氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療短暫性腦缺血發(fā)作療效觀察

項廣宇

(許昌市中心醫(yī)院神經內科，河南 許昌 461000)

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)是因為頸動脈或椎-基底動脈系統(tǒng)發(fā)生短暫性血液供應不足，引起局灶性腦缺血，從而導致突發(fā)的、短暫性、可逆性神經功能障礙[1]。TIA是缺血性腦卒中的重要危險因素，如不及時治療，約1/3的TIA患者可發(fā)展為腦梗死[2]。腦梗死又稱為缺血性腦卒中，是最常見的腦血管疾病之一，致殘率和病死率高。因此，積極治療TIA對預防腦梗死的發(fā)生具有重大意義。氯吡格雷為噻吩并吡啶類化合物，對血小板聚集有不可逆的抑制作用，使血栓形成減少，且不良反應較少，短期應用不會引發(fā)出血。他汀類藥物作為羥甲基戊二酰輔酶A抑制劑，可減少膽固醇合成，抑制和延遲血管粥樣斑塊形成，減少腦血管缺血事件的發(fā)生。本研究旨在探討氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療TIA的臨床效果，為預防TIA后腦梗死提供參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2012年9月至2015年9月許昌市中心醫(yī)院收治的TIA患者為研究對象，病例納入標準：(1)符合TIA診斷標準[3]；(2)顱腦CT或磁共振成像檢查排除其他病變。排除標準：(1)并發(fā)原發(fā)性出血性疾病、肝腎功能不全、嚴重心功能不全、急性感染性疾??；(2)患者在用藥過程中發(fā)生嚴重的不良反應；(3)患者意外死亡。該研究共納入TIA患者60例，按照治療方法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組：男17例，女13例；年齡42～80(62.13±9.88)歲；并發(fā)癥：高血壓15例，糖尿病8例。對照組：男15例，女15例；年齡43～77(60.11±7.80)歲；并發(fā)癥：高血壓18例，伴糖尿病8例。2組患者的性別、年齡及并發(fā)癥比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有納入患者簽署知情同意書。

1.2治療方法對照組患者給予氯吡格雷(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000542)50 mg，口服，每日1次，連續(xù)治療90 d。在對照組患者治療基礎上，觀察組患者給予阿托伐他汀鈣(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20093819)20 mg，口服，每日1次，連續(xù)治療90 d(2組患者均未予以其余抗血小板或活血化瘀類藥物)。

1.3觀察指標

1.3.1血清中氧化應激及炎性因子水平檢測2組患者分別于治療前及治療后抽取晨起空腹靜脈血5 mL，3 000 r·min-1離心10 min，分離血清。采用化學發(fā)光法檢測血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，硫代巴比妥酸法檢測血清中丙二醛(malondialdehyde，MDA)水平，試劑盒均購自北京奧維亞生物技術有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平，試劑盒購自賽默飛世爾科技(中國)有限公司；采用免疫速率散射比濁法測定血清中高敏C反應蛋白(high sensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司。

1.3.2頸動脈斑塊分別于治療前及治療后采用彩色多普勒超聲診斷儀檢查患者頸動脈斑塊，記錄斑塊數量和性質改變。

1.3.3臨床療效治療后進行療效判定?；局斡篢IA 不再復發(fā)，恢復正常；顯效：TIA發(fā)作次數較少且能自行恢復；有效：TIA發(fā)作頻率有明顯減少且時間有所縮短，并未發(fā)生腦梗死；無效：TIA發(fā)作次數無明顯減少甚至增加，且發(fā)生腦梗死[2]。

1.3.4TIA發(fā)作次數、腦梗死發(fā)生率所有患者隨訪1 a，記錄TIA發(fā)作次數、腦梗死發(fā)生率。

2 結果

2.12組患者臨床療效比較觀察組患者基本治愈8例，顯效10例，有效10例，無效2例，總有效率為93.33%(28/30)；對照組患者基本治愈3例，顯效6例，有效11例，無效10例，總有效率為66.67%(20/30)；觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=20.101，P<0.05)。

2.22組患者血清SOD、MDA、IL-6及hs-CRP水平比較結果見表1。治療前2組患者血清SOD、MDA、IL-6及hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。與治療前比較，治療后2組患者血清SOD水平顯著升高，MDA、IL-6及hs-CRP水平顯著降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者血清SOD水平顯著高于對照組，MDA、IL-6及hs-CRP水平顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表12組患者血清SOD、MDA、IL-6及hs-CRP水平比較

組別nSOD/(U·L-1)MDA/(μmol·L-1)IL-6/(ng·L-1)hs-CRP/(mg·L-1)對照組30 治療前276.26±23.204.78±0.278.78±1.277.06±3.21 治療后375.39±25.22a3.45±0.21a4.65±4.21a4.12±2.02a觀察組30 治療前275.68±22.214.67±0.228.67±2.227.05±2.21 治療后475.53±27.23ab2.22±0.12ab3.12±2.62ab3.15±0.23ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05。

2.32組患者頸動脈斑塊數及性質比較結果見表2。治療前2組患者頸動脈斑塊數、強回聲斑塊數及低回聲斑塊數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組患者治療前后頸動脈斑塊數、強回聲斑塊數及低回聲斑塊數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。觀察組患者治療后頸動脈斑塊數、低回聲斑塊數少于治療前，強回聲斑塊數多于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后，觀察組患者頸動脈斑塊數少于對照組，強回聲斑塊數多于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后2組患者低回聲斑塊數比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表22組患者頸動脈斑塊數量及性質比較

組別n頸動脈斑塊數強回聲斑塊數低回聲斑塊數對照組30 治療前2.60±0.431.81±0.460.78±0.20 治療后2.50±0.461.72±0.420.73±0.26觀察組30 治療前2.53±0.231.78±0.360.71±0.19 治療后1.76±0.33ab1.30±0.33ab0.41±0.13ab

注：與治療前比較aP<0.05；與對照組比較bP<0.05

2.42組患者TIA發(fā)作次數、腦梗死發(fā)生率及不良反應發(fā)生率比較隨訪1 a內，觀察組患者TIA發(fā)作次數為2.30±1.02，對照組患者TIA發(fā)作次數為3.80±1.90；觀察組患者TIA發(fā)作次數少于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(t=11.170，P<0.05)。隨訪 1 a 內，觀察組患者發(fā)生腦梗死1例，腦梗死發(fā)生率為3.3%(1/30)；對照組患者發(fā)生腦梗死6例，腦梗死發(fā)生率為20.0%(6/30)；觀察組患者腦梗死發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.043，P<0.05)。

3 討論

TIA的發(fā)病原因主要有腦動脈粥樣硬化、微血栓形成、心臟疾病、血流動力學改變及血液成分改變等[4-5]。TIA是腦梗死的高危因素，頻繁發(fā)作的TIA患者如果得不到及時有效的治療，近期發(fā)生腦梗死的概率很大。因此，TIA患者應給予積極有效的治療。研究顯示，炎癥反應與氧化應激在急性腦梗死患者的神經細胞損傷及凋亡過程中發(fā)揮重要作用[6-7]。氧化應激是誘導動脈粥樣硬化與內皮損傷的重要因素，與心腦血管疾病、肺部疾病及神經退行性病變有一定的相關性[8]。當患者發(fā)生急性腦梗死時，機體產生自由基增多，氧自由基會作用于生物膜系統(tǒng)中的不飽和脂肪酸，導致機體發(fā)生一系列的自由基連鎖反應，引起細胞膜脂質氧化，造成組織損傷。因此，對TIA患者采取抗氧化、清除自由基、抗血小板及調整血脂治療具有重要意義。

目前，SOD、MDA是實驗室常用的評估機體氧化水平的指標，這些指標均可在分子生物學水平檢測藥物對機體氧化應激水平的影響。SOD是生物體內清除自由基的重要酶；MDA是脂質過氧化代謝產物，其水平高低可以反映自由基對患者組織細胞的損傷程度。血清Hs-CRP可導致患者血管和內皮細胞的促炎癥狀態(tài)，不僅參與急性腦梗死后的腦缺血損傷，也參與腦梗死后的神經細胞病理損傷過程[9]。在發(fā)生急性炎癥的狀態(tài)下，Hs-CRP水平在短時間內顯著升高，與患者的炎癥反應、組織損傷成正相關，可用來評估患者的炎癥反應程度[10]。IL-6是具有多種生物學功能的促炎細胞因子，正常情況下其在血清與腦組織中的水平較低，腦梗死發(fā)生后24 h內IL-6水平可明顯升高。IL-6在低水平狀態(tài)下，具有神經保護作用，當過度表達時，在IL-6的誘導下，纖維蛋白原會啟動凝血因子，從而損傷腦組織。

本研究結果顯示，治療后2組患者血清SOD水平顯著升高，MDA、IL-6及hs-CRP水平顯著降低，且觀察組患者血清SOD水平顯著高于對照組，MDA、IL-6及hs-CRP水平顯著低于對照組；提示氯吡格雷和阿托伐他汀鈣聯(lián)合治療可以有效抑制TIA患者炎癥反應和脂質過氧化反應，促進腦部病灶神經功能恢復。頸動脈斑塊的性質與TIA發(fā)展至腦梗死具有相關性，動脈粥樣硬化斑塊可分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊，不穩(wěn)定斑塊易發(fā)生破裂、糜爛、潰瘍，高凝物質暴露，易導致血栓[11]。本研究結果顯示，對照組患者治療前后頸動脈斑塊數、強回聲斑塊數及低回聲斑塊數比較差異無統(tǒng)計學意義；觀察組患者治療后頸動脈斑塊數和低回聲斑塊數少于治療前，強回聲斑塊數多于治療前；治療后，觀察組患者頸動脈斑塊數少于對照組，強回聲斑塊數多于對照組；隨訪1 a內，觀察組患者TIA發(fā)作次數少于對照組，腦梗死發(fā)生率低于對照組；且觀察組患者治療總有效率顯著高于對照組；提示氯吡格雷和阿托伐他汀鈣聯(lián)合治療可有效改善患者血小板聚集，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，阻止斑塊發(fā)展，從而降低TIA患者發(fā)展至腦梗死。氯吡格雷屬于噻吩并吡啶類化合物，對血小板聚集有抑制作用；阿托伐他汀鈣可以抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶，從而抑制膽固醇的合成；他汀類藥物還可以促進血管內皮細胞產生一氧化氮，從而抑制血小板聚集[12]。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀鈣可以有效改善TIA患者機體氧化應激狀態(tài)，降低炎癥反應水平，抑制頸動脈斑塊，減少TIA發(fā)作次數，降低腦梗死發(fā)生率。