放射性核素肽受體介導治療神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究進展

由婷婷，白春梅

中國醫(yī)學科學院/北京協(xié)和醫(yī)學院/北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100730

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類具有神經(jīng)內(nèi)分泌標志物、能產(chǎn)生生物活性肽和（或）多肽激素的惡性腫瘤，根據(jù)其有無激素分泌及激素分泌量，分為功能性NET和無功能性NET[1]。根據(jù)腫瘤組織學特點（細胞分裂指數(shù)及Ki-67指數(shù)），2010年，世界衛(wèi)生組織（WHO）出版的消化系統(tǒng)腫瘤分級標準[2]將消化系統(tǒng)NET分為高、中、低3個級別（即G1、G2、G3級）。隨著診斷水平不斷提高，近40年來，NET的發(fā)病率明顯升高，特別是起源于胃腸道和胰腺的NET。美國國立癌癥研究院“監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫（surveillance,epidemiology,end results，SEER）”數(shù)據(jù)顯示，1973年至2004年，NET發(fā)病率從1.09/100 000升至5.25/100 000，呈明顯上升趨勢[3]。特別值得注意的是，兒童、青年等群體中也逐漸發(fā)現(xiàn)了NET，最早發(fā)病年齡為5歲，且隨年齡增加患病率逐漸升高[4]。

目前，臨床應(yīng)用較為廣泛的NET治療手段包括手術(shù)、化療、生長抑素類似物（如奧曲肽、蘭曲肽）、靶向治療（如舒尼替尼、依維莫司）和局部介入治療等。隨著對NET認識的深入，臨床越來越多地發(fā)現(xiàn)上述治療手段均存在一定的局限性[4]：①晚期NET患者的轉(zhuǎn)移灶或原發(fā)灶無法通過手術(shù)切除；②奧曲肽、蘭瑞肽等生長抑素類似物可緩解激素過度分泌所致的臨床癥狀卻難以實現(xiàn)影像學及生物學緩解；③全身化療的無進展生存期（progression-free survival，PFS）較短；④靶向治療可延長NET患者的PFS，但總有效率較低。放射性核素肽受體介導治療（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）被認為是不可切除性或轉(zhuǎn)移性NET的可能治療方法而逐漸受到關(guān)注[4]。

1 PRRT概述

放射性同位素標記的生長抑素類似物通常包括生長抑素類似物（肽）、螯合劑[如二乙基三胺五乙酸（diethylene triamine pentacetate acid，DTPA）、1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四羧酸（1，4，7，10-tetraazacyclododecane-1，4，7，10-tetraacetic acid，DOTA）]和放射性核素3部分。發(fā)射β顆粒的放射性核素與肽環(huán)螯合而形成定向的放射性藥物，通過與NET細胞表面過表達的生長抑素受體（somatostatin receptor，SSTR）結(jié)合，向NET細胞內(nèi)化傳送具有殺傷性的放射性核素，從而保證放射性核素在腫瘤細胞內(nèi)維持較高的濃度。與傳統(tǒng)束狀輻射放射線治療不同，PRRT屬于分子靶向的定向放療[4]。

自PRRT應(yīng)用于臨床以來，共研制出3代放射性核素用于抗腫瘤治療。第一代的放射性核素111銦（111In）可部分緩解NET相關(guān)臨床癥狀，但影像學緩解不佳且血液學毒性，因此未廣泛開展臨床研究[5]。目前，關(guān)于放射性核素的研究主要集中于第2代90釔（90Y）和第3代177镥（177Lu）。90Y-DOTA0-Tyr3-奧曲肽（90Y-DOTATOC）和177Lu-DOTA0-Tyr3-奧曲肽（177Lu-DOTATATE）是基于第2代和第3代放射性核素所研制的兩種肽受體介導的放射性核素[6]，二者發(fā)射的粒子、粒子能量和組織穿透力等方面均不相同。90Y的半衰期為64小時，是純β射線輻射的放射性核素（顆粒能量最大值為2.280 MeV，平均值為0.934 MeV），其β顆粒穿透軟組織深度最大值為11.0 mm，平均值為3.9 mm。177Lu半衰期為162小時，是β和γ射線輻射的放射性核素；與90Y相比，177Lu顆粒能量值更低（顆粒能量最大值為0.498 MeV，平均值為0.133 MeV），且β顆粒穿透軟組織深度更淺（最大值為1.70 mm，平均值為0.23 mm）[6-7]。動物試驗發(fā)現(xiàn)，90Y對于直徑較大腫塊的效果可能更好，而177Lu則在直徑較小腫瘤中展現(xiàn)出優(yōu)勢[8]。此外，177Lu可同時發(fā)射β和γ兩種放射性核素，可通過檢測γ放射性核素評估患者治療后體內(nèi)放射性核素劑量[5]。

2 PRRT的臨床研究

近30年來，PRRT治療NET一直是臨床研究的熱點，但由于受到治療條件和技術(shù)水平的限制，多數(shù)研究為歐洲的單中心Ⅱ期研究，納入患者的原發(fā)灶多為胃腸道和胰腺，PFS＞16個月[9-12]。Imhof等[13]開展的90Y-DOTATC的Ⅱ期大型單中心臨床研究，共納入1109例診斷明確、12個月內(nèi)病情進展的轉(zhuǎn)移性胃腸道和胰腺NET患者，其中多數(shù)患者既往接受過手術(shù)（54.6%）、化療（29.7%）、放療（12.9%）等相關(guān)治療。患者每個治療周期（共治療1～10個周期，中位治療周期為2個周期）均接受90Y-DOTATC靜脈注射，注射劑量為3.7 GBq/m2，并根據(jù)疾病進展情況及藥物相關(guān)不良反應(yīng)調(diào)整治療周期。結(jié)果顯示，378例（34.1%）患者達到形態(tài)學緩解，即計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）或超聲等影像學檢查顯示，所有可測量病灶的最長徑總和較前縮??；172例（15.5%）患者達到生化學緩解，即治療后腫瘤標志物水平降低，如5-羥基吲哚-3-乙酸（5-hydroxyindole-3-acetic acid，5-HI-AA）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）；329例（29.7%）患者達到臨床緩解，即臨床癥狀（如面色潮紅、腹瀉、疲勞）有所改善。該研究證實PRRT可有效延長NET患者的生存期，中位生存期達94.6個月，亞組分析顯示，分化良好、SSTR高表達的NET患者接受PRRT可明顯獲益。

NETTER-1研究[9]是首個Ⅲ期國際多中心隨機對照研究，為177Lu-DOTATATE治療NET的有效性提供了直接證據(jù)。該研究共納入229例分化良好、SSTR表達陽性的轉(zhuǎn)移性中腸NET患者，納入前接受過標準劑量奧曲肽（20～30 mg，每3～4周1次）治療且疾病進展。該研究將患者隨機分為研究組（n=116）和對照組（n=113），研究組患者接受4個周期的177Lu-DOTATATE治療（單次劑量為7.4 Gy，8周為1個周期）；對照組患者接受奧曲肽治療（單次劑量為60 mg，4周為1個周期）。結(jié)果顯示，研究組患者 20個月 PFS率為 65.2%（95%CI：50.0～76.8），而對照組患者僅 10.8%（95%CI：3.5～20.3）。截止2015年7月24日（即研究開展35個月），對照組患者的中位PFS為8.4個月（95%CI：5.8～9.1），而研究組患者尚未達到中位PFS。177Lu-DOTATATE與奧曲肽治療NET，疾病進展或病死的OR=0.21（95%CI：0.13～0.33，P＜0.01），即接受177Lu-DOTATATE治療可將降低79%的疾病進展或病死率。研究組和對照組客觀緩解率分別為18%和3%，病死例數(shù)分別為14例和26例，目前數(shù)據(jù)尚不足以預估中位總生存期（overall survival，OS）。該前瞻性隨機對照研究結(jié)果表明，177Lu-DOTATATE治療疾病進展的轉(zhuǎn)移性中腸NET的療效優(yōu)于長效奧曲肽。

3 PRRT適應(yīng)證和禁忌證

生長抑素受體顯像（somatostatin receptor scintigraphy，SRS）檢查發(fā)現(xiàn)，SSTR在NET細胞中表達水平較高，是接受PRRT治療的先決條件。目前PRRT治療的主要適用人群為手術(shù)不可切除和（或）轉(zhuǎn)移且分化良好的G1、G2期NET患者，而對于分化良好的G3級NET目前仍缺乏PRRT治療反應(yīng)率及臨床獲益的相關(guān)數(shù)據(jù)，可選擇性應(yīng)用PRRT。其他適應(yīng)證包括預期生存期超過3個月、美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）＜4分等[14]。2017年，歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學會（European Neuroendocrine Tumor Society System，ENETS）指南推薦，妊娠期或哺乳期、腎功能不全（肌酐清除率＜40～50 ml/min）、不可逆的血液學毒性（血紅蛋白＜8 g/dl，血小板＜75×109/L，白細胞＜2×109/L）、急性肝功能不全（總膽紅素＞正常值上限3倍或白蛋白＜30 g/L，同時凝血酶原時間延長）、急性心功能不全[15]。

4 PRRT在NET治療中的應(yīng)用

4.1 研究人群

目前，大部分臨床試驗多納入的是SSTR表達陽性的G1或G2級NET患者[2]。德國一項多中心前瞻性研究共納入450例G1或G2級NET患者，分別接受177Lu-DOTATATE、90Y-DOTATC單獨或聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，G1級患者未達到中位OS，中位PFS為43個月；而G2級患者的中位OS和PFS分別為58個月和39個月，表明PRRT可使G1、G2級NET患者明顯獲益，且177Lu-DOTATATE單獨或與90Y-DOTATC聯(lián)合的臨床療效優(yōu)于90Y-DOTATC單獨治療的效果[16]。

G3級NET患者多因侵襲性強、中位OS短，而接受以順鉑/依托泊苷為主的全身化療方案治療[17]，因此，關(guān)于G3級NET患者接受PRRT治療的生存數(shù)據(jù)相對有限[15]。但有研究認為，Ki-67指數(shù)＞55%的G3級NET患者可以從鉑類化療中獲益，而Ki-67指數(shù)≤55%的患者卻不能從中獲益，該研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)一線化療相比，PRRT治療可明顯延長Ki-67指數(shù)≤55%的NET患者的中位OS（46個月vs14個月）；而對于Ki-67指數(shù)＞55%患者的療效則短于標準一線化療患者的中位OS（7個月vs10個月）[18]。Thang等[19]開展的單中心回顧性研究共納入28例接受PRRT治療的G3級NET患者，結(jié)果顯示，Ki-67指數(shù)≤55%患者的中位PFS和中位OS分別為12個月和46個月；而Ki-67指數(shù)＞55%患者的生存期明顯縮短，中位PFS和中位OS僅為4個月和7個月。表明PRRT存在治療G3級NEN患者的可能性，尤其是對于Ki-67≤55%的G3級NET患者。目前，G1、G2級NET患者可從PRRT治療中獲益已基本明確，但對于G3級NET患者的有效性仍需更多的臨床研究數(shù)據(jù)進行驗證。

4.2 原發(fā)病灶與PRRT療效

關(guān)于PRRT的研究納入的多為胃腸道和胰腺NET患者，證據(jù)級別最高的NETTER-1Ⅲ期隨機對照多中心臨床研究納入的也為中腸NET患者，其他部位如肺、縱隔等NET患者接受PRRT治療的數(shù)據(jù)較少。

一項Ⅱ期臨床研究納入56例6個月內(nèi)疾病進展的NET患者，亞組分析發(fā)現(xiàn)，胃腸道和胰腺NET患者經(jīng)PRRT治療后中位PFS（30.3個月）和中位OS（34.7個月）明顯長于來源于支氣管肺部、胸腺、腎臟、子宮等其他部位及不明部位的NET患者（中位PFS和中位OS分別為6.0個月和13.3個月）[20]。該研究表明胃腸道和胰腺來源的NET患者接受PRRT治療的生存獲益優(yōu)于其他來源的NET患者，這可能與組織起源不同有關(guān)。另一項前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，來源于胰腺、直腸的NET患者在接受PRRT治療后，客觀緩解率分別為44.6%和45.5%，明顯高于總體水平（24.0%）[21]。目前，基于不同器官起源的NET患者接受PRRT治療的隨機對照研究數(shù)據(jù)有限，因此，尚不能證實不同器官來源的NET對PRRT治療的反應(yīng)性存在差異。

4.3 PRRT在NET治療中的選擇

目前，關(guān)于PRRT的臨床研究多納入的是化療、生長抑素類似物等治療失敗的患者。PRRT治療可有效延長上述患者的PFS和OS，表明PRRT治療NET的有效性已得到初步認可，但PRRT治療尚未被美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南和ENETS指南推薦作為NET的標準一線治療方法，這可能與臨床影響因素多、設(shè)備條件不足、缺乏一線治療生存數(shù)據(jù)、安全性不足和治療劑量未明確等因素有關(guān)。

4.3.1 臨床影響因素多NET治療方案的臨床影響因素包括腫瘤級別、腫瘤負荷、進展速度和腫瘤原發(fā)部位等，但尚無明確的標準一線治療方案。目前，美國NCCN指南和ENETS指南多推薦生長抑素類似物作為晚期胃腸道和胰腺來源的NET患者藥物治療的首選，疾病進展后可根據(jù)原發(fā)部位選擇化療（胰腺）、靶向治療或PRRT（中腸）治療。

4.3.2 設(shè)備條件不足 除歐洲和加拿大，其他地區(qū)目前尚未在研究以外的情況下使用177Lu-DOTATATE及90Y-DOTATC治療NET，故其臨床應(yīng)用范圍相對有限。

4.3.3 缺乏一線治療生存數(shù)據(jù) 目前，PRRT治療多應(yīng)用于一線以上治療失敗的NET患者，缺乏將PRRT作為首選治療與化療、生長抑素類似物或靶向治療進行對比的生存數(shù)據(jù)，尚不能表明PRRT作為一線治療具有絕對優(yōu)勢。NETTER-1研究中229例患者除接受奧曲肽治療外，近半數(shù)的患者既往接受過系統(tǒng)治療（研究組41%，對照組45%），約80%的患者接受過手術(shù)治療（研究組78%，對照組82%）[9]。另外一項Ⅱ期研究納入的56例NET患者中，30例（53.6%）接受過不同藥物治療[包括生長抑素類似物（24例，42.9%）、全身化療（10例，17.9%）]、手術(shù)（46例，82.1%）、局部治療（11例，11.6%）和其他治療（2例，3.6%）[20]，該研究中，即使43%的患者僅接受了一個周期的177Lu-DOTATATE治療，所有患者的中位PFS（17.4個月，95%CI：7.9～26.9）亦明顯長于單純應(yīng)用奧曲肽（14.4個月）[22]、蘭瑞肽（12.9個月）[23]和依維莫司（11.0個月）[24]等治療的患者。

4.3.4 安全性不足 在一項Ⅱ期單中心臨床研究中，1109例NET患者接受90Y-DOTATC治療，其中142例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制（白細胞減少67例，貧血11例，血小板減少64例），2例患者出現(xiàn)骨髓增生性疾病，其中1例于2個周期治療后診斷為骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS），1例于1個周期的治療后診斷為急性白血?。?02例患者出現(xiàn)嚴重的不可逆性腎損傷，4、5級腎臟不良反應(yīng)發(fā)生率分別高達65.7%（67例）和34.3%（35例）[13]。另一項對504例NET患者的不良反應(yīng)分析中，接受177Lu-DOTATATE治療24小時內(nèi)的急性不良反應(yīng)多為惡心（25%）、嘔吐（10%）和疼痛（10%），可能主要與氨基酸輸注相關(guān)；亞急性不良反應(yīng)多為Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制，3.6%的患者于治療后4～8周發(fā)生，而脫發(fā)的發(fā)生率則高達62.0%，4例患者于治療后診斷為MDS，其中1例患者有烷基化藥物化療史，而其他3例可能與PRRT治療相關(guān)；肝腎功能不全是較為嚴重的遲發(fā)性不良反應(yīng)，2例患者出現(xiàn)腎功能不全可能與177Lu-DOTATATE治療直接相關(guān)，而肝功能指標水平進行性下降不能除外與肝轉(zhuǎn)移灶進展相關(guān)[12]。為進一步驗證177Lu-DOTATATE的安全性，Brabander等[25]納入了610例接受177Lu-DOTATATE并累積劑量超過100 mCi（3.7 GBq）的NET患者，并根據(jù)國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng)4.0（common terminology criteria for adverse events version 4.0，CTCAE 4.0）評估出現(xiàn)的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，亞急性3～4級的貧血和血小板減少發(fā)生率分別為10%（61例）和5%（30例），而淋巴細胞減少的發(fā)生率則高達50%（288例）；隨訪108例患者至30個月時，仍有3～4級淋巴細胞減少的患者僅6例，53例患者的淋巴細胞減少處于1～2級；在遲發(fā)性不良反應(yīng)中，9例患者診斷MDS，其中5例患者因MDS死亡，同時7例患者診斷為急性白血病；此外，6例患者出現(xiàn)腎功能不全，但因為混雜因素較多，無法明確是否與接受177Lu-DOTATATE治療有關(guān)。上述研究表明，PRRT的主要不良反應(yīng)為腎臟毒性和血液學毒性。雖然目前關(guān)于PRRT的血液學毒性的報道多局限于個案，但PRRT的安全性仍需引起臨床醫(yī)師的充分重視。研究顯示，腎臟毒性與藥物劑量呈正相關(guān)，其發(fā)生率隨著隨訪時間延長而增加[13]，腎臟毒性和血液學毒性限制了PRRT治療劑量。雖然目前已完成和正在進行中的臨床研究表明，大部分患者可耐受PRRT治療相關(guān)的不良反應(yīng)，但已有部分患者出現(xiàn)明確治療相關(guān)的血液系統(tǒng)疾病和不可逆的腎臟損害，故仍需要大量臨床試驗進一步探索PRRT治療的安全性。

4.3.5 治療劑量尚未明確Garske-Román等[21]開展的接受177Lu-DOTATATE治療的轉(zhuǎn)移性NET患者的前瞻性研究中，高劑量177Lu-DOTATATE治療可明顯延長患者中位PFS，提高臨床完全緩解率和部分緩解率。該研究中患者每個周期接受的177Lu-DOTATATE劑量為7.4 GBq，并持續(xù)3～9個治療周期至腎臟吸收劑量達到23 Gy或因其他原因（如嚴重不良反應(yīng)）終止治療。研究結(jié)果顯示，腎臟吸收劑量達到23 Gy組患者的中位PFS為54個月，明顯高于對照組（腎臟吸收劑量＜23 Gy）的25個月。因骨髓累積劑量＜2 Gy，該研究認為血液學毒性主要與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，而腎臟毒性需將心血管疾病、糖尿病等基礎(chǔ)疾病納入考量。該研究認為即使患者合并了上述基礎(chǔ)疾病，仍可耐受23 Gy的腎臟吸收劑量，但該研究結(jié)果仍缺乏進一步的證據(jù)支持。因考慮劑量相關(guān)不良反應(yīng)，有研究者提出，在接受PRRT治療時，應(yīng)制訂個體化生理藥代動力學（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型，通過采集患者的全身生理參數(shù)，為NET患者制訂全身γ平面成像，并測定血漿含量。根據(jù)不同劑量肽段擬合的時間-效應(yīng)曲線，計算時間綜合活動系數(shù)、腎臟的最大生物學有效劑量以及腫瘤、肝臟、脾臟、骨髓的生物學有效劑量，從而制訂最佳的治療劑量。PBPK模型的提出為PRRT個體化治療提供了部分可能性，但藥物劑量計算過程的繁雜也限制了PRRT的廣泛應(yīng)用。

盡管目前尚不能將PRRT作為NET的一線治療方案，但PRRT的靶向治療思路不僅為NET治療提供了新的發(fā)展方向，也為PRRT未來治療地位的提高創(chuàng)造了機會，如177Lu-DOTATATE與90Y-DOTATC聯(lián)合應(yīng)用可提高NET的緩解率[8]?；赑RRT的靶向治療思路，目前相關(guān)研究也在進行中，如將生長抑素類似物與SSTR拮抗劑結(jié)合[26]、生長抑素類似物螯合一種化療藥或精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸（arginine-glycine-aspartate，RGD）肽。RGD肽可抑制腫瘤新生血管形成，同時通過活化半胱氨酸蛋白酶-3誘發(fā)細胞凋亡。有研究推測，可利用化療藥物及RGD的細胞毒性作用誘導腫瘤細胞凋亡[27]。目前已有研究證實RGD-DTPA-奧曲肽可促進NET腫瘤細胞的凋亡[28]，但I期臨床試驗尚未開展。

5 小結(jié)

目前對生長抑素類似物等藥物治療失敗后的SRS呈高攝取狀態(tài)的NET患者，PRRT治療能夠延長此類患者的PFS和OS，其治療NET的有效性已得到初步證實。但由于受到臨床影響因素多、設(shè)備條件不足、缺乏一線治療生存數(shù)據(jù)、安全性不足和治療劑量未明確等因素的影響，PRRT尚未被NCCN指南及ENETS指南推薦為NET的標準一線治療方案。PRRT目前尚處于試驗評估階段，仍需進一步臨床研究驗證其有效性與安全性。