貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的臨床療效及不良反應(yīng)

王秀清，詹志翔，廖凌峰

信陽(yáng)市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南信陽(yáng)464000

研究報(bào)道，近年來(lái)直腸癌的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，在合并相關(guān)家族性高危因素的群體中，直腸癌的發(fā)病率可進(jìn)一步升高[1-2]。靜脈化療在改善轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的總生存時(shí)間方面發(fā)揮重要作用。伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞紡錘體形成，改善患者的高腫瘤負(fù)荷狀態(tài)。但長(zhǎng)期的臨床隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，單純采用FOLFIRI方案化療后，轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的無(wú)瘤生存時(shí)間仍較短，疾病緩解率仍較低[3]。貝伐珠單抗能夠通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤新生血管形成，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死和凋亡。本研究探討了貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的臨床療效及不良反應(yīng)，旨在為轉(zhuǎn)移性直腸癌治療方案的制訂提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2014年3月至2018年6月于信陽(yáng)市中心醫(yī)院擬實(shí)施化療的94例轉(zhuǎn)移性直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①直腸癌的診斷參考《直腸癌規(guī)范化診療指南（試行）》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≤79歲；③經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診為直腸癌，且發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心腦血管疾??；②合并精神疾病、認(rèn)知功能障礙；③合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素；⑤中途退出研究。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組47例。觀察組中，男25例，女22例；年齡52～77歲，平均（63.0±6.3）歲；1處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移33例，2處及以上遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例；肝轉(zhuǎn)移26例，肺轉(zhuǎn)移12例，盆腔轉(zhuǎn)移14例，其他部位轉(zhuǎn)移9例；病理類型：腺癌42例，黏液腺癌5例。對(duì)照組中，男27例，女20例；年齡49～78歲，平均（64.1±7.0）歲；1處遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移36例，2處及以上遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例；肝轉(zhuǎn)移24例，肺轉(zhuǎn)移14例，盆腔轉(zhuǎn)移13例，其他部位轉(zhuǎn)移7例；病理類型：腺癌40例，黏液腺癌7例。兩組患者的性別、年齡、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布情況、病理類型比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者采用FOLFIRI方案化療：伊立替康180 mg/m2，靜脈滴注90 min，第1天；亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注，第1天；5-氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈注射，第1天。14天為1個(gè)周期，連續(xù)化療4個(gè)周期。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用貝伐珠單抗，1 mg/kg貝伐珠單抗加入100 ml 0.9%氯化鈉溶液中，靜脈滴注，每次30～60 min，每2周1次，連續(xù)使用4個(gè)周期。

1.3 檢測(cè)方法及觀察指標(biāo)

采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測(cè)治療前后兩組患者的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）水平。比較兩組患者的臨床療效及不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效評(píng)估參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[5]，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%根據(jù)通用不良事件術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria adverse event，CTCAE）[6]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)：0級(jí)，無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí)，輕度不良反應(yīng)；2級(jí)，中度不良反應(yīng)；3級(jí)，重度不良反應(yīng)；4級(jí)，非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為53.19%（25/47），高于對(duì)照組的31.91%（15/47），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.352，P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 血清學(xué)指標(biāo)的比較

治療前，觀察組和對(duì)照組患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（± s）

表2 治療前后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)的比較（± s）

注：*與對(duì)照組比較，P＜0.01

指標(biāo)VEGF（pg/ml）COX-2（ng/L）MMP2（mg/L）MMP9（mg/L）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=47）433.8±54.1 309.2±30.6*726.7±133.0 352.8±94.3*274.6±43.0 203.8±24.6*308.1±47.3 198.2±28.6*對(duì)照組（n=47）426.4±58.3 340.1±41.3 711.8±152.7 428.5±110.2 267.2±49.5 228.1±31.7 302.6±50.8 242.7±34.1

2.3 不良反應(yīng)的比較

治療過(guò)程中，觀察組和對(duì)照組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、周圍神經(jīng)炎、肝功能不全、腎功能不全的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生情況[ n（%）*]

3 討論

長(zhǎng)期的高蛋白飲食、吸煙或家族性腸道息肉均能夠促進(jìn)直腸癌的發(fā)生，其中轉(zhuǎn)移性直腸癌的發(fā)病率逐年上升。長(zhǎng)期的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的中位生存時(shí)間不足28個(gè)月，治療后3年和5年內(nèi)的病死率仍較高[7-8]。靜脈化療可在改善轉(zhuǎn)移性直腸癌患者高腫瘤負(fù)荷方面發(fā)揮作用，可通過(guò)降低腫瘤病灶擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，提高直腸癌患者的治療效果。有研究發(fā)現(xiàn)，單純采用FOLFIRI方案化療后，轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的部分緩解率和完全緩解率仍較低，患者的5年生存率并無(wú)明顯改善[9]。本研究通過(guò)分析貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療轉(zhuǎn)移性直腸癌的臨床效果，旨在為臨床中轉(zhuǎn)移性直腸癌治療方案的制訂提供一定的參考依據(jù)。

貝伐珠單抗是血管內(nèi)皮細(xì)胞受體拮抗劑，能夠促進(jìn)腫瘤新生血管的萎縮和閉合，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和壞死。貝伐珠單抗還能夠影響腫瘤細(xì)胞核DNA的擴(kuò)增速度，降低腫瘤細(xì)胞紡錘體的分裂速度，拮抗腫瘤細(xì)胞的復(fù)制和擴(kuò)散[10]。焦婉等[11]探討了貝伐珠單抗輔助不同化療方案治療直腸癌的臨床效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可明顯延長(zhǎng)直腸癌患者的總體生存時(shí)間，表明貝伐珠單抗能夠改善直腸癌患者的化療效果。

本研究結(jié)果顯示，采用貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療的轉(zhuǎn)移性直腸癌患者（觀察組）的總有效率高于采用單純FOLFIRI方案治療的患者（對(duì)照組），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示貝伐珠單抗能夠進(jìn)一步提高直腸癌的近期化療效果，這主要是由于貝伐珠單抗能夠阻斷VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合，降低腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷修復(fù)能力，促進(jìn)腫瘤血管的萎縮。張秦等[12]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑＋5-氟尿嘧啶＋亞葉酸鈣（FOLFOX4）組患者的客觀有效率和疾病控制率均高于FOLFOX4組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與本研究結(jié)果一致。VEGF、COX-2、MMP2、MMP9是直腸癌的非特異性腫瘤標(biāo)志物，其表達(dá)水平升高與腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散轉(zhuǎn)移或腫瘤復(fù)發(fā)密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，治療前，觀察組和對(duì)照組患者的血清VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的血清 VEGF、COX-2、MMP2、MMP9水平均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。提示貝伐珠單抗能夠降低相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，分析其可能的原因[13-15]：①貝伐珠單抗能夠延長(zhǎng)腫瘤細(xì)胞的缺血時(shí)間，增加對(duì)腫瘤細(xì)胞膜及細(xì)胞器結(jié)構(gòu)的破壞程度，減少腫瘤標(biāo)志物的釋放；②貝伐珠單抗能夠提高腫瘤細(xì)胞的氧化應(yīng)激性損傷程度，降低腫瘤細(xì)胞的核DNA分裂速度，減少腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中腫瘤標(biāo)志物的釋放。本研究結(jié)果還顯示，治療過(guò)程中，觀察組和對(duì)照組患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、周圍神經(jīng)炎、肝功能不全、腎功能不全的發(fā)生情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案治療具有一定的安全性。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案可以改善轉(zhuǎn)移性直腸癌患者的臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，且安全可靠。