晚期胃腸胰神經內分泌癌內科治療進展

王鑫，韓登，譚煌英

1北京中醫(yī)藥大學中西醫(yī)結合臨床，北京 100029

2中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結合腫瘤內科，北京 100029

神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的罕見腫瘤。NEN幾乎可以發(fā)生在身體的每一個器官和區(qū)域，其中胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEPNEN）最為常見，約占所有NEN的70%[1]。根據世界衛(wèi)生組織（WHO）有關NEN的分類，目前NEN分為分化良好的神經內分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和分化差的神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NEC的惡性程度較高，是一種具有高度侵襲性的NEN，其中50%以上的患者在確診時已發(fā)生遠處轉移；晚期NEC患者以內科治療為主，包括化療、靶向治療、免疫治療等。本文主要就晚期胃腸胰神經內分泌癌（gastroenteropancreatic neuroendocrine carcinoma，GEP-NEC）的內科治療進展作一系統(tǒng)概述。

1 化療

1.1 一線化療方案

NEC因其與小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的臨床病理學特征相似，因而目前多采用與SCLC標準治療相一致的以鉑類為基礎的化療方案[2]。相關研究表明，非肺NEC患者對鉑類化療的反應率及預后均差于SCLC患者[3]。對于不可切除的晚期NEC患者，依托泊苷聯合順鉑或卡鉑（EP/EC）方案仍然是一線治療方案[4]。G3級NEN的治療與其Ki-67指數密切相關，已有研究發(fā)現，G3級NEN具有很大的異質性，根據形態(tài)學的不同可將其進一步細分，并首次提出分化良好的G3級NET和分化差的G3級NEC的概念[5]。NEN的分類不同，其診療方案（對功能顯像奧曲肽掃描的敏感程度、對鉑類化療及生長抑素類似物治療的反應程度）和預后也均不相同[6]。有研究表明，Ki-67指數≤55%的G3級NEN患者對以鉑類為基礎的化療方案的反應率明顯低于Ki-67指數＞55%的患者，但其生存時間明顯長于Ki-67指數＞55%的患者[7]；相關研究推薦，對于高Ki-67指數G3級NEN患者首選EP/EC方案，而對于低Ki-67指數G3級NEN患者，其一線治療可以考慮以替莫唑胺為主的化療方案[8]。

一項納入252例晚期GEP-NEC患者的回顧性研究顯示，EP或EC方案一線治療的有效率為31%，有33%的患者達到疾病穩(wěn)定，患者的中位無進展生存期（median progression-free survival，mPFS）為4個月；該研究還顯示，接受一線EP方案治療和接受一線EC方案治療患者的mPFS無差異；對于一線EP方案治療停藥3個月以上出現疾病進展的患者，可以再次應用EP方案治療，且有效率仍可達15%；該研究還顯示，不同原發(fā)部位的晚期GEP-NEC患者對鉑類方案的反應率不同，其中結腸GEP-NEC患者對鉑類方案的反應率較差，56%的患者出現疾病進展[7]。另一項多中心回顧性研究顯示，258例GEP-NEC患者中，160例患者接受伊立替康聯合順鉑（IP）方案治療，有效率為50%，患者的中位總生存期為13.0個月；46例患者接受EP方案治療，有效率為28%，患者的中位總生存期為7.3個月，IP方案顯示出較好的療效；該研究還發(fā)現，與EP方案相比，接受IP方案治療患者的反應率更高（39%vs12%）；但由于兩組患者的腫瘤原發(fā)部位分布存在差異，因而該結果仍有待進一步研究證實[9]。目前，有紫杉醇聯合卡鉑方案作為一線化療方案治療胃腸NEC的二期臨床研究（NCT02215447），期待進一步結果。

1.2 二線化療方案

以鉑類為基礎的一線化療方案對NEC患者缺乏持久性和良好的耐受性，然而迄今尚無規(guī)范的二線內科治療方案。已有研究表明，針對NEC患者，二線方案的選擇取決于一線EP方案完成后疾病進展的時間，對于完成一線治療6個月后出現疾病進展的患者，二線治療首選EP方案；對于疾病進展發(fā)生在完成一線治療6個月內的患者，二線治療可選的方案有5-氟尿嘧啶聯合伊立替康方案（FOLFIRI）或卡培他濱聯合替莫唑胺方案（CAPTEM）[10]。一項小樣本回顧性研究表明，替莫唑胺單藥或聯合卡培他濱±貝伐珠單抗治療NEC的客觀緩解率可達33%～70%，卡培他濱或貝伐珠單抗的加入并未顯示增強抗腫瘤療效的作用，但該回顧性研究納入的病例數量較少，故仍有待進一步前瞻性研究加以驗證[11]。Hentic等[12]報道，NEC患者對FOLFIRI方案的反應率為31%，mPFS為4個月。5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯合奧沙利鉑等方案也可作為NEC患者的二線治療選擇。Hadoux等[13]采用5-氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑方案（FOLFOX）作為二線或三線方案對20例NEC患者進行治療，其中有12例患者確診為GEP-NEC，結果顯示，患者的mPFS為4.5個月，中位總生存期為9.9個月。拓撲替康（Topotecan）是SCLC的二線化療藥物，有研究采用拓撲替康為二線治療方案對30例NEC患者進行治療，結果顯示，患者的疾病控制率為23%（5例疾病穩(wěn)定，2例部分緩解），低于SCLC患者，分析其主要原因可能為NEC群體的異質性較大[14]。Nio等[15]對氨柔比星單藥作為二線方案治療非肺NEC患者的療效進行分析，結果顯示13例患者接受了該化療方案，客觀反應率為38.5%，mPFS為3.5個月。綜合上述單中心小樣本回顧性研究，很難對GEP-NEC二線化療方案進行評估和比較，因此臨床迫切需要大規(guī)模前瞻性研究。

2 靶向治療

靶向治療在各類惡性腫瘤中發(fā)揮了不可或缺的作用。依維莫司是一種針對雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin kinase，MTOR）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，也稱AKT）信號通路的MTOR抑制劑，舒尼替尼是一種小分子多靶點的酪氨酸激酶抑制劑。Gilabert等[16]報道了6例接受舒尼替尼聯合依維莫司為一線方案治療的胰腺NEC患者，結果顯示，所有患者的PFS均超過15個月，總生存期均超過2年。一項旨在探索依維莫司作為二線方案治療G3級NEC和G3級NET的安全性及耐受性的二期臨床研究正在開展（NCT02113800）。貝伐珠單抗是一種抑制血管內皮生長因子的單克隆抗體，Walter等[17]開展了一項PRODIGE 41-BEVANECⅡ期隨機研究，該研究旨在對貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案作為二線方案治療NEC患者的療效進行評估，患者被隨機分為接受貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案的治療組或單用FORFIRI方案的對照組，探討加入貝伐珠單抗的治療組的療效是否優(yōu)于對照組，目前該Ⅱ期臨床試驗正在入組（NCT02820857）。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成劑，可以選擇性地結合并抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長；阿帕替尼主要用于晚期胃腺癌三線或三線以上的治療，目前尚無相關研究顯示該靶向藥物針對晚期GEP-NEC的有效率，僅有個案報道示其可以延長胃大細胞NEC患者的生存期[18]，提示該靶向藥物可能對胃NEC有一定療效。

3 免疫治療

有研究發(fā)現，GEP-NEN組織中高表達的程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）蛋白可以驅動腫瘤細胞免疫逃避[19-20]。程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）由活化的T細胞表達，其與PD-L1結合可以抑制T細胞抗原受體（T cell receptor，TCR）介導的白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）的活化和T細胞增殖。通過免疫逃避機制，腫瘤細胞不被免疫系統(tǒng)識別，從而有利于腫瘤細胞的增殖及擴散。PD-L1表達是各種腫瘤對PD-L1或PD-1阻斷抗體反應率的最重要預測因子。一項回顧性研究探究了57例GEP-NEN患者GEP-NEN組織中PD-L1表達與腫瘤分級的關系，并將PD-L1表達與形態(tài)學表征聯系起來，結果表明，PD-L1表達隨腫瘤分級而不同，其中腫瘤級別越高，PD-L1的表達水平也越高[21]。PD-L1的表達存在于高增殖、高侵襲活性的G3型GEP-NEN中，并且表現出中高強度表達。一項開放性非隨機二期研究（NCT03190213）帕博利珠單抗（Pembrolizumab）作為二線以上治療方案在晚期非肺NEC患者中治療作用的試驗正在開展；一項包含110例患者的開放性二期研究（NCT02955069），旨在探索PDR001在晚期分化好的無功能性GEP-NET和分化差的GEP-NEC中的治療效果。期待進一步的研究結果，為NEC的治療提供更多行之有效的選擇。

4 其他治療

NEC是一種侵襲性且生長迅速的腫瘤，通常不能分泌激素或發(fā)生激素綜合征，并且與遺傳性腫瘤疾病無關。生長抑素類似物對于分化差的NEC（Ki-67＞50%）不作為常規(guī)推薦。分子生物學研究在NEC的發(fā)生、發(fā)展及預后中具有重要作用。TP53和Rb基因組的改變在高級別NEC中較為常見[22]。一項納入124例GEP-NEC患者的研究顯示，p53免疫反應陽性率為39%，表達p53蛋白的結直腸NEC患者的mPFS短于無p53蛋白表達的患者（3.3個月vs5.1個月，P=0.03），表明p53蛋白表達與結直腸NEC患者生存期短、化療療效較差有關[23]。一項涉及41項GEP-NEC分子機制研究的綜述文獻表明，無論原發(fā)部位如何，TP53基因分子改變及p53蛋白表達是最常見的分子機制[24]。微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）出現在約10%的胃和大腸NEC中，其他分子改變機制包括p16/Rb/cyclin D1、Hedgehog和Notch通路的信號級聯改變，以及Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（V-Kiras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）、RB1和B細胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）的體細胞突變等。一項多中心研究納入了70例胰腺G3級NEN患者，其中，G3級NEC患者49例（70%），結果顯示，G3級NEC患者多出現Rb免疫標記缺失和KRAS基因突變，且該分子改變可作為胰腺NEC患者對鉑類化療藥物反應率的預測因子[25]。還有研究表明，磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B，p-PKB，也稱p-AKT）高表達預示G3級GEP-NEN對舒尼替尼靶向治療的低反應率[26]。Klempner等[27]研究報道，108例直腸NEC患者中，BRAF的突變率為9%；在該研究中，2例有BRAFV600E突變的高級別直腸NEC患者在經歷了鉑類治療方案疾病進展后接受BRAF-MEK聯合抑制治療，且2例患者均達到了部分緩解，部分緩解時間分別為7個月和9個月。Imperiale等[28]報道了1例含有體細胞BRAF突變的晚期高級別盲腸NEC患者，在接受BRAF-MEK聯合治療（達布非尼和曲美替尼）的初期，患者正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）/計算機斷層掃描（CT）示盲腸原發(fā)腫瘤及淋巴結、肝臟、骨轉移灶的F-氟代脫氧葡萄糖攝取明顯減少。Burkart等[29]報道的2例中腸來源的NEC患者接受BRAF抑制劑治療的效果差于Klempner等[27]報道的2例后腸來源的NEC患者。據此推論，原發(fā)腫瘤的胚胎起源是否影響B(tài)RAF抑制劑治療的有效率仍有待進一步研究，其中患者的選擇至關重要。另有研究表明，Bcl-2表達與非肺NEC患者的總生存期呈負相關，即Bcl-2高表達預示著較短的生存期[3]。目前迫切需要對晚期GEP-NEC患者進行協(xié)同臨床試驗，進一步探索分子靶點在腫瘤診斷和治療中的作用。

5 小結

GEP-NEC是一組侵襲度較高、生長迅速的腫瘤，在可能的情況下，倡導手術作為治愈的唯一方法。然而，由于其惡性程度較高，大多數患者在發(fā)現時已錯過手術時機，這使得規(guī)范化內科治療顯得尤為重要。在傳統(tǒng)的鉑類一線治療方案進展或不可耐受后，二線化療方案通常采用FOLFOX/FOLFIRI或替莫唑胺為基礎的方案等；靶向治療有依維莫司、舒尼替尼、貝伐珠單抗、阿帕替尼等，且常聯合化療；免疫治療仍在探索期，各項臨床研究正在開展；在分子生物學研究方面，TP53和Rb基因組改變，MSI、BRAF、KRAS等均為NEC治療的潛在靶點。晚期GEP-NEC一線治療失敗后的后續(xù)內科治療的選擇仍無統(tǒng)一的規(guī)范，目前二線化療方案的研究主要基于回顧性小樣本研究，靶向治療及免疫治療療效方面尚不明確，免疫治療針對NEC的療效相比其他癌種并不樂觀，更加系統(tǒng)、全面的治療方法還有待于進一步前瞻性隨機對照研究，系統(tǒng)性療法要求聯合多種治療方案，需要多中心、多學科之間通力合作。