血清降鈣素原對慢性心力衰竭急性發(fā)作患者的臨床評估價值

司志燕，宋文奇，馮曉紅，王 丹，林麗萍

(邯鄲市中心醫(yī)院 1. 醫(yī)院感染管理科； 2. 心血管內(nèi)科； 3. 人事科； 4. 血液凈化科，河北 邯鄲 056001)

細(xì)菌感染是慢性心力衰竭急性發(fā)作住院的誘因之一，增加心力衰竭患者的住院時間及病死率，且與出院后的不良事件相關(guān)。早期精準(zhǔn)的診斷及治療能夠改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，降低病死率。然而，有超過1/3的慢性心力衰竭急性發(fā)作患者白細(xì)胞計數(shù)及體溫是正常的[1]；另外急性左心衰與肺部感染的癥狀、體征及影像學(xué)存在一定的重疊[2]。因此，這些患者需要快速及床旁應(yīng)用的生物學(xué)標(biāo)志物進(jìn)行細(xì)菌感染診斷，指導(dǎo)進(jìn)一步的抗感染治療。血清降鈣素原(procalcitonin，PCT)是目前敏感性及特異性均高的細(xì)菌學(xué)檢測生物學(xué)標(biāo)志物，其特異性達(dá)89.15%[3]。但目前尚無PCT升高與缺乏典型臨床感染特征的慢性心力衰竭急性發(fā)作患者臨床評估的研究。本研究探討PCT有意義的升高和無明確感染證據(jù)的慢性心力衰竭急性發(fā)作患者臨床基本特征及預(yù)后的相互關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 對2015年2月—2017年12月于邯鄲市中心醫(yī)院住院的慢性心力衰竭急性發(fā)作患者進(jìn)行前瞻性研究。依據(jù)2014年心力衰竭指南[4]標(biāo)準(zhǔn)對患者進(jìn)行診斷。納入標(biāo)準(zhǔn)：有明確慢性心力衰竭病史，入院前出現(xiàn)乏力、氣短、呼吸困難、靜脈壓增高導(dǎo)致的肺水腫等臨床表現(xiàn)。Simpson法測量左室功能(LVEF)≤40%及左心室收縮末期容積指數(shù)≤97 mL/m2或腦鈉肽(BNP)≥400 pg/mL。影像學(xué)檢查顯示雙肺紋理紊亂增粗。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前有明確呼吸道感染的誘因，入院時腋下溫度≥38℃，咳嗽、咳痰，血常規(guī)提示中性粒細(xì)胞≥10×109/L或百分比≥75%，明確敗血癥或者已經(jīng)有明確需要抗菌藥物治療的患者?；颊叽嬖诿庖呦到y(tǒng)疾??；已知的特殊原因感染；已知具有明確感染灶。

1.2 研究方法 記錄入選者入院時用藥前臨床基礎(chǔ)特征及實驗室檢測指標(biāo)。指標(biāo)測量：雙抗夾心免疫發(fā)光法檢測PCT，生化室進(jìn)行生物學(xué)指標(biāo)的測量。將上述入選的患者依據(jù)PCT水平分為PCT升高組及PCT正常組，定義PCT≥0.25 ng/mL為有意義增高。對比兩組患者的臨床基線特征。應(yīng)用logistic回歸分析PCT升高的危險因素。評估入院48 h后患者標(biāo)準(zhǔn)化治療效果，治療有效的定義為患者呼吸困難癥狀改善：平臥24 h無靜息下呼吸困難表現(xiàn)；肺內(nèi)啰音減少至中肺以下；48 h后BNP水平降低至入院時的30%以下，與原水平相比，心率減低10%～15%[4-5]。將兩組患者30 d內(nèi)全因死亡/再住院率進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床基礎(chǔ)特征 共納入593例慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，其中PCT正常組521例，PCT升高組72例。PCT升高組患者心率高于PCT正常組(P<0.001)；PCT升高組中存在肺部啰音及心功能Ⅲ/Ⅳ級患者所占比例均高于PCT正常組(P<0.05)。實驗室檢查結(jié)果中，PCT升高組的C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞計數(shù)、血尿素氮(BUN)及肌酐高于PCT正常組，而PCT升高組的血紅蛋白及血清蛋白水平低于PCT正常組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)；兩組患者的年齡、性別、血壓、血電解質(zhì)、心力衰竭指標(biāo)、BNP及射血分?jǐn)?shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。兩組患者PCT升高單因素分析見表1。

表1 兩組慢性心力衰竭急性發(fā)作患者PCT升高單因素分析

2.2 多因素logistic回歸分析 根據(jù)是否為PCT升高為因變量(PCT升高=1，PCT未升高=0)，以兩組單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量為自變量，采用多因素logistic回歸分析證實心率增快、肺水腫、白細(xì)胞計數(shù)、BUN與PCT升高呈正相關(guān)；而血紅蛋白及血清蛋白與PCT的升高呈負(fù)相關(guān)，其中白細(xì)胞計數(shù)的OR值最高(OR=2.19)。見表2。

表2慢性心力衰竭急性發(fā)作患者PCT升高多因素logistic回歸分析

Table2Logistic regression analysis on elevation of PCT in patients with acute attack of CHE

因素OR95%CIP心率1.331.15～1.540.001有濕性啰音1.450.58～4.230.02有房顫病史0.520.32～0.830.03白細(xì)胞計數(shù)2.191.76～2.73<0.001BUN1.541.22～1.960.01血紅蛋白0.710.55～0.910.009血清蛋白0.700.56～0.880.002

2.3 治療48 h后療效比較 標(biāo)準(zhǔn)化治療48 h后，PCT正常組有67.9%的慢性心力衰竭急性發(fā)作患者癥狀明顯改善，高于PCT升高組的55.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.04)。見表3。

表3兩組慢性心力衰竭急性發(fā)作患者治療48 h后療效比較[%(n)]

Table3Comparison in therapeutic effect between two groups of patients with acute attack of CHE after 48 hours of treatment (%[n])

療效PCT正常組(n=521)PCT升高組(n=72)χ2P有效67.9(354)55.6(40)4.3560.04效果不佳32.1(167)44.4(32)

2.4 30 d內(nèi)全因死亡/再住院率比較 PCT升高組慢性心力衰竭急性發(fā)作患者30 d全因死亡/再住院率(30.6%)高于PCT正常組(18.8%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。見表4。

表4兩組慢性心力衰竭急性發(fā)作患者30 d全因死亡/再住院率比較[%(n)]

Table4Comparison in 30-day all-cause mortality/readmission rates between two groups of patients with acute attack of CHE after 48 hours of treatment (%[n])

30 d內(nèi)是否再住院/死亡PCT正常組(n=521)PCT升高組(n=72例)χ2P是18.8(98)30.6(22)5.4070.02否81.2(423)69.4(50)

3 討論

本研究評估了慢性心力衰竭急性發(fā)作但尚無明確感染證據(jù)的患者PCT水平與流行病學(xué)、臨床基礎(chǔ)特征及預(yù)后的關(guān)系。排除肺部感染患者且無上呼吸道感染前驅(qū)癥狀，排除咳嗽但無痰且痰培養(yǎng)陰性患者；排除入院時腋下溫度≥38℃、肺部影像學(xué)檢查存在實變或明確斑片狀影像者；剔除惡液質(zhì)或免疫系統(tǒng)疾病存在感染未導(dǎo)致白細(xì)胞及相關(guān)感染指標(biāo)及時升高的患者。結(jié)果顯示，共有13.8%的受試患者PCT水平增高(PCT≥0.25 ng/mL)。2012年，降鈣素原(PCT)急診臨床應(yīng)用的專家共識[6]給予了判斷呼吸道感染PCT水平臨床意義和處置意見，如PCT質(zhì)量濃度<0.1 ng/mL，基本排除細(xì)菌感染的可能性；如PCT為0.15～0.25 ng/mL，表明細(xì)菌感染的可能性不大，不建議應(yīng)用抗菌藥物；PCT≥0.25且<0.5 ng/mL時，表明可能存在需要治療的細(xì)菌感染，建議應(yīng)用抗菌藥物；PCT≥0.5 ng/mL時存在細(xì)菌感染，強(qiáng)烈建議應(yīng)用抗菌藥物。因此，本研究選擇了PCT≥0.25 ng/mL為臨床有意義的增高，但剔除了PCT≥0.5 ng/mL的患者。logistic回歸分析顯示心率增快、肺水腫、BUN和白細(xì)胞計數(shù)與PCT升高呈正相關(guān)，而血紅蛋白及血清蛋白與PCT的升高呈負(fù)相關(guān)。白細(xì)胞計數(shù)的相關(guān)性最大[OR=2.19 (95%CI：1.76～2.73),P<0.001]。PCT升高組患者規(guī)范化治療48 h后療效(55.6%)低于PCT正常組(67.9%)，PCT升高組患者30 d全因死亡/再住院率(30.6%)也高于PCT正常組(18.8%)。

白細(xì)胞計數(shù)和PCT水平有強(qiáng)的相關(guān)性。白細(xì)胞計數(shù)升高是細(xì)菌感染的特征，還與病原體相關(guān)。白細(xì)胞計數(shù)在診斷社區(qū)獲得性肺炎上是有意義的，且能夠用于病因?qū)W診斷(典型及非典型或細(xì)菌與病毒性感染)。但是無論是社區(qū)獲得性感染還是醫(yī)院感染，白細(xì)胞計數(shù)的細(xì)菌性診斷特異性不如CRP及PCT[7-8]。有關(guān)PCT在呼吸困難患者中的潛在診斷、預(yù)后和治療效果研究的最早證據(jù)來源于心力衰竭試驗中的生物標(biāo)志物研究，PCT對包括心力衰竭在內(nèi)的所有呼吸困難患者診斷肺部感染時具有顯著的附加價值[9]。而Alba等[10]在急診室評估了急性呼吸困難患者的PCT診斷價值，報道指出，PCT診斷肺炎的曲線下面積(AUC)為0.84(95%CI：0.77～0.91)，定義PCT的診斷截點為0.1 ng/mL；并認(rèn)為PCT有從急性心力衰竭中更準(zhǔn)確確診及排除高度懷疑肺部感染的作用。所以在篩選病例時，本研究排除了有明確感染的患者。因為本研究的目的是評估PCT是否具有篩選需要應(yīng)用抗菌藥物治療的潛能，從而對急性左心衰患者早期應(yīng)用且不盲目應(yīng)用抗菌藥物。PCT增高且未應(yīng)用抗菌藥物治療的急性左心衰患者的臨床預(yù)后效果更差。而心力衰竭未合并感染患者應(yīng)用抗菌藥物不但浪費資源，而且可能帶來不利影響。

Villanueva等[11]證實，PCT是無感染證據(jù)的心力衰竭患者再住院及病死率增高的獨立性危險因素。本實驗結(jié)論表明，心力衰竭患者如果PCT出現(xiàn)有意義的升高則提示預(yù)后不佳，PCT升高同樣會增加30 d內(nèi)全因死亡/再住院發(fā)生率。低蛋白血癥、低血紅蛋白及血尿素氮、肌酐等參數(shù)與PCT升高相關(guān)。盡管缺乏特異性，但這些指標(biāo)可以在細(xì)菌感染時普遍出現(xiàn)變化。另外，PCT升高患者出現(xiàn)心率增快、肺水腫超過2/3肺野提示細(xì)菌感染。PCT檢查可以為發(fā)現(xiàn)慢性心力衰竭患者是否存在潛在的細(xì)菌感染或者存在未治療的細(xì)菌感染提供支持。同樣Demissei等[12]證實PCT水平升高的急性左心衰發(fā)作患者預(yù)后不佳，可能存在未診斷的細(xì)菌感染。

總之，當(dāng)慢性心力衰竭急性發(fā)作患者缺乏典型細(xì)菌感染的癥狀體征時，PCT水平的增高預(yù)示細(xì)菌感染，同樣也證實了PCT水平增高患者預(yù)后不佳，30 d內(nèi)全因死亡/再住院發(fā)生率較高，且48 h后的治療效果較PCT正常組差。雖然隨機(jī)對照研究[13-14]證實PCT指導(dǎo)急性左心衰患者抗菌藥物的應(yīng)用可減少再住院及住院費用，但此類患者是否真正具有細(xì)菌感染需要血培養(yǎng)等相關(guān)金指標(biāo)進(jìn)行診斷，是否需要抗菌藥物治療則需要進(jìn)一步的實驗證實。本研究存在的局限：PCT取值≥0.25 ng/mL，是因為大于此值的患者出現(xiàn)肺部感染的可能性大。但不是所有研究的細(xì)菌性肺炎患者PCT水平均高，確診的細(xì)菌性肺炎患者中有PCT<0.1 ng/mL的患者[6]。在PCT升高組中，超過1/3的患者未使用金標(biāo)準(zhǔn)診斷工具，特別是用細(xì)菌培養(yǎng)證實細(xì)菌感染的存在及感染病原體。Mollar等[15]研究認(rèn)為確診細(xì)菌感染很重要，因為急性心力衰竭患者的PCT水平有輕度的升高，但PCT 與IL-6及TNT等促炎因子不相關(guān)。