蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的研究進展

梁淑敏，張革紅

1山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院，太原030001

2山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院腫瘤科，太原0300010

蒽環(huán)類化療藥物是一類抗腫瘤譜廣且高效的抗腫瘤藥物，是臨床化療方案的常用藥物之一，但其引發(fā)的化療早期的低劑量累積性心臟毒性給臨床應用帶來了阻礙。早在1979年，已有臨床研究證實了蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟損害與藥物累積劑量有一定的關(guān)系[1]。隨著蒽環(huán)類化療藥物如吡柔比星、表柔比星和脂質(zhì)體制劑等新型藥物的不斷研發(fā)，以及對藥物化學結(jié)構(gòu)的修飾和臨床工作中對蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的重視，心臟毒性的發(fā)生明顯減少，但仍不可避免地出現(xiàn)早期心臟損害。一項薈萃研究中，22 815例腫瘤患者接受了蒽環(huán)類化療藥物治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)臨床顯性心臟損害的患者占6%，出現(xiàn)亞臨床心臟損害的患者占18%[2]。蒽環(huán)類化療藥物無安全閾值，其引發(fā)的心臟毒性往往呈進展性和不可逆性，因此，早期監(jiān)測和積極預防蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟毒性尤為重要，應引起臨床的高度重視。

1 蒽環(huán)類化療藥物引發(fā)的心臟毒性

1.1 心臟毒性的定義

蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性防治指南（2013年版）對心臟毒性的定義為具有以下的一項或多項表現(xiàn)，但不包括化療藥物/靶向藥物使用早期發(fā)生的亞臨床的心血管損害：①左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低的心肌病，表現(xiàn)為整體功能降低或室間隔運動明顯減弱。②出現(xiàn)充血性心力衰竭相關(guān)的癥狀。③有充血性心力衰竭相關(guān)的體征，如第三心音奔馬律和（或）心動過速。④LVEF較基線值降低至少5%，同時絕對值＜55%，伴有充血性心力衰竭的癥狀或體征；或LVEF降低至少10%，同時絕對值＜55%，不伴有相關(guān)癥狀或體征[3]。

1.2 心臟毒性發(fā)生的危險因素

臨床上，化療后心臟損害的發(fā)生除了與蒽環(huán)類化療藥物的累積劑量密切相關(guān)外，還與個體差異性、遺傳性等多種因素有關(guān)。一項薈萃分析結(jié)果顯示，高血壓、糖尿病、嚴重的合并癥等是蒽環(huán)類化療藥物導致心臟損害的危險因素[2]。Kotwinski等[4]研究發(fā)現(xiàn)，超重、肥胖可加重化療后早期乳腺癌患者的心臟損害。年齡、縱隔放射劑量與化療后心臟毒性的發(fā)生有關(guān)[5]。

1.3 心臟毒性發(fā)生的時間

根據(jù)心臟損害出現(xiàn)的時間先后順序?qū)⑤飙h(huán)類化療藥物導致的心臟損害分為急性心臟損害、慢性心臟損害和遲發(fā)性心臟損害：①急性心臟損害是指心臟損害于用藥后的數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導紊亂和心律失常，極少數(shù)患者可出現(xiàn)心包炎和急性左心衰，可通過心電圖監(jiān)測到心臟傳導系統(tǒng)的變化情況，但往往是可逆的；②慢性心臟損害是指心臟損害發(fā)生于化療的1年內(nèi)，可表現(xiàn)為左心室功能障礙，其進行性發(fā)展存在發(fā)生充血性心力衰竭的風險；③遲發(fā)性心臟損害是指心臟損害可于用藥結(jié)束后1年或數(shù)年發(fā)生[6]。

1.4 心臟毒性發(fā)生的機制

①氧自由基損害：還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是心臟氧化損傷和心臟重塑的重要介質(zhì)，它參與蒽環(huán)類化療藥物導致的心臟損害的發(fā)生、發(fā)展；還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷 酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH）脫氫酶和其他還原酶通過氧反應后生成超氧陰離子自由基（O2-）和羥自由基（OH-），導致線粒體、脂質(zhì)微粒體過氧化，從而損害心肌細胞。同時，蒽環(huán)類化療藥物進入心肌，可減少心肌細胞中的抗氧化酶，使自由基、超氧化物集聚于體內(nèi)，加重對心肌細胞的損害[7]。②鐵離子代謝紊亂：蒽環(huán)類化療藥物可通過鐵調(diào)節(jié)蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體影響鐵離子在細胞中的集聚，并與鐵形成復合物，當形成的復合物與心臟磷脂結(jié)合后可導致多種細胞器膜破壞，最終導致心肌細胞壞死[8]。③鈣超載、細胞凋亡、DNA損傷應答、心臟炎癥、心臟能量應激、腺苷酸活化蛋白激酶信號通路等均與心臟損害的進行性發(fā)展密切相關(guān)[9-11]。

2 蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的監(jiān)測

即使蒽環(huán)類化療藥物的使用累積劑量低于安全劑量，但仍存在發(fā)生無癥狀心功能不全和充血性心力衰竭的風險，其主要表現(xiàn)為心臟毒性。在使用低劑量的蒽環(huán)類化療藥物進行化療期間，隱匿性心臟損害的發(fā)生也應得到重視，其進行性發(fā)展同樣會增加使用蒽環(huán)類化療藥物進行化療的患者發(fā)生心血管疾病的風險。

心電圖是臨床應用最經(jīng)濟、最簡單、最方便的一種監(jiān)測方式，對于蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟毒性，其可表現(xiàn)為心臟傳導系統(tǒng)的異常：非特異性ST或T波異常、QRS波群電壓降低、QT間期延長，以及各種類型的心臟傳導系統(tǒng)的異常改變。Puppe等[12]指出，乳腺癌患者使用蒽環(huán)類化療藥物化療4個周期后的QT間期離散度明顯增加，在應用蒽環(huán)類化療藥物早期即可能出現(xiàn)心臟損害，這也再次證明了心電圖作為最基本的檢查方法的必要性。但是，心電圖檢查的是患者某一狀態(tài)下特定時間內(nèi)的心臟情況，其診斷心臟毒性的特異度和準確度均較差，對于臨床無明確的指導意義。

心臟彩色多普勒超聲是目前常用于診斷心臟毒性的一種監(jiān)測方式，LVEF是其最常用的參數(shù)。LVEF明顯降低常出現(xiàn)于使用化療藥物所致心臟毒性的晚期，表示患者的心臟結(jié)構(gòu)及其功能出現(xiàn)了異常，但是，在使用化療藥物的早期，患者通常表現(xiàn)為亞臨床心臟毒性，不出現(xiàn)心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變。因此，LVEF不能作為觀察化療期間腫瘤患者是否出現(xiàn)早期心臟損害的參數(shù)。

多普勒心肌成像（doppler myocardial imaging，DMI）、心肌功能指數(shù)（myocardial performance index，MPI，也稱Tei指數(shù)）、心肌背向散射積分（integrated backscatter，IBS）和應變率成像（strain rateimaging，SRI）等診斷心臟毒性的價值優(yōu)于心臟彩色多普勒超聲。Jurcut等[13]研究發(fā)現(xiàn)，DMI與侵襲性血流動力學和心臟細胞凋亡的組織學證據(jù)有關(guān)，并能夠預測慢性心力衰竭患者的進展與死亡。Tei指數(shù)能夠全面地反映心臟的收縮與舒張功能，且不受心臟形狀、心率、血壓的影響，是識別正常心功能和異常心功能的最佳指標[14]。IBS通過量化心肌背向散射的信號變化來評價心肌超微結(jié)構(gòu)的變化情況[15]。劉俊峰等[16]研究發(fā)現(xiàn)，隨著表柔比星使用累積量的增加，應變率明顯降低，與心肌酶的動態(tài)變化以及超聲心動圖的參數(shù)指數(shù)相比，SRI技術(shù)對早期檢測蒽環(huán)類化療藥物所致的心臟毒性具有一定的臨床意義。

心肌損傷血清生物學指標是在發(fā)生永久性、不可逆性的心臟損害前用于早期診斷心臟損害的檢測指標，包括心肌酶[肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase isoenzymes-MB，CK-MB）]、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T，CTnT）、氨基末端B型鈉尿肽前體（N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-pro-BNP）等，CTnT與NT-pro-BNP對診斷化療后心臟毒性的臨床意義爭議較大。CTnT升高表示存在心肌細胞的損害，NT-pro-BNP升高反映心肌應激增加，相關(guān)研究證實了其預測心臟毒性的可行性[17-19]。然而，趙維鵬和程蕾蕾[20]的研究發(fā)現(xiàn)，CTnT和NT-pro-BNP監(jiān)測早期心肌損害缺乏特異性，同時缺乏公認診斷蒽環(huán)類化療藥物性心臟毒性的閾值，因此，對于CTnT和NT-pro-BNP監(jiān)測早期心臟損害的臨床價值有待商榷。

心肌灌注顯像主要應用于心血管內(nèi)科冠狀動脈心臟病大血管病變的診療，隨著影像學技術(shù)的不斷發(fā)展，目前，通過該項檢查可早期發(fā)現(xiàn)心臟微循環(huán)功能的異常。其中，單光子發(fā)射型計算機斷層成像（single-photon emission computerized tomography，SPECT）心肌灌注顯像可反映心肌血流的相對分布情況，但對心臟的整體評估效果欠佳，而正電子發(fā)射斷層顯像/計算機斷層顯像（positron emission tomography/computed tomography，PET/CT）心肌血流量測定采用13N-NH3·H2O PET/CT心肌血流定量分析作為監(jiān)測方式，通過靜息及藥物負荷顯像獲得左心室整體和各壁每克心肌組織每分鐘的心肌血流量，以及冠狀動脈血流儲備（coronary flow reserve，CFR）值，檢測早期冠狀動脈微循環(huán)狀況和心肌灌注狀況。PET/CT具有高空間分辨率、可進行動態(tài)采集、圖像質(zhì)量好等特點，是目前最受認可的檢測心肌血流狀況的無創(chuàng)性檢查方法，13N-NH3·H2O是目前最常用的PET/CT動態(tài)心肌灌注顯像劑，能夠動態(tài)采集心肌組織每分鐘的心肌血流量，敏感地反映心肌血流儲備功能的變化情況，提高了對于早期心臟微循環(huán)變化的診斷準確度和預后預測價值[21]。但是，目前國內(nèi)外關(guān)于使用PET/CT監(jiān)測化療藥物導致的早期心臟損害的研究較少。

心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)是診斷蒽環(huán)類化療藥物導致的心臟損害的金標準，經(jīng)右心室行心導管心內(nèi)膜心肌活檢術(shù)是一種特異度和靈敏度均極高的診斷方法，表現(xiàn)為肌纖維喪失和肌漿網(wǎng)擴大并融合成肌漿性大空泡，分為3級：Ⅰ級為心肌細胞輕度分離，伴部分肌纖維喪失；Ⅱ級為心肌細胞呈串狀，伴明顯的肌纖維喪失和/或肌漿融合空泡；Ⅲ級為心肌細胞壞死[22]。但因其屬于侵入性檢查，危險性較大，對設備和技術(shù)的要求均很高，因此多用于動物實驗研究，在臨床工作中難以廣泛開展。

3 蒽環(huán)類化療藥物所致心臟毒性的預防與治療

限制累積劑量：Von Hoff等[1]研究發(fā)現(xiàn)，蒽環(huán)類化療藥物對心臟的影響主要取決于蒽環(huán)類化療藥物的累積劑量，即使新型藥物的研發(fā)與應用使心臟損害的發(fā)生大大減少，但仍不可避免地發(fā)生與劑量相關(guān)的心臟毒性。因此，在治療過程中應限制藥物的累積劑量，以減少心臟毒性的發(fā)生。對于安全劑量的閾值限定，目前仍需要進一步研究確定。

改變給藥方式：化療后出現(xiàn)的心臟毒性不僅與藥物的累積劑量有關(guān)，還與藥物濃度在體內(nèi)的峰值水平有關(guān)。郭琳娟等[23]的研究結(jié)果顯示，靜脈滴注蒽環(huán)類化療藥物較靜脈推注蒽環(huán)類化療藥物更能降低成人心臟損害的發(fā)生率。

脂質(zhì)體蒽環(huán)類化療藥物：脂質(zhì)體蒽環(huán)類化療藥物通過將藥物包封在脂質(zhì)體內(nèi)，保護藥物在血漿中不被降解和失活；同時使蒽環(huán)類化療藥物選擇性地穿透脈管并進入腫瘤組織，從而降低了藥物在正常內(nèi)皮組織中的濃度，從而減少對心臟的毒性。Xing等[24]研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體多柔比星與傳統(tǒng)多柔比星相比，心臟毒性的發(fā)生風險顯著降低。

使用保護心臟的藥物：目前，已有研究證明，乳腺癌患者在應用蒽環(huán)類化療藥物的基礎上加用鐵離子螯合劑右丙亞胺可以減少化療藥物引起的心臟不良反應[25]。楊娟和姜武忠[26]的研究證實，卡維地洛可明顯降低蒽環(huán)類化療藥物對化療后乳腺癌患者的心臟損害。Janbabai等[27]研究發(fā)現(xiàn)，對于使用蒽環(huán)類化療藥物進行化療的患者，在用藥前7天至6個月給予口服依那普利可有效地保護心臟的收縮和舒張功能。Chotenimitkhun等[28]通過對51例乳腺癌患者的臨床資料進行研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物對蒽環(huán)類化療藥物引起的心臟損害具有一定的預測價值。研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)中醫(yī)藥方面，白花蛇舌草、紅景天、人參、黃芪等單味中藥，炙甘草湯、補中益氣湯和當歸補血湯等復方制劑，以及參芪扶正液、生脈注射液和參麥注射液等注射制劑通過拮抗氧自由基、抑制細胞凋亡、增加冠狀動脈血流量、增加心肌血流量和改善心臟微循環(huán)從而減輕化療藥物對心臟的影響[29]。

4 小結(jié)與展望

對于腫瘤臨床醫(yī)師，根據(jù)患者的個體特征選擇合理的治療方案，早期監(jiān)測化療藥物引起的心臟毒性，合理應用保護心臟的藥物，對于避免心臟毒性的發(fā)生尤為重要。目前，在臨床中，蒽環(huán)類化療藥物的治療劑量遠遠低于限制劑量；同時，脂質(zhì)體制劑較傳統(tǒng)的蒽環(huán)類化療藥物明顯降低了心血管事件的發(fā)生率[29]，但對于低劑量無癥狀心臟損害的發(fā)生仍不可避免，因此，對蒽環(huán)類化療藥物化學結(jié)構(gòu)的修飾與新型藥物的研發(fā)需要不斷地探索。蒽環(huán)類化療藥物導致的心臟損害與多種機制的共同作用有關(guān)，但目前對其作用機制的研究仍不全面，需要進一步深入探究，并盡可能地針對其發(fā)生機制研發(fā)出更多的保護心臟的藥物。對于早期心臟損害的監(jiān)測，雖然目前廣泛應用的心電圖、心臟彩色多普勒超聲、肌鈣蛋白、NT-pro-BNP監(jiān)測與心臟損害有一定的關(guān)系，但大多缺乏特異性和診斷閾值，早期診斷價值低，且隨著亞臨床心臟損害的出現(xiàn)，在心臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化前已經(jīng)出現(xiàn)心臟微血管功能的改變，因此，早期監(jiān)測對于心臟毒性的診療意義重大。僅有通過對蒽環(huán)類化療藥物的結(jié)構(gòu)、發(fā)生發(fā)展機制和監(jiān)測方式等進行不斷的探索，才能夠?qū)飙h(huán)類化療藥物引起的心臟損害進行早期監(jiān)測、早期診斷和早期治療，從而改善腫瘤患者的預后。