者的總生存時間，較不加用多西他賽的患者有延長（9.2個月vs8.6個月，P=0.02），但Ⅲ級以上不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增高[47]。因此，三藥聯(lián)合方案并不推薦作為國內(nèi)晚期胃癌化療的首選方案[59]。

胃癌的二線治療，根據(jù)2014年REGARD[60]和RAINBOW[61]的研究結(jié)果，每周點滴紫杉醇+雷莫蘆單抗治療仍有較好療效。目前該方式已經(jīng)作為日本、美國晚期胃癌二線治療的首選方案。但由于雷莫蘆單抗尚未在中國獲批上市，限制了使用。因此，國內(nèi)更推薦紫杉醇或多西他賽單藥維持治療作為二線治療，接受二線化療患者的中位生存期，相比姑息治療患者有可觀的延長[62-64]，對于二線治療后進展或不耐受化療的晚期胃癌患者，更推薦免疫治療或靶向治療。中醫(yī)中藥治療同樣也可作為晚期胃癌姑息治療的選擇。

晚期胃癌化學(xué)治療中轉(zhuǎn)化治療的理念日益受到關(guān)注。胃癌的轉(zhuǎn)化治療是指對于原本無法根治性切除的晚期胃癌，不可切除病灶經(jīng)化療明顯縮小或消失后進行的以鏡下切緣陰性為目標(biāo)的手術(shù)切除治療。雖然國內(nèi)外有學(xué)者對轉(zhuǎn)化治療的潛在對象進行了描述和分類，但仍然不完善，因為不管如何分類，患者對轉(zhuǎn)化治療的敏感度及不可治愈因素的消退程度才是決定轉(zhuǎn)化治療成功與否的關(guān)鍵因素。盡管多個前瞻性臨床試驗及回顧性分析提示轉(zhuǎn)化治療后成功手術(shù)的患者的預(yù)后可能會改善，但轉(zhuǎn)化治療仍然存在明顯的爭議與難點。第一個難點，轉(zhuǎn)化治療的定義是嚴(yán)格地將其限制為以鏡下切緣陰性為目的的手術(shù)，還是只要進行最大程度減瘤手術(shù)即可？因為根據(jù)目前多篇回顧性文獻表明，超過50%的轉(zhuǎn)化手術(shù)患者將在2年的隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)[65-66]。與此同時，另一個現(xiàn)象是轉(zhuǎn)化治療后的手術(shù)雖然沒有從根本上清除體內(nèi)全部的癌灶，但卻能夠顯著延長患者的生存時間[66-69]。第二個難點，轉(zhuǎn)移灶經(jīng)術(shù)前轉(zhuǎn)化治療成功后，是否仍然需要手術(shù)切除？本研究組的經(jīng)驗是單病灶局限性轉(zhuǎn)移（例如單發(fā)肝轉(zhuǎn)移）可以考慮手術(shù)切除，而多病灶轉(zhuǎn)移則無切除必要。因為如果未達到病理完全緩解，即使切除，復(fù)發(fā)風(fēng)險也極高。第三個難點，轉(zhuǎn)化手術(shù)對象的選擇，有研究發(fā)現(xiàn)，遠處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移型胃癌患者較臟器或腹膜轉(zhuǎn)移型胃癌患者轉(zhuǎn)化手術(shù)實施率高，術(shù)后復(fù)發(fā)率低，總生存時間更長，而臟器或腹膜轉(zhuǎn)移型胃癌轉(zhuǎn)化對象的選擇較為困難[70]。第四個難點，轉(zhuǎn)化治療的手術(shù)時機是達到手術(shù)要求即可，還是繼續(xù)化療直至完全緩解或病灶無法進一步消退才可，目前尚無定論。

2.2 手術(shù)治療

目前，晚期胃癌的手術(shù)可分為治愈性手術(shù)和非治愈性手術(shù)兩種，后者主要包括減瘤手術(shù)及姑息手術(shù)。

治愈性手術(shù)可以明顯改善晚期胃癌患者的預(yù)后。一部分晚期胃癌患者可以行聯(lián)合臟器切除或同時切除轉(zhuǎn)移灶達到根治效果，但是往往存在手術(shù)切除難度大，術(shù)后并發(fā)癥多的問題。另一部分患者則選擇在有效的轉(zhuǎn)化治療后行根治性切除。這種變“不可治愈”為“可治愈”的轉(zhuǎn)化治療思路備受國內(nèi)外腫瘤專家的青睞。

減瘤手術(shù)是指針對非急癥晚期胃癌患者行手術(shù)切除，減小腫瘤負(fù)荷以利化療。該術(shù)式在卵巢癌中獲得成功應(yīng)用，但在胃癌中的應(yīng)用仍有爭議。2017年，日本和韓國合作的REGATTA試驗公布了減瘤手術(shù)在晚期胃癌的治療效果，該研究僅納入伴有單一轉(zhuǎn)移部位的晚期胃癌患者，且僅僅行D1胃切除手術(shù)。其結(jié)果顯示，減瘤術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療組患者的2年生存率為25.7%（95%CI：15.7～36.9），而單純化療組患者的2年生存率為31.4%（95%CI：20.4～42.9），減瘤手術(shù)組沒有顯示生存時間上的優(yōu)勢[69]，該研究最大的缺陷是減瘤不充分。另一項臨床研究GYMSSA實施了較為充分的減瘤術(shù)，行胃切除的同時行D2淋巴結(jié)清掃及遠處轉(zhuǎn)移灶切除，結(jié)果顯示減瘤組較單純化療組生存期明顯延長（11.3個月vs4.3個月），但由于研究的時間較早，當(dāng)時采用5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、伊立替康（FOLFOXIRI）化療方案[71]，中位生存期相比目前常用的卡培他濱+鉑類全身化療方案沒有優(yōu)勢，后者的中位生存期可達1年，這也顯示出化療在晚期胃癌治療中占支配地位。

姑息性手術(shù)在晚期胃癌中的應(yīng)用曾較普遍。病程中出現(xiàn)穿孔、出血以及梗阻等急性并發(fā)癥均需手術(shù)參與。主要手段包括穿孔修補、姑息性胃切除術(shù)、胃空腸吻合術(shù)、空腸造瘺術(shù)等。近年來，隨著內(nèi)鏡及介入治療技術(shù)的進步，姑息性手術(shù)的應(yīng)用呈下降趨勢。如消化道梗阻可以采用支架置入術(shù)，消化道出血可以采用介入止血等。

以上研究表明，晚期胃癌的手術(shù)治療仍然存在很多爭議，但不可否認(rèn)的是，真正意義的根治性手術(shù)可以為晚期胃癌提供治愈機會。手術(shù)作為胃癌最有效的治療手段，在晚期胃癌中應(yīng)發(fā)揮更大作用。

2.3 放射治療

放射治療在晚期胃癌中運用較少，主要原因為：①胃腺癌細(xì)胞對于放射治療敏感性較差。②放射治療是局部治療，對轉(zhuǎn)移性胃癌作用有限。目前針對晚期胃癌的放療多為緩解局部癥狀的姑息性放療。對胃癌根治術(shù)后單發(fā)或局限的腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行單純放療或同步放化療可以取得較好的療效，但是相關(guān)研究多為回顧性分析或個案報告[72]。梅奧診所開展了針對胃癌放療的前瞻性臨床試驗，遠期隨訪結(jié)果顯示，對于不可手術(shù)切除的胃癌，行放化療與單純放療的患者的中位生存時間分別為13個月與6個月，5年總生存率分別為12%和0%[73-74]。雖然單純放療對晚期胃癌療效不佳，但同步放化療已經(jīng)作為晚期胃癌的可選擇治療策略，雖然地位上仍有爭議。中國臨床腫瘤協(xié)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原發(fā)性胃癌指南[55]將同步放化療列為體力較好的非轉(zhuǎn)移性不可切除胃癌患者首選治療策略。而2017年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）胃癌指南[75]將同步放化療從2016年指南的1類推薦降級為2A類，將姑息化療與同步放化療并列為同級別推薦。日本胃癌協(xié)會仍然將化療作為局部不可切除胃癌的首選治療方案[76]。但各國指南均強調(diào)，對于局部不可切除的晚期胃癌應(yīng)該爭取在經(jīng)過首選治療后，爭取轉(zhuǎn)化為可切除胃癌，進一步行手術(shù)切除。由此可以理解各國推薦策略不同的原因：①放化療能否獲得更高的局部反應(yīng)率，有助于手術(shù)的實施；②放化療能否比單純化療帶來更長的總生存時間；③放化療的手術(shù)亞組與化療手術(shù)亞組相比，無病生存時間是否更長；④放化療有更高的并發(fā)癥發(fā)生率及化療藥物減量風(fēng)險，如果轉(zhuǎn)化治療失敗，是否會延誤患者的全身化療，導(dǎo)致更短的生存時間？這一系列的問題在將誘導(dǎo)化療+同步放化療和單純術(shù)前化療作對比的Ⅲ期TOPGEAR試驗結(jié)果出來后會得到解答[77]。

2.4 靶向治療

目前，靶向治療已經(jīng)成為晚期胃癌治療中不可或缺的一部分。2010年發(fā)表在柳葉刀雜志上的ToGA試驗[78]開啟了靶向精準(zhǔn)治療的大門，自此之后針對各種機制的靶向藥物層出不窮，但是在胃癌的研究中失敗較多，成功較少。其中已經(jīng)上市的僅有抗HER2和抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）兩類藥物。

2.4.1 抗HER2靶向治療 各國指南將HER2免疫組化3+，或免疫組化2+且熒光原位雜交顯示明顯擴增的胃癌患者，推薦為曲妥珠單抗的受益人群，聯(lián)合其他化療藥物卡培他濱+順鉑，作為HER2的一線方案。Ⅱ期臨床研究JFMC45-1102，采用曲妥珠單抗+紫杉醇作為初治未使用曲妥珠單抗的HER2陽性患者的二線化療方案，結(jié)果顯示患者的總生存時間達17.1個月（95%CI：13.5～18.6個月），無進展生存時間達5.1個月（95%CI：3.8～6.5個月），客觀緩解率為37%，證實了初治未使用曲妥珠單抗的HER2陽性患者，二線方案聯(lián)合靶向藥物能延長其生存期。但是該試驗缺乏對照組，需要Ⅲ期試驗進一步驗證[79]。對于抗HER2靶向治療進展后HER2陽性的胃癌患者繼續(xù)使用靶向藥物能否仍有效，Ⅲ期臨床研究的GATSBY試驗對此進行研究，試驗組應(yīng)用曲妥珠單抗+微管抑制劑美坦（TDM-1）與紫杉烷類單藥對比，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)療效的優(yōu)勢[80]。其可能的原因為初治后HER2陽性腫瘤的基因在治療后發(fā)生突變，敏感性下降。且并非所有腫瘤細(xì)胞的HER2均為陽性，因此單用靶向藥物的治療效果不如預(yù)期。因此，目前針對一線治療后進展的HER2陽性晚期患者，二線方案不推薦單用靶向藥物。對HER2陽性晚期患者開展的Ⅲ期臨床雙抗試驗JACOB，在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加用帕妥珠單抗，但結(jié)果顯示該方案未能取得更好的療效[66]，因此曲妥珠單抗仍是首選的抗HER2治療藥物[81]。

2.4.2 抗VEGFR靶向治療 雷莫蘆單抗是一種針對VEGFR2的單克隆抗體，已經(jīng)被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)作為胃癌的二線治療的用藥。REGARD[60]和RAINBOW[61]兩項研究顯示，雷莫蘆單抗對比安慰劑，聯(lián)合紫杉醇對比紫杉醇單藥，均取得了總生存時間和無進展生存時間的延長。阿帕替尼是中國自主研發(fā)的針對VEGFR小分子酪氨酸激酶抑制藥，在Ⅲ期臨床試驗中獲得成功，對比安慰劑，阿帕替尼治療延長了患者的生存時間（6.5個月vs4.7個月，P=0.0149），被推薦為中國晚期胃癌的三線治療藥物[82]。

對潛在受益人群缺乏敏感的篩選指標(biāo)，并且對靶點的研究不夠深入，是近年來靶向治療臨床試驗失敗的主要原因。由于部分藥物未進入國內(nèi)市場，目前可供國內(nèi)晚期胃癌患者選擇的靶向藥物較少。

2.5 免疫治療

免疫治療是近年來興起的一種重要的胃癌治療手段，免疫檢查點抑制劑、過繼細(xì)胞療法、免疫疫苗等研究也在不斷被嘗試。目前，免疫檢查點抑制劑是晚期胃癌免疫治療的熱點。程序性死亡受體-1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）及其配體（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑是目前的研究重點。美國NCCN胃癌指南推薦派姆單抗（pembrolizumab）作為有錯配修復(fù)基因缺陷和高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定晚期胃癌的二線治療藥物，以及三線化療的可選方案[75]。錯配基因的缺失會導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的出現(xiàn)。而阻斷PD-1理論上對這種基因型有治療作用，不過能否起效，還需要更多臨床試驗驗證。正在開展的3隊列Ⅱ期臨床試驗KEYNOTE-059，隊列1研究派姆單抗作為二線方案的治療效果，隊列2研究派姆單抗聯(lián)合順鉑+5-氟尿嘧啶作為一線治療的可行性，隊列3研究派姆單抗單藥作為PD-L1陽性患者一線用藥的可行性。目前，隊列1結(jié)果顯示，總體人群客觀緩解率為11.6%，中位緩解持續(xù)時間為8.4個月。而在PD-L1陽性亞組中，客觀緩解率達15.5%，總的中位緩解持續(xù)時間16.3個月，結(jié)果好于預(yù)期，且對亞裔人群同樣有效[83-84]。另一種PD-1受體阻斷劑——納武單抗（nivolumab），作為三線治療的Ⅲ期臨床試驗（ONO-4538-12，ATTRACTION-2）也獲得成功，納武單抗組的總生存時間較安慰劑組明顯延長（5.26個月vs4.14個月，P＜0.01），1年生存率高出1倍（26.2%vs10.9%）。根據(jù)上述結(jié)果，第5版日本胃癌治療指南推薦納武單抗作為胃癌的三線治療用藥[85]。目前免疫治療正處于臨床試驗階段，尋找PD-1及PDL1抑制劑的敏感性生物標(biāo)志物，確定潛在的獲益人群成為迫切任務(wù)。靶向治療目前雖尚不能推薦作為首選治療方式，但也為國內(nèi)多線化療失敗的胃癌患者帶來了希望。

2.6 中醫(yī)中藥治療

中國傳統(tǒng)醫(yī)療中醫(yī)中藥治療在胃癌的治療中也可起到一定的作用，其對于改善胃癌患者的生存質(zhì)量、延緩疾病進展有不錯的效果，偶見治愈晚期胃癌的個案報道。中醫(yī)中藥治療注重辯證施治，強調(diào)個體化和整體治療，本文不作詳細(xì)論述。

3 小結(jié)

目前，中國晚期胃癌的診斷和治療情況仍然不太樂觀。與日本和韓國相比，早期診斷率較低，是造成中國胃癌病死率較高的主要原因。針對晚期胃癌，尚缺乏有效治療措施，治愈率較低。合理的綜合治療能顯著延長晚期胃癌患者的生存期，轉(zhuǎn)化治療是獲得長期無病生存的有效途徑，但尚不成熟。晚期胃癌的研究目前共識較少，爭議較多，最佳治療模式仍需更多的臨床實踐來探索。