左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)不同應(yīng)用方法治療子宮腺肌病療效觀察

涂 皎，牟 萌，古衡芳，梁志剛，肖雁冰，劉 頌，張振東，何連利，胡仕秀

(1.遵義醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院婦科，貴州 遵義 563000；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，貴州 遵義 563003；3.遵義市第一人民醫(yī)院婦科，貴州 遵義 563000；4.遵義市播州區(qū)婦幼保健院婦科，貴州 遵義 563100)

子宮腺肌病是婦科高發(fā)病，近年來，我國(guó)乃至亞洲地區(qū)的發(fā)病率逐年升高，且趨于年輕化。目前，子宮切除是子宮腺肌病的主要治療手段，但該治療方法對(duì)患者的創(chuàng)傷較大，且手術(shù)費(fèi)用高[1-2]。有生育要求、圍絕經(jīng)期、拒絕手術(shù)治療的患者多采用口服藥物治療，但目前尚無根治性的有效藥物，且口服藥物的不良反應(yīng)較大[3-4]。左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一種外觀呈“T”形、帶有尾絲的宮內(nèi)節(jié)育器，兼?zhèn)浔茉屑爸委煁D科疾病的作用[5-6]，其能間接抑制前列腺素和血栓素A2的合成，直接作用于子宮內(nèi)膜，使異位內(nèi)膜萎縮、退化，從而改善子宮腺肌病的臨床癥狀[7-8]。LNG-IUS還可避免手術(shù)過程中的風(fēng)險(xiǎn)和并發(fā)癥[9-10]。本研究以LNG-IUS為基礎(chǔ)，根據(jù)肌瘤最大直徑或子宮肌壁最大厚度選擇單獨(dú)或聯(lián)合促性腺激素釋放激素抑制劑(gonadotropin-releasing hormone antagonist，GnRH-a)亮丙瑞林、高強(qiáng)度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)、肌壁大部切除-子宮重建術(shù)(major uterine wall resection and reconstruction of the uterus，MURU)治療子宮腺肌病，保留了患者子宮，取得了良好的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料采用隨機(jī)抽樣方法選擇2014年12月至2017年12月在遵義醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院、遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、遵義市第一人民醫(yī)院、遵義市播州區(qū)婦幼保健院診治的子宮腺肌病患者300例為研究對(duì)象。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)臨床表現(xiàn)及B超檢查診斷為子宮腺肌病，且經(jīng)病理檢查確診；(2)患者出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀需要進(jìn)行臨床干預(yù)；(3)年齡25～55歲；(4)患者知情同意本研究；(5)患者依從性好，同意并能按要求定期隨訪；(6)患者近期無生育要求。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并內(nèi)外科手術(shù)禁忌證；(2)存在IUS、GnRH-a使用和HIFU、MURU禁忌證；(3)妊娠與哺乳期婦女；(4)生殖器官畸形及惡性病變者；(5)宮腔內(nèi)有黏膜下肌瘤等占位性病變；(6)既往有高血壓、糖尿病、乳腺腫瘤史。根據(jù)患者腺肌瘤最大直徑或子宮肌壁最大厚度將腺肌病分為輕度組(腺肌瘤最大直徑或肌壁最大厚度<30 mm)、中度組(腺肌瘤最大直徑或肌壁最大厚度為30～40 mm)、重度組(腺肌瘤最大直徑或肌壁最大厚度>40 mm)，每組100例。輕度組：患者年齡22～48(38.53±2.19)歲，病程1～6(2.84±0.45)a，孕次1～5(2.78±0.83)次，產(chǎn)次0～3(1.54±0.24)次。中度組：患者年齡22～48(38.24±1.89)歲，病程1～8(2.87±0.67)a，孕次1～6(2.71±0.67)次，產(chǎn)次0～3(1.50±0.32)次。重度組：患者年齡23～46(38.20±2.94)歲，病程1～5(2.78±0.61)a，孕次0～4(2.76±0.61)次，產(chǎn)次0～3(1.52±0.42)次。3組患者的年齡、病程、孕次、產(chǎn)次等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得參與研究的各醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法輕度組患者于月經(jīng)期2～3 d給予子宮內(nèi)放置LNG-IUS(拜耳制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20090144)；中度組患者于月經(jīng)期4～10 d給予子宮內(nèi)放置LNG-IUS，并每間隔28 d皮下注射亮丙瑞林(中肽生化有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090283)3.75 mg，共3次，或月經(jīng)干凈后給予HIFU治療；重度組患者于非經(jīng)期給予MURU治療，并在術(shù)中給予子宮內(nèi)放置LNG-IUS。

1.3觀察指標(biāo)(1)痛經(jīng)程度：治療前及治療結(jié)束后3個(gè)月，采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，分值為0～10分。(2)月經(jīng)量：治療前及治療后3個(gè)月，患者根據(jù)自身月經(jīng)史、所用衛(wèi)生巾數(shù)量和治療前、治療后月經(jīng)量變化情況自行估計(jì)，按“很多、多、中、少、極少、無”分別計(jì)5、4、3、2、1、0分。(3)子宮體積：治療前及治療后3個(gè)月，按近似橢圓公式V=π/6×A×B×C(mm3)計(jì)算子宮體積，A、B、C分別為超聲(或磁共振)所測(cè)子宮長(zhǎng)徑、橫徑和厚度徑線值，V為體積。(4)血清卵巢癌相關(guān)抗原(ovarian cancer associated antigen，CA125)水平：治療前及治療后3個(gè)月，抽取患者空腹肘靜脈血，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)CA125水平。(5)觀察所有患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.13組患者治療前后痛經(jīng)、月經(jīng)量評(píng)分比較結(jié)果見表1。治療前3組患者的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.253、0.562，P>0.05)；治療后3個(gè)月，3組患者的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.242、0.672，P>0.05)。3組患者治療后3個(gè)月痛經(jīng)及月經(jīng)量評(píng)分均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表13組患者治療前后痛經(jīng)及月經(jīng)量評(píng)分比較

組別n痛經(jīng)程度治療前治療后3個(gè)月tP月經(jīng)量治療前治療后3個(gè)月tP輕度組1006.31±3.330.35±0.0919.433<0.054.18±0.820.62±0.2014.854<0.05中度組1006.24±2.170.34±0.0818.792<0.054.10±0.560.68±0.1915.092<0.05重度組1006.25±1.420.31±0.1018.562<0.054.15±0.440.70±0.6014.782<0.05F0.2530.5620.2420.672P>0.05>0.05>0.05>0.05

2.23組患者治療前后血清CA125水平及子宮體積比較結(jié)果見表2。治療前及治療后3個(gè)月，3組患者血清CA125水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.327、0.672，P>0.05)；3組患者治療后3個(gè)月血清CA125水平均顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組患者治療前子宮體積比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=80.042，P<0.05)；3組患者治療后3個(gè)月子宮體積比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.584，P>0.05)；3組患者治療后3個(gè)月子宮體積顯著小于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表23組患者治療前后血清CA125水平及子宮體積比較

組別nCA125/(×103 U·L-1)治療前治療后3個(gè)月tP子宮體積/cm3治療前治療后3個(gè)月tP輕度組10077.42±33.8711.84±4.8914.853<0.05116.27±36.4062.28±20.6411.520<0.05中度組10077.10±28.4811.67±3.8113.995<0.05140.25±50.3465.28±15.5213.451<0.05重度組10076.51±44.6210.12±4.0315.092<0.05220.53±82.5745.66±10.5122.193<0.05F0.3270.67280.0420.584P>0.05>0.05<0.05>0.05

2.33組患者不良反應(yīng)比較治療后3個(gè)月，輕度組患者發(fā)生低雌激素癥狀3例，不規(guī)則陰道出血12例，節(jié)育環(huán)下移1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.0%(16/100)；中度組患者發(fā)生低雌激素癥狀4例，不規(guī)則陰道出血13例，節(jié)育環(huán)下移2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為19.0%(19/100)；重度組患者發(fā)生低雌激素癥狀3例，不規(guī)則陰道出血14例，節(jié)育環(huán)下移1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為18.0%(18/100);3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.488，P>0.05)。

3 討論

子宮腺肌病是子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)侵入子宮肌層形成的彌漫或局限性病變[11-12]，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、逐漸加劇的痛經(jīng)、不孕等，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量，其臨床治療一直備受關(guān)注。子宮腺肌病的臨床治療方法總體分為2類：一類是保留子宮的保守性治療，包括藥物治療、物理治療及保守性手術(shù)治療(病灶切除)；另一類是非保留子宮的治療即子宮切除。目前臨床上對(duì)子宮腺肌病尚缺乏一種規(guī)范的治療方案或指導(dǎo)措施，對(duì)病情輕者以各種保守治療為主，但其療效差、易復(fù)發(fā)；對(duì)病情重者以子宮切除為主[13-14]，但給患者造成了極大的生理和心理創(chuàng)傷。由于臨床上對(duì)子宮腺肌病病情程度的判斷缺乏客觀、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，全憑醫(yī)師的主觀經(jīng)驗(yàn)，因而使得很多患者被實(shí)施子宮切除。

治療子宮腺肌病的藥物繁多，其中以GnRH-a治療效果最好，其暫時(shí)的“化學(xué)性卵巢切除”作用不但可明顯減輕痛經(jīng)、月經(jīng)量多等癥狀，而且可明顯降低CA125水平并縮小子宮體積。但是，由于對(duì)性軸系統(tǒng)的強(qiáng)烈抑制，GnRH-a使用中常出現(xiàn)低雌激素癥狀，常需要雌激素的“反向添加”，不宜長(zhǎng)期使用(一般使用3～6個(gè)月)，故存在停藥后復(fù)發(fā)問題；另一方面，GnRH-a價(jià)格過高影響了其在臨床中的應(yīng)用。該病的物理治療方法主要有HIFU，該方法具有無創(chuàng)、無放射污染、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)局限性腺肌病有良好的治療效果。但由于技術(shù)本身的特點(diǎn)，HIFU治療也存在一系列問題，如：對(duì)彌漫型腺肌病治療不徹底；受聲焦域(即刀尖)形態(tài)、大小的限制，不適用于病灶較小(肌層厚度<30 mm)的患者；對(duì)于肌壁過厚者(>50 mm)，由于達(dá)到治療效果所需的輻照能量大、治療時(shí)間長(zhǎng)，容易出現(xiàn)并發(fā)癥和依從性下降；鑒于可能對(duì)HIFU超聲波產(chǎn)生阻擋、吸收、散射等影響，不適用于下腹瘢痕明顯者、過于肥胖者、子宮位置不佳者(極度后屈、左右偏移)、膀胱充盈不良者。子宮腺肌病的保守性手術(shù)主要有子宮動(dòng)脈介入栓塞術(shù)、宮腔鏡子宮內(nèi)膜電切術(shù)和子宮病灶切除術(shù)。由于子宮的雙路供血特點(diǎn)，導(dǎo)致子宮動(dòng)脈介入栓塞術(shù)的遠(yuǎn)期療效較差，加之存在費(fèi)用高、風(fēng)險(xiǎn)大等問題[15]，限制了其在臨床的應(yīng)用。宮腔鏡子宮內(nèi)膜電切術(shù)和子宮病灶切除術(shù)治療子宮腺肌病的適應(yīng)性和治療效果均比較有限[16]，也限制了其在臨床的應(yīng)用。從子宮腺肌病手術(shù)治療的角度看，盡可能全面切除病灶是治療的第1步，MURU已被證明是一種保留子宮治療腺肌病有效和安全的方法[17-18]，該方法極大限度地切除了肌壁(病灶)組織，適用于近期無生育要求的所有子宮腺肌病患者，尤其是病灶嚴(yán)重和其他方法治療失敗者。由于子宮腺肌病的保守治療均可能存在治療不徹底、易復(fù)發(fā)及患者依從性差等問題，限制了保守性治療在臨床的應(yīng)用，子宮切除仍是目前子宮腺肌病(尤其是病變嚴(yán)重者和其他方法治療失敗者)的主要治療方法，大部分子宮腺肌病患者最終被迫切除子宮。子宮切除雖可徹底治療子宮腺肌病，但也存在相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)與問題，如可能導(dǎo)致盆底功能障礙、卵巢功能過早衰退以及情感和家庭方面的問題等。隨著對(duì)子宮功能的逐步認(rèn)識(shí)、婦女健康意識(shí)的提高以及技術(shù)的進(jìn)步，保留子宮越來越成為廣大子宮腺肌病患者的治療意愿。

LNG-IUS是一種新的長(zhǎng)效避孕方法，由于其同時(shí)具備避孕和治療婦科疾病的作用[5-6]，可以直接作用于子宮內(nèi)膜使異位內(nèi)膜萎縮、退化。研究表明，LNG-IUS宮內(nèi)放置后，其所含的左炔諾酮能從根本上改變子宮內(nèi)膜的病理狀態(tài)[19-20]，而這些被改造后的內(nèi)膜即使發(fā)生異位，也不會(huì)引起子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，從而能有效預(yù)防子宮內(nèi)膜異位癥的復(fù)發(fā)[21-22]?；谝陨咸攸c(diǎn)，本研究對(duì)輕度組患者直接給予子宮內(nèi)放置LNG-IUS的治療方法，結(jié)果顯示，治療后3個(gè)月，臨床效果明顯，患者的痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分、血清CA125水平及子宮體積均顯著低于治療前。以上結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的IUS宮內(nèi)放置能使部分子宮腺肌病患者子宮(病灶)體積明顯縮小[23]相符。但有研究報(bào)道，對(duì)于病變嚴(yán)重者其治療效果并不明顯[24-25]，這可能與LNG-IUS宮內(nèi)放置后其有效成分主要分布于子宮內(nèi)膜而肌層濃度相對(duì)較低有關(guān)[26]。因此，單純放置LNG-IUS對(duì)嚴(yán)重子宮腺肌病患者的治療效果并不理想?；谝陨显?，本課題組提出了分度治療方案，以LNG-IUS為基礎(chǔ)，聯(lián)合GnRH-a、HIFU、MURU，根據(jù)子宮腺肌病病灶大小制定出不同的治療方案，對(duì)中度組患者采用LNG-IUS聯(lián)合GnRH-a或HIFU治療，重度組患者采用LNG-IUS聯(lián)合MURU治療，結(jié)果顯示，治療前3組患者痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分、血清CA125水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后3個(gè)月，3組患者痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分、血清CA125水平及子宮體積均顯著低于治療前，而3組患者痛經(jīng)程度、月經(jīng)量評(píng)分、血清CA125水平、子宮體積比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以上結(jié)果提示，對(duì)子宮腺肌病患者進(jìn)行分度，采用以LNG-IUS為基礎(chǔ)并根據(jù)病情程度不同選擇聯(lián)合GnRH-a、HIFU或MURU的治療方法，均能達(dá)到較好的臨床治療效果。而且在本研究中，治療后3個(gè)月，輕度組、中度組、重度組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為16.0%、19.0%和18.0%，3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明子宮腺肌病患者采用分度治療并不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生[27]。

綜上所述，根據(jù)子宮腺肌瘤最大直徑或肌壁最大厚度，采用LNG-IUS單獨(dú)或聯(lián)合GnRH-a、HIFU、MURU治療子宮腺肌病，可以保留患者子宮，并取得較好的臨床治療效果。